№25

Нарушение

Дефектная реакция

(формулами)

Значение реакции (и метаболического пути, стадией которого является данная реакция

Дефектный фермент/белок

Биохимический профиль

Клинические проявления

1.Фенилкетонурия,

В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (∼10%) превращается в фенил-лактат и фенилацетилглутамин. Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути - превращения в тирозин, катализируемого фенил-аланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглутамина.

Фенилаланингидроксилаза

Концентрация фенилаланина повышается в крови в 20-30 раз (в норме - 1,0-2,0 мг/дл), в моче - в 100-300 раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл при полном отсутствии в норме

Проявления ФКУ - нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет. Частота заболевания - 1:10 000 новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тяжёлые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефаличеекий барьер и тормозят синтез нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина).

2.Гомоцистинурия

Данная реация часть метаболического пути метионина,который в свою очередь необходим для синтеза белков, синтеза цистеина,

Явл донором метильных групп для синтеза многих соединений в реакции трансметилирования

Цистатионинсинтаза;

Дефицит B6

При гомоцистинурии в моче, плазме крови, ликворе обнаруживаются значительные количества гомоцистина, повышение содержания метионина при сниженном уровне цистина. В биоптатах и печени выявляется специфический ферментативный дефект.

Гомоцистинурия сопровождается умственной отсталостью, судорожным синдромом, подвывихом хрусталиков, катарактой, глаукомой, атрофией зрительных нервов, деформацией грудной клетки, сколиозом, арахнодактилией, артериальными и венозными тромбозами.

3.Лейциноз.

Обмен Аминокислот с разветвленной цепью(Лейцина, Валина, Изолейцина)

Дегидрогеназный комплекс альфа-кетокислот с развлетвленной цепью (фермент декарбоксилазы альфа-кетокислот)

Снижение или полное отсутствие активности фермента декарбоксилазы альфа-кетокислот, что приводит к накоплению в организме Лейцина

Ребенок отказывается от кормления и монотонное плачет. При попытках накормить возникает рвота и срыгивание. Специфический запах мочи - кленового сиропа.

4.Болезнь "'кленового сиропа"

При распаде валина, лейцина, изолейцина, они проходят ряд этапов: трансаминирование с получением соответствующих α-кетокислот, их окислительное декарбоксилирование, еще одно окисление с образованием ненасыщенных кетокислот и уже более индивидуальные реакции превращения. Конечными продуктами распада являются для лейцина только ацетил-SКоА, для изолейцина и валина - ацетил-SКоА и сукцинил-SКоА. Нарушается метаболизм аминокислот лейцина, изолейцина, валина. Патогенез заболевания связан с нарушением обмена и Дефицит дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью В плазме крови, в пятнах высушенной крови выявляют повышение концентрации лейцина, изолейцина и валина, а так же 2- кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой кислот. Заболевание проявляется с первой недели жизни с внезапного ухудшения состояния после кормления грудным молоком или молочной смесью. Ребенок вял, отказывается от еды, появляется рвота, возможны судороги, потеря сознания, цианоз, нарушение дыхания, коматозное состояние. Характерны потеря веса и прогрессирующая неврологическая симптоматика в виде нарушения мышечного тонуса, патологического рефлекса Моро. Дылдина

накоплением аминокислот, накоплением в биологических жидкостях продуктов обмена – 2- кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой кислот

Дефицит дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью

В плазме крови, в пятнах высушенной крови выявляют повышение концентрации лейцина, изолейцина и валина, а так же 2- кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой кислот.

Заболевание проявляется с первой недели жизни с внезапного ухудшения состояния после кормления грудным молоком или молочной смесью. Ребенок вял, отказывается от еды, появляется рвота, возможны судороги, потеря сознания, цианоз, нарушение дыхания, коматозное состояние. Характерны потеря веса и прогрессирующая неврологическая симптоматика в виде нарушения мышечного тонуса, патологического рефлекса Моро

5.Изовалериановая ацидемия

изовалерил-КоА дегидрогеназу, участвует в обмене лейцина и переводит изовалерил-КоА в 3-метилкротонил-КоА.( бетта- метилкротонил- skoa)

при данной патологии происходит дефект изовалерил-KoA дегидрогеназы

основан на выявлении повышенного уровня изовалериановой кислоты и ее метаболитов в моче, а в крови изовалерилкарнитина

большинстве случаев заболевание имеет кризовое течение. Метаболический криз провоцируется факторами, ведущими к усилению процессов катаболизма: интеркуррентные инфекции, хирургическое вмешательство, прием больших количеств белка и др. Острая неонатальная форма характеризуется манифестацией на первой неделе жизни: упорная рвота, отказ от еды, снижение массы тела, резкая вялость, сонливость, летаргия, угнетение ЦНС, судороги. Характерен необычный запах мочи типа “потных ног” или “сыра”. Заболевание протекает тяжело и у 30% детей приводит к летальному исходу.

6.Пропионовая ацидемия

Метилмалонил-КоA — связанная с коферментом А форма метилмалоновой кислоты, преобразуется в сукцинил-КоА посредством метилмалонил-КоА мутазы, в реакции, что требует витамина B12 в качестве кофактора. Таким образом, она входит в цикл Кребса, и является одной из составляющих заживляющих реакций.

Пропионил-СоА карбоксилаза

Повышенный уровень метаболитов пропионовой кислоты, в том числе и тиглита метилцитрата и их глициновых конъюгатов в крови и моче, а также происходит измерение активности пропионил-СоА-карбоксилазы в лейкоцитах или культивируемых фибробластах и/или генетических тестах

Плохой аппетит, рвота и расстройства дыхания из-за глубокого метаболического ацидоза с дефицитом анионов, гипогликемия и гипераммониемия. Могут возникать судороги, угнетение костного мозга является распространенным явлением. У выживших могут развиваться трубчатая нефропатия, умственная отсталость и неврологические нарушения.

7.Метилмалоновая ацидемия

Окисление жирных кислот с нечетным числом С-атомов. Суть превращения Пропионил-SkoA сводится к его карбоксилированию, изомеризщации и образованию сукцинил-SkoA

Метилмалонил-КоА-мутаза

Диагноз ставится на основе анализа уровня аминокислот изолейцина, валина, метионина и треонина в крови, почечной экскреции органических кислот - метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина

Первые симптомы обычно появляются в возрасте 2 недель – 4 месяцев: упорная рвота, отказ от еды, дегидратация, вялость, сонливость, дыхательные нарушения, задержка психомоторного и физического развития, иногда развиваются инсультоподобные эпизоды. В более старшем возрасте, помимо значительной задержки психоречевого и моторного развития, у детей отмечаются неврологические нарушения, в виде различных эксрапирамидных нарушений (хореоатетоидные и миоклонические гиперкинезы, мышечная дистония, инсультоподобные эпизоды, эпилептические приступы), поражение почек по типу тубулоинтерстициального нефрита с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью, эритематозный дерматит, в отдельных случаях - панкреатит и кардиомиопатия.

8.Дефицит сульфит оксидазы

Сульфит оксидаза превращает сульфит в сульфат на последнем этапе деградации цистеина и метионина; ферменту требуется молибденовый кофактор.

Сульфит оксидаза/ метионин, цистеин

Диагноз ставится на основе повышенного уровня сульфита в моче и подтверждается измерением уровней ферментов в фибробластах и уровня кофактора в образцах печени при биопсии и генетических тестах.

Заболевание вызывает неврологические расстройства, умственные и физические отклонения, деградацию мозга и смерть.

9.Тирозинемия типа I

Фумарат используется для синтеза глюкозы или окисляется до CO2 и H2O.

Ацелоацетат окисляется в тканях с выделением энергии.

Недостаточностью фермента фумарилацетоацетат-гидролазы.

Накапливается фумарилацетоацетат и его метаболиты (сукцинилацетон) в крови.

Острая форма: тирозинемии с началом в возрасте 2-7 мес и смертью 90% больных в возрасте 1-2 года из-за недостаточности печени. Симптомы гипотрофия, рвота, "капустный запах" от тела и мочи, задержка развития, кровоточивость, диарея, мелена, гематурия, желтуха, анемия, периферические невропатии и параличи, кардиомиопатия, слабость мышц, дыхательные нарушения, гипогликемия.

Хроническая форма: болезнь развивается позднее, медленнее прогрессирует. Продолжительность жизни около 10 лет. Наблюдаются гипотрофия, узелковый цирроз печени и печеночная недостаточность, множественные дефекты почечной канальцевой реабсорбции с появлением синдрома Фанкони (щелочная рН мочи, глюкозурия, протеинурия), аминоацидурия, лейкопения, тромбоцитопения, рахитоподобные заболевания (остеопороз, остеомаляция), симптомы, напоминающие острую порфирию, умственная отсталость и неврологические изменения.

10.Тирозинемия типа II и Тирозинемия Тип III

-

-

-

-

-

11.Алкаптонурия

Диоксигеназа гомогентизиновой кислоты участвует в обмене тирозина и переводит гомогетензиновую кислоту в фумарилацетоацетат, а также является важной частью превращения тирозина

Дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты

В моче высокие концентрации гомогентизиновой кислоты

Потемнение мочи на воздухе, пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит

12. Альбинизм

Причиной альбинизма как правило, является метаболический дефект, связанный с потерей меланоцитами способности к синтезу меланина вследствие отсутствия фермента тирозиназы, который окисляет диоксифенилаланин в дофахром, являющийся предшественником фермента меланина

Тирозиназа

без изменений

фенотипически проявляющийся отсутствием присущей для данного вида окраски кожи, волос, шерсти, радужной и пигментной оболочек глаз, зелёных частей растений.

13. Некетоновая гиперглицинемия

Глицин является предшественником порфирина, пуриновых оснований, глутатиона.

Р-протеин (ПФДК)

Т-протеин (АМТ)

Н-протеин (белок-переносчик ВСРГ)

L-протеин (липоамид дегидрогеназа)

повышение уровня глицина в:

крови (в 10–20 раз),

моче и ликворе (в 10–30 раз)

при отсутствии ацидоза, кетоза, органической ацидурии

Вялость, мышечная гипотония, сниженная двигательная активность, выраженная сонливость (вплоть до литургии), отказ от еды, миоклонические судорожные приступы, опистотонус.

Тяжелая эпилептическая энцефалопатия, спастический церебральный паралич, гипоплазия мозолистого тела.

14.Гистидинемия

Левая часть схемы внизу, реакция – первая

Значение реакции – образование уроканиновой кислоты, выделение аммиака(токсичность, влияние на цнс),

Значение пути: образование глутамата ( предшестенник ГАМК-торм.медиатора) и гистамина.

Основные функции гистамина

1.Защитная: как медиатор воспаления защищает организм от воздействия агрессивных факторов внешней среды.

2. Является пищеварительным гормоном: стимулирует выделение слюны и желудочного сока

3.Является нейромедиатором, ответственным за регуляцию сна и бодрствования: активирует нервные клетки, противодействует сну.

Гистидаза

Увеличение гистидина в крови и других биологических жидкостях, в крови концентрация от 20 до 250 мг/л, при норме в 3-10 раз меньше;

Повышается экскреция имидазолпировиноградной, имидазолмолочной, имидазолуксусной кислот;

Отсутствие или низкая концентрация уроканиновой кислоты в поте и моче после нагрузки гистидином,

В крови и моче наблюдается повышение концентрации аланина, в плазме – низкий уровень серотонина, в ликворе – снижение концентрации глютамина и глютаминовой кислоты, у некоторых больных выявляется повышение в крови уровня серина, треонина, глицина, агринина, орнитина

Олигофрения, судороги, расстройства координации движений, нарушения речи (большая вариабельность – от тяжелой умственной отсталости и выраженных неврологической симптоматики до полного отсутствия симптомов)

15. Болезнь Хартнупа

Триптофан является главным субстратом для синтеза витамина РР, участвующий в тканевом дыхании и энергетических процесах. Также триптофан необходим для синтеза серотонина и мелатонина (гормона сна)

Дефект триптофандиоксигеназы или Натрий-зависимого белка переносчика нейтральных аминокислот (локализованных в кишечнике и почечных канальца)

1)В моче высокие концентрации нейтральных аминокислот (триптофана, тирозина, гистидина) 2) обнаружение в моче индола и индикана ( как продукта распада этих аминокислот) 3) в крови снижается концентрация триптофана 4)недостаточность витамина РР

Неврологические, психические и дерматовенерологические проявление пеллагры, фоточувствительная кожная сыпь, эмоциональная лабильность, возможны энцефалопатия, преходящая мозжечковая атаксия, поражение печени и ЖКТ. симптом голубых пеленок