КР3 ответы

Избирательная токсичность (селективность) – способность вещества повреждать определенные клетки или ткани и нарушать их функции без повреждения каких-либо других клеток или структур, с которыми он находится в непосредственном контакте.

Избирательная токсичность проявляется крайне редко, как правило, при интоксикациях высоко токсичными веществами (ботулотоксином, тетродотоксином), чаще интоксикация носит смешенный характер

Выделяют несколько видов токсичности:

1. Дерматотоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать повреждение кожных покровов.

Воздействие осуществляется двумя способами:

•прямого контакта кожных покровов с парообразными, жидкими, твердыми веществами (формальдегид, фенолы, амины, кислоты, щелочи)

•резорбтивного действия, вследствие проникновения веществ во внутренние среды организма с развитием системных эффектов (полигалогенированные диоксины, дибензофураны, никель)

Токсический процесс, сопровождающийся воспалительной реакцией, называется химическим дерматитом.

2.Пульмонотоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем вызывать структурно-функциональные нарушения со стороны органов дыхания. Может проявляться как при местном, так и при резорбтивном действии токсикантов. Ксенобиотики попадают в легкие в форме газов и аэрозолей

3.Гематотоксичность-это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путём, избирательно нарушать функции клеток крови или её клеточный состав, например нарушение свойств гемоглобина, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лейкемия.

4.Нейротоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать нарушение структуры и/или функций нервной системы.

Механизмы действия:

•Токсиканты, разрушающие определенные нервные клетки ЦНС

•Токсиканты, действующие на специфические рецепторы.

•Токсиканты, действующие на пресинаптические структуры:

•Токсиканты, действующие на натриевые каналы:

•Токсины, действующие на калиевые каналы:

•Токсиканты, нарушающие биоэнергетику мозга:

•Токсиканты, угнетающие аксональный транспорт:

•.Токсиканты, блокирующие митозы

5. Гепатотоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать структурно-функциональные нарушения печени.

Патологические состояния печени относят к одному из двух классов: цитотоксические (некроз, канцерогенез) и холестатические (нарушение секреции желчи, развитие желтухи).

6. Нефротоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем вызывать структурно-функциональные нарушения почек.

Существуют три основных фактора, определяющие возможность проявления избирательной токсичности биологически активным веществом:

1)Преимущественное накопление вещества, вызванное морфологическими особенностями.

2)Различия в биохимических процессах организма или тканей. Например, человек в 15 раз чувствительнее к атропину, чем кролик. Но безвредна доза стрихнина, способная убить число кроликов, суммарно превышающая вес человека.

3)Цитологические различия. Различие клеточных органелл, у которых видовые различия выражены очень четко, различие между клетками разных тканей одного и того же организма.

Избирательная тоесичность может активизироваться через

1.Рецепторы. Они могут располагаться на мембранах, где они выступают в качестве активные центры ферментов; на ферментах, например для антибиотика рифампицина. Они могут быть частью НК – например, противобактериальное действие аминоакридинов обусловлено их способностью блокировать расплетание ДНК. Так же рецептор может выступать как кофермент или другая малая молекула. Например, летальное действие синильной кислоты вызвано ее связыванием со свободными валентностями атома железа, хелатированного в порфирине. Синильная кислота ядовита только для млекопитающих, так как у многих бактерий этот фермент отсутствует.

2.Лиганды, их действие основано двумя факторами

a.Стерические факторы. Они влияют на растворимость (чем больше у/в цепь-тем меньше растворимость в воде), на ковалентную гидратацию, на хелатообразование, на взаимодействие с рецепторами и ферментами ( за счет высокой специфичности)

b.Электронные явления. Они в свою очередь влияют на ионизацию (например добавление метильной группы, повышает основность. Это может повлиять на биологическое действие), на окислительно-восстановительные потенциалы

Вопрос№15: Биохимическиеразличияорганизмов,их сравнительнаябиохим.Разлбиохчпроцессовямичеких

проэукариотическихорганкакосноваизбиратемов льности действтоксРазличкантов. биохярастенийживотныхямии какосноваизбирательностидействтокс. кантовя

15.1.70S-рибосомы бактерий и 80S-рибосомы эукариот. Многие антибиотики действуют на 70S-рибосомы, а на 80S-рибосомы действует рицин – уже не лекарство, а смертельный яд.

15.2.Клеточная стенка грам+ и грам– бактерий. Пенициллины разрушают клеточную стенку грам+, но не действуют на грам–.

15.3.Бактерии синтезируют кофермент тетрагидрофолат из пара-аминобензойной кислоты (ПАБК, не является метаболитом животных), а животные – из фолиевой кислоты (vit. B9). Сульфаниламиды – антиметаболиты ПАБК, на животный организм не действуют.

15.4.Ароматические аминокислоты синтезируются у растений, но у животных должны поступать с пищей. По этой причине ингибитор одной из реакций шикиматного пути, гербицид глифосат, нетоксичен для животных.

15.5.Присутствие фотосинтеза у растений и отсутствие его у животных открывает путь к селективным не токсичным для животных гербицидам – ингибиторам фотосинтеза, таким, как диурон.

15.6.Различия в строении ацетил-КоА-карбоксилазы (АСС) у однодольных и двудольных. Ингибитор АСС диклофоп-метил предназначен для защиты однодольных от двудольных, а ингибитор АСС аллоксидим-натрий – для защиты двудольных от однодольных.

15.7.Основной стероид: у животных – холестерин; у растений – ситостерин, стигмастерин; у грибов – эргостерин. Ингибиторы синтеза эргостерина – большой класс селективных фунгицидов, не обладающих ни фито-, ни зоотоксичностью.

15.8.Холоднокровные и теплокровные животные. Инсектициды пиретроиды биологически активны при температуре не более 30ОС, поэтому они токсичны для насекомых, но нетоксичны для человека, других млекопитающих и птиц.

15.9.Различия на уровне вида. Например, феромоны одних насекомых не получится применять для привлечения либо борьбы с другими.

Вопрос№16: Различиявклеточнойархитектурекакоснова избирательнОсобенностидействтокс. кантовяклеточного стро:клестения,вочнутриклеточнаякаархитектура (плазматическая мемб,ядмитохондриио, ана,рибосомы,ЭПР). Цитологическиеаспроек ыиммунотерапиивоопухолевой.

Клеточная архитектура различных типов клеток может существенно влиять на чувствительность клеток к токсикантам. Одним из примеров различий в клеточной архитектуре, которые влияют на избирательность действия токсикантов, может служить различие в наличии клеточной стенки у бактерий и ее отсутствии у животных клеток. Некоторые антибиотики (пинициллин), например, могут специфически действовать на клеточную стенку бактерий, не оказывая вредного воздействия на клетки животных. Другой пример связан с различиями в митохондриальной архитектуре у разных видов клеток. Некоторые токсины, такие как ротенион, могут выбирать митохондрии в клетках нервной системы, что приводит к развитию болезней, таких как болезнь Паркинсона, но не воздействуют на митохондрии других типов клеток. Ядро также является важным компонентом клеточной архитектуры, и его повреждение может привести к нарушению процессов репликации и транскрипции, что может привести к изменению генетического материала клетки и даже к возникновению злокачественных опухолей. Цитологические аспекты противоопухолевой и иммунотерапии также связаны с различиями в клеточной архитектуре. Например, иммунотерапия, направленная на активацию иммунной системы для борьбы с опухолями, может быть эффективной только в тех клетках, которые вырабатывают определенные белки, вызывающие иммунный ответ. Антитела, используемые в противоопухолевой терапии, также могут быть избирательными в связи с наличием специфических рецепторов на поверхности опухолевых клеток.

Вопрос№17: Концепцияантиметаболитовк налоговк кофермисубстферментовнтов,обладающихатов антагонистдейств.Ингибиторыпереходногоческимем

сост,последовательноеяниябл окирование.Аналоги мета,образующиеолитовковалентныесвязи.

Биологические эффекты метаболитов (субстратов или коферментов), находящихся в незначительных количествах в клетке или ткани, могут быть подавлены действием их аналогов, называемых антиметаболитами.

В молекуле каждого из таких аналогов имеется участок, подобный участку метаболита, обеспечивающему взаимодействие аналога с ферментным белком. Для того чтобы аналог был эффективным, он должен иметь сходство с метаболитом не только в размерах, но и в распределении электронов, так как активные центры ферментов, как правило, высокополярны. Антагонизм между аналогом и метаболитом обусловлен тем, что антиметаболит занимает и блокирует активные участки фермента, обычно используемые метаболитом (разд. 9.2).

Примеры антиметаболитов – сульфанилмидные противомикробные препараты (метаболит – ПАБК), антагонисты фолиевой кислоты (триметоприм), антивитамины (кумарины и индандионы – аналоги витамина К) и тд

Рассмотрим ингибиторы, которые создаются по аналогии не с самим субстратом, а с его переходным состоянием. Цель такой работы — получение ингибиторов, способных образовывать значительно более прочные связи с ферментом. Интерес к ним возник в связи с широко распространенным мнением о том, что активный центр свободного фермента комплементарен переходному состоянию субстрата, а не свободному субстрату.

Во многих случаях неизвестно, какое именно переходное состояние образуется при соединении субстрата с ферментом. Поэтому обычно предполагают, что это состояние эквивалентно переходному состоянию, установленному для аналогичной реакции, проводимой в небелковом окружении в присутствии неорганического катализатора, такого как кислота или щелочь.

Примеры ингибиторов переходного состояния – борные кислоты и альдегиды в гидратированном состоянии похожи на тетраэдрические интермедиаты, образующиеся при гидролизе пептидной связи пептидазами. Также к ним возможно относятся пенициллины по отношению к пептидогликантранспептидазе.

Пример последовательного блокирования – синергизм сульфаниламидов и триметоприма при ингибировании биосинтеза тетрагидрофолата микробами.

Одним из путей создания других ценных лекарственных средств является синтез аналогов метаболитов, обладающих способностью адсорбироваться на ферменте и содержащих в молекуле такой заместитель, который может образовывать ковалентную связь с ферментом и тем самым необратимо инактивировать его.

Б. Бейкер, используя в качестве модели лактатдегидрогеназу, обнаружил, что алкилирующие ингибиторы можно разделить на два типа: ингибиторы первого типа алкилируют в ферменте активный центр, который обычно связывает нормальный субстрат, а ингибиторы второго типа ингибируют смежные с ним центры. Эти два типа ингибиторов получили название эндо- и экзоалкилирующих агентов

соответственно. Исследуя ингибиторы экзотипа, Бейкер обнаружил, что салициловая кислота (9.85), подобная по структуре молочной кислоте (9.86), является ингибитором лактатдегидрогеназы (хотя и обратимым), и синтезировал 4- йодацетамидсалициловую кислоту (9.87). Это соединение необратимо ингибирует не только лактатдегидро-, но и L-глутаматдегидрогеназу.

В противоположность незамещенному йодацетамиду его производное ингибирует эти ферменты, поскольку благодаря структурному сходству с салициловой кислотой этот ингибитор концентрируется на ферменте. Это ингибирование необратимо, так как происходит отщепление йодистого водорода и образование ковалентной связи между ферментом и ингибитором. Этот ингибитор способен различать даже изоферменты. Так, он ингибирует лактатдегидрогеназу скелетной машины, но не действует на тот же фермент сердца. Родственное соединение, 5- (феноксикарбониламино)салициловая кислота, необратимо ингибирует изофермент сердца, но не действиет на фермент скелетной мышцы, а его 4-изомер оказывает прямо противоположное действие.

Вопрос№ 18:Стерическиефактихизбирательнойльвры токсичн.Оптические,геометрическиестиизомеры, конформеры.Рецепторы.

Избирательная токсичность (селективность) – способность вещества поражать один вид живых организмов без повреждения какого-либо другого вида, даже если оба они находятся в тесном контакте, или способность действовать на одни структуры (физиологические процессы), не затрагивая других, даже непосредственно с ними связанных.

Избирательно токсичное вещество может оказывать действие тремя путями:

•Накапливаться во вредных организмах;

•Взаимодействовать с клеточными структурами, которые имеются только у вредного вида;

•Повреждать какую-нибудь жизненно важную химическую систему для вредного вида и не иметь большого значения для полезного растения.

Стерические факторы определяются формой и размером молекулы токсического вещества. Эти факторы могут влиять на взаимодействие между токсическим веществом и биологическими мишенями, такими как рецепторы, ферменты или клеточные мембраны – либо совмещаться и образовывать стабильные связи, либо не совмещаться с мишенью вовсе.

Размеры молекулы токсиканта оказывают влияние на его биологическую активность

всилу ряда причин:

•С увеличением молекулярной массы затрудняется процесс поступления токсиканта в организм и распределения его в органах и тканях.

•С увеличением молекулярной массы увеличивается число возможных изомерных форм молекулы токсиканта и, одновременно, возрастает специфичность их действия.

•С увеличением размеров молекулы возрастает вероятность взаимодействия токсикантов с биосубстратом за счет сил Ван-дер-Ваальса.

Химическая формула, как правило, несет недостаточно информации о свойствах вещества, в частности о геометрии молекулы. Молекулы веществ могут быть ригидными и гибкими. Ригидные молекулы имеют постоянную пространственную организацию. Конформация "гибких" молекул всегда неопределенна, за счет постоянного изменения во времени взаиморасположения радикалов. Однако и у этих веществ порой можно выделить предпочтительную конформацию. Так, наиболее вероятна форма молекулы 1,2- дихлорэтана, при которой атомы хлора находятся в наибольшем удалении друг от друга (транс-изомер).

Большое количество химических веществ, отличающихся высокой токсичностью, существует в форме изомеров. Основные формы изомерии это: структурная, оптическая, геометрическая, таутомерия.

Оптическая изомерия – это явление возникновения изомерных молекул с асимметричным атомом, которые отличаются по оптической активности.

Цис-транс-изомерия или геометрическая изомерия — один из видов стереоизомерии:

заключается в возможности расположения заместителей по одну или по разные стороны плоскости двойной связи или неароматического цикла.

Конформеры – стереоизомерные структуры, находящиеся в подвижном равновесии и способные к взаимопревращению путем вращения вокруг простых связей.

У низкомолекулярных веществ, таких как дихлорэтан, различия пространственной организации изомеров незначительно сказываются на их биологической активности (такие молекулы, по большей части, вызывают малоспецифичные эффекты). Значительные различия наблюдаются при действии крупных молекул токсикантов, преимущественно взаимодействующих с определённым образом пространственно организованными специфическими рецепторами для эндогенных биорегуляторов. Так, если оценить размеры большинства известных нейромедиаторов, то выясняется, что молекулярная масса большинства из них лежит в интервале 160 - 190 Д. Молекулы ацетилхолина и адреналина состоят из 26 атомов, серотонина - 25, норадреналина - 23. Естественно ожидать, что и токсиканты, взаимодействующие с рецепторами этих нейромедиаторов, должны иметь близкие размеры и, следовательно, вполне определенную пространственную организацию. В этом случае роль изомерии в биологической активности веществ возрастает. Аналогичны рассуждения применительно к токсикантам - конкурентным ингибиторам многих ферментов (например, ингибиторам ацетилхолинэстеразы: фосфорорганическим соединениям и карбаматам).

Основные закономерности, определяющие влияние изомерии на токсичность веществ, состоят в следующем:

1.Чем специфичнее взаимодействие вещества и рецептора, тем отчетливее различия в действии изомеров. Поскольку токсичность в значительной степени определяется специфичностью взаимодействия токсиканта со структурамимишенями, имеющими большое значение в поддержании гомеостаза в организме, можно утверждать, что чем выше токсичность вещества, тем существеннее различия биологической активности его изомеров.

2.Если асимметричный атом в молекуле токсиканта занимает ключевую позицию, определяющую во многом его эффект, то различия в действии изомеров, как правило, существенны. И напротив, если асимметричный атом находится в положении, не определяющем биологический эффект, то стереоизомеры обладают практически одинаковой токсичностью.

3.Чем жестче конформация рецептора, тем более выражены различия активности, действующих на него изомеров токсиканта. Так, структурная гибкость Н- холинорецепторов ганглионарных и нейромышечных синапсов выражена на

столько, что стереоизомеры веществ, взаимодействующих с ними, обладают практически одинаковой активностью.

Рецепторы - это участки относительно специфического связывания на биосубстрате ксенобиотиков (или эндогенных молекул), при условии, что процесс связывания подчиняется закону действующих масс. В качестве рецепторов могут выступать целые молекулы белков, нуклеиновых кислот, полисахаридов, липидов или их фрагменты. В отношении фрагмента биомолекулы, которая непосредственно участвует в образовании комплекса с химическим веществом, часто используют термин - "рецепторная область". Например, рецептором оксида углерода в организме является молекула гемоглобина, а рецепторной областью - ион двухвалентного железа, заключенный в порфириновое кольцо гема.

Участки биологических систем, обладающие наивысшим сродством к отдельным специальным биорегуляторам, получили название "селективные рецепторы". Вещества, взаимодействующие с селективными рецепторами в соответствии с законом действующих масс, называются лигандами селективных рецепторов.

Постоянные рецепторы - это селективные рецепторы, строение и свойства которых кодируется с помощью специальных генов или постоянных генных комплексов. К числу постоянных рецепторов относятся: рецепторы нейромедиаторов и гормонов, энзимы, транспортные протеины. Рецепторы также могут быть и с изменяющейся структурой. В основном это антитела и антигенсвязывающие рецепторы Т- лимфоцитов.

Рецепторы могут быть "немыми" и активными. "Немой" рецептор - структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с веществом не приводит к формированию ответной реакции (например, связывание мышьяка белками, входящими в состав волос, ногтей). Активный рецептор - структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с токсикантом инициирует токсический процесс.

Принимаются постулаты:

-токсическое действие вещества выражено тем сильнее, чем большее количество активных рецепторов (структур-мишеней) вступило во взаимодействие с токсикантом;

-токсичность вещества тем выше, чем меньшее его количество связывается с "немыми" рецепторами, чем эффективнее оно действует на активный рецептор (структуру-мишень), чем большее значение имеет рецептор и повреждаемая биологическая система для поддержания гомеостаза целостного организма.

Вопрос№19: Химияповерхностныхвлениймодификация мембранП АВ.Поверхностныеявлдействиниялекарств. Диуретики,гликоз,сапонины,ионофоры.дыЗащита поврмембранБАждагентами. ие

ПЯ происходят на границах раздела фаз и обусловлены особенностями состава и структуры поверхностей. Поверхностная активность – ПЯ, заключающиеся в способности различных веществ снижать ПН растворов. Дифильные молекулы ПАВ способны ориентироваться на поверхности раздела фаз по принципу: полярная группа в сторону полярной среды и наоборот, что позволяет снизить энергию поверхности.

Ворганизме содержится много природных ПАВ, которые оказывают значительное влияние на мембраны. Среди таких веществ можно выделить холестерин. В ЦПМ холестерин регулирует жесткость липидного бислоя, изменяя относительное количество молекул фосфолипидов.

Внизких концентрациях ПАВы существуют в водных растворах как мономеры, которые способны встраиваться в гидрофобный слой мембраны, что ведет к стабилизации мембран, уменьшению их проницаемости, изменению функции мембранных липидзависимых белков. В высоких концентрациях оказывают повреждающее действие, формируя в водной среде сферические мицеллы, которые внедряются в мембрану, выталкивая ионы Са2+, отдельные фосфолипиды и белки из мембраны. Повышается проницаемость мембраны, нарушаются функции белков.

Детергенты - ПАВ, способные связываться с мембранным белком гидрофобными связями, одновременно взаимодействуя полярными группами с водой. Молекулы детергента разрыхляют мембрану, расщепляют комплексы между белками и липидами, разрывают связи между белками. При высокой концентрации образуют смешанные мицеллы детергента с липидами и комплексы, включающие белки, липиды и детергенты, которые обладают высокой степенью гидрофильности и вызывают повышение неселективной проницаемости мембран для ионов и воды.

Поверхностно-активные вещества в ряде случаев добавляются в лекарственные препараты для улучшения всасывания лекарственных веществ. Поверхностноактивные вещества применяются в медицине в качестве бактерицидных и дезинфицирующих средств.

Существуют различные механизмы повреждения мембран. Первый из них – это перекисное окисление липидов (ПОЛ), т.е. окислительная деградация липидов, протекающая под действием свободных радикалов. Образующиеся свободные радикалы повреждают ненасыщенные жирные кислоты.

Последствия ПОЛ:

1.Изменения физико-химических свойств липидов мембран;

2.Изменение физико-химических свойств белковых мицелл;

3.Образование дефектов в мембране – каналов вследствие внедрения в них продуктов ПОЛ;

4.Накопление липидных гидроперекисей в мембране.