книги / Основы токсикологии

печени многими гепатотоксическими ядами. С другой стороны, обнаружено увеличение срока выживаемости животных при скармливании им больших количеств растительного масла на фоне хронического отравления 2,4-динитротолуолом. Очевидно, что жиры могут разнонаправленно влиять на всасывание ядов в пищеварительном тракте и конечный эффект трудно предсказать заранее. Решение вопроса возможно лишь экспериментальным путем в каждом конкретном случае интоксикации.

Неоднократно отмечалось, что углеводный режим питания, способствуя увеличению содержания гликогена в печени и тем самым усиливая ее барьерные функции, повышает устойчивость организма к действию фосфора, хлороформа, цианистых соединений. Углеводная ориентация рациона не может в то же время рассматриваться как универсальное средство борьбы

сотравлениями.

Вбольшой группе минеральных веществ, содержащихся в пище и активно участвующих в обмене, особое место как фактор, влияющий на течение многих интоксикаций, занимает кальций. Недостаток его в рационе снижает сопротивляемость организма ко многим ядам, особенно к фторидам и хлорзамещенным углеводородам жирного ряда. Наоборот, повышенное содержание кальция в пище значительно облегчает течение этих интоксикаций.

Прием препаратов железа облегчает течение отравления сернистым и цианистым натрием, а также некоторыми ядами, действующими на кровь.

Трудно переоценить значение подавляющего числа витаминов в стимуляции различных механизмов защиты от экзогенных химических ядов. Витамин С способствует переводу малорастворимых соединений свинца в легко растворимые и потому быстро выделяющиеся из организма. Облегчению интоксикации способствует также перевод токсичных соединений свинца в менее токсичный аскорбат свинца. Обезвреживающие свойства аскорбиновой кислоты, особенно в виде аскорбата кальция, до-

261

казаны при отравлении бензолом, фосфором, мышьяком; повышается устойчивость организма к гексахлорциклогексану, тиофосу, октаметилу, сероуглероду, фосгену и другим ядам. Аскорбиновая кислота препятствует сенсибилизации морских свинок неоарсфенамином и парафенилендиамином.

Витамины группы В облегчают течение отравления хлорзамещенными углеводородами, солями плавиковой кислоты, бензолом, ртутью, свинцом, фтором, сероуглеродом. Витамин К влияет на течение интоксикации хлорзамещенными углеводородами, бензолом, свинцом и фтором; витамин Р снижает повышенную проницаемость капилляров при действии кремнийсодержащей пыли. Велика роль витамина Д для предупреждения костных поражений при кадмиевой интоксикации.

Отдавая должное известной практической ценности назначения односторонних пищевых режимов в определенных конкретных условиях, нельзя не согласиться с мнением Н.В. Лазарева о том, что резко односторонние пищевые режимы, допустимые в эксперименте, не могут безнаказанно переноситься долгое время человеком, ибо вред одностороннего питания может оказаться более реальным, чем вредное влияние хронического воздействия данного промышленного яда. Кроме того, один и тот же режим может оказать благоприятное влияние на устойчивость организма к одному яду и отрицательное – к другому.

Наиболее перспективной следует признать организацию специального лечебно-профилактического дополнительного бесплатного питания для рабочих, соприкасающихся с определенными группами промышленных ядов. Накопленный экспериментальный материал и большой клинический опыт позволили рекомендовать четыре специальных рациона, разнообразных по составу и калорийности, но с учетом включения в них животных белков, легко усвояемых жиров и углеводов, молока и молочных продуктов, основных витаминов. Рацион № 2 с дополнительным включением витаминов А (2 мг) и С (100 мг) предназначен для

262

рабочих в производстве серной кислоты, солей плавиковой кислоты, хлора, хлорной извести, кремнефтористого натрия, цианплава и др. Рацион № 3 с включением витамина С (150 мг) чередуется с рационом № 2 и предназначается для рабочих в производстве азотнокислого свинца и перекиси свинца, металического калия, олова и др. Рацион № 4 с включением витаминов С (150 мг) и B1 (4 мг) предназначен для рабочих в производстве карбида кальция, теллура, селена, четыреххлористого кремния, при горных работах, при добыче мышьяковых, апатитовых, свинцово-цинковых руд и др. Рацион № 5 с включением витаминов С (150 мг) и B1 (4 мг) предназначен для рабочих в производстве ртути и ртутных препаратов, солей марганца, бериллия, бария, при работе с сероуглеродом.

10.5. Медицинские осмотры

Систематическое наблюдение за состоянием здоровья работающих с токсическими соединениями – одно из важнейших звеньев профилактики профессиональных хронических отравлений и заболеваний. Такой систематический контроль в России введен уже около 100 лет назад. Вначале контролем было охвачено небольшое число профессий, которое постепенно расширялось. В настоящее время установлены обязательные при поступлении на работу и периодические медицинские осмотры при работе с многочисленными химическими веществами.

Главная задача проведения периодических медицинских осмотров – возможно более раннее выявление признаков хронического отравления или заболевания. Осмотры дают, кроме того, возможность индивидуальной профилактики в виде своевременного лечения или отстранения от работы (постоянного или временного) отдельных лиц. Они позволяют обнаружить особо неблагоприятные участки производства, технологии, вентиляции. Систематическое медицинское наблюдение в то же время

263

позволяет выявлять и уточнять симптомы профессиональных отравлений и заболеваний, способствуя профилактике, ранней диагностике и терапии их. В то же время такой систематический контроль здоровья значительных контингентов при сопоставлении с концентрациями токсических веществ в воздухе рабочей зоны позволяет оценить правильность существующих ПДК или необходимость их корректировки. При периодических осмотрах осуществляется, в известной степени, и диспансерное наблюдение за здоровьем значительного контингента рабочих химической и других отраслей промышленности.

Проведение периодических осмотров обеспечивается, как правило, медицинскими учреждениями при промышленных предприятиях – медсанчастями. Последним принадлежит ведущая роль в профилактике отравлений и профзаболеваний в своих производствах.

Медсанчасти обычно являются комплексами лечебнопрофилактических учреждений, состоящих из поликлиники, стационара, здравпункта, диагностического отделения; при некоторых медсанчастях имеются санитарные лаборатории. Таким образом, медсанчасти при промышленных предприятиях – это такие медицинские учреждения, на которые возложена лечебная и профилактическая работа, в том числе и предупреждение профессиональных отравлений.

Своевременное выявление и учет всех случаев острых

ихронических профессиональных отравлений и заболеваний, а также условий и причин их возникновения есть непременное

иобязательное условие для профилактической работы по их снижению и ликвидации.

Все такие случаи и в настоящее время подлежат расследованию, учету и извещению органов санитарного надзора. Это выполняется тем лечебным учреждением (врачом), в котором впервые установлен профессиональный характер отравления или заболевания. Только своевременный и полный учет всех случаев делает возможным и надлежащую квалифицированную

264

и специализированную помощь пострадавшим, и предотвращение возможности их повторных возникновений. Учет и расследование причин дают материал для разработки конкретных мероприятий в данном цехе, предприятии, в целой отрасли промышленности, для изменения технологии, для изъятия из промышленности особо ядовитых химических соединений или продуктов, для усиления медицинского наблюдения.

Среди профилактических мер по устранению причин возникновения отравлений и профессиональных заболеваний немалую роль играет соблюдение установленных мер предосторожности, соблюдение мер личной гигиены самими работающими. В связи сэтим одним из профилактических направлений является и надлежащее обучение рабочих безопасным правилам иприемам работы с токсическими веществами, контроль за выполнением этих мер, обеспечение опасных мест и процессов соответствующими предостерегающиминадписями иинструкциями.

265

11. СВЯЗИ СОСТАВА, СТРОЕНИЯ И СВОЙСТВ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ПОКАЗАТЕЛЯМИ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДЛЯ ПРЕДСКАЗАНИЙ ВЕРОЯТНОГО ТОКСИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

История учения о связи между составом химических соединений, их строением, физико-химическими свойствами, с одной стороны, и биологическим, в частности токсическим действием, – с другой, насчитывает более сотни лет. Это учение постоянно развивается, обогащаясь как фактическим материалом, так и теоретическими концепциями, и является одной из основ токсикологии как науки, имеющей предсказательный характер. Подобно тому, как в органической химии теория строения позволяет свести всю массу соединений в ряд взаимосвязанных между собой химических классов, характеризующихся определенными свойствами, учение о связи строения и токсического действия дает возможность ориентироваться в степени и качестве ядовитости разнообразных веществ.

Не следует, однако, думать, что, зная химическое строение любого соединения, можно безошибочно предсказать характер и силу его действия на организм. Достаточно напомнить, что, с одной стороны, имеется немало примеров сходного токсического действия веществ, обладающих весьма отличающимся строением. С другой стороны, в ряде случаев близкие по химической структуре вещества могут вызывать в организме весьма различающийся эффект. В этом нет ничего удивительного, если принять во внимание, что сама химическая структура ядов гораздо более разнообразна, чем ответные реакции организма. Часто эти реакции носят неспецифический, весьма стандартный характер, несмотря на воздействие веществ, существенно различающихся по своему строению. Специфическое же действие ядов обусловлено определенной химической структурой.

266

Сказанное свидетельствует о сложности проблемы, которая для краткости именуется проблемой связи строения веществ и их токсического действия. При этом под строением следует понимать всю совокупность химических и физических характеристик веществ. Отметим здесь же, что рассматриваемая связь с токсическим действием, особенно применительно к задачам промышленной токсикологии, является частным случаем общебиологической проблемы связи строения веществ с их биологическим действием, которая в разнообразных аспектах рассматривается не только в рамках токсикологии, но также в фармакологии, биохимии, физиологии и других дисциплинах.

Так, например, химическая активность вещества зависит от его состава и строения. В той или иной степени она определяется и физико-химическими свойствами вещества. Понятно, что химическая активность может прямо влиять на его биологическую активность. Это влияние осуществляется в случае химического реагирования вещества с достаточным количеством биологически важных биомолекул за счет, например, ковалентных взаимодействий. Примером влияния физикохимических свойств на биологическое действие может быть растворимость в липоидах, при достаточно большой величине облегчающая проникновение вещества в клетку, и наоборот. Наконец, в проявлении биологической активности могут оказаться решающими химический состав и строение. Примером являются некоторые аминоакридины, встраивающиеся или точнее интеркалирующие в нуклеотидную структуру ДНК в случае стерического соответствия этой структуре, в результате чего и проявляется их влияние на живой объект.

В главе 2 уже говорилось о теории рецепторов, в которой молекулярный субстрат действия яда рассматривается как рецептор яда. Указывалось, что рецепторы могут быть разнообразными по своей природе. В случае упомянутых аминоакридинов рецептором является, очевидно, структура ДНК; рецептором для фосфорорганических инсектицидов – фермент

267

ацетилхолинэстераза, а точнее – гидроксильная группа аминокислоты серина, входящая в активный центр фермента. Следует сказать, что ферменты – это наиболее типичный вид рецепторов для многих ядов. Отметим только, что многочисленные исследования свидетельствуют о закономерности протекания взаимодействия ядов с рецепторами. Эта закономерность выражается в подчинении реакции яд–рецептор закону действующих масс, что надежно обосновывает теорию рецепторов. Между действующим ядом и субстратом его действия возникает связь; эта связь и является ответственной за токсический (или шире – биологический) эффект. При этом связь может иметь весьма разнообразный характер. В табл. 12 приведены основные типы физико-химических связей, возникающие в процессе взаимодействия химических соединений с их биологическими рецепторами.

Таблица 12 Основные типы связей, играющих важную роль

в проявлении токсических эффектов ядов

Понятно, что приведенные в таблице примеры иллюстрируют только основной вклад химических связей в токсический эффект, поскольку в организме чужеродная молекула будет испытывать разнообразные взаимодействия, и только с большей или меньшей вероятностью можно говорить о преимущественном типе взаимодействия.

268

11.1. Типичные случаи зависимости токсического действия органических соединений от их состава, строения и свойств

В настоящем разделе приведены примеры только основных качественных зависимостей между строением органических промышленно значимых соединений и их токсичностью. Количественно выражаемые зависимости, являющиеся конкретной основой расчетных методов определения токсичности, описаны ниже.

Довольно давно было показано, что разветвление цепи углеродных атомов ослабляет неэлектролитное действие.

Типы токсического действия весьма разнообразны. В этом отношении каждая группа соединений и даже каждое индивидуальное вещество имеют свою собственную характеристику. Однако в самых общих чертах все чужеродные для организма соединения по характеру их биологического действия можно разделить на две категории. Эти категории тесно связаны с поведением веществ в биофазах. С одной стороны, инертные соединения, выделяющиеся в неизменном виде или претерпевающие достаточно медленные превращения, как правило, оказывают неспецифическое действие, основной чертой которого является общее угнетение функций, присущих живому организму. Это действие известно под разными терминами (наркотическое, физическое, структурно-неспецифическое и др.). Мы будем придерживаться обоснованного Н.В. Лазаревым термина «неэлектролитное». С другой стороны, многие вещества обладают способностью оказывать специфическое действие, являющееся результатом определенных, но индивидуальных для разных соединений химических реакций с компонентами биологических фаз. Таким образом, специфически действующие вещества всегда принадлежат к тем, которые претерпевают в организме превращения. Известны случаи специфического действия веществ, значительная часть которых выделяется из организма в неизмененном виде. Очевидно, что в этих случаях

269

специфический эффект зависит от прореагировавшей с какимито биологическими компонентами части соединения.

Понятно, что чаще всего имеет место комбинация неэлектролитного и специфического действия.

Неэлектролитное действие свойственно огромному количеству веществ по отношению к самым разнообразным объектам как животного, так и растительного происхождения. Оно является одним из наиболее универсальных явлений природы. При влиянии на организм специфически действующих соединений весьма часто, кроме специфического, наблюдается и некоторый неэлектролитный эффект. Естественно, что это может быть только в случае не очень выраженных ядов. Неэлектролитное действие в таких случаях бывает выражено наиболее ярко в первую очередь, и лишь вслед за ним или на его фоне начинают проявляться специфические эффекты. При действии выраженных ядов неэлектролитные эффекты часто не выявляются; однако это не свидетельствует об их отсутствии. Логично предположить, что они имеют место, но слишком малы или не успевают выявиться в силу быстро наступающего характерного отравления. Примером тому может быть наркотическое действие винилпропионата, которое выявляется только при массивных дозах последнего и остается незамеченным, маскируясь специфическим эффектом, при его меньших дозах.

Указанная выше закономерность получила наименование правила разветвленных цепей. В соответствии с этим правилом соединения с нормальной углеродной цепью оказывают более выраженный токсический эффект по сравнению со своими разветвленными изомерами. Так, нормальные пропиловый и бутиловый спирты более сильные наркотики, чем соответствующие изопропиловый и изобутиловый; пропилбензол сильнее изопропилбензола, октан – изооктана. Кроме того, известно, что в случае циклических углеводородов соединения, обладающие одной длинной боковой цепью, оказываются более токсичными, чем их изомеры, обладающие двумя или несколькими бо-

270