Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том числе цефалоспорин С. - его полусинтетические производные получили название «цефалоспорины».
Химической основой этих соединений является 7-аминоцефалоспорановая кислота. Содержат бета-лактамное кольцо (л) и дигидротиазиновое (д).
По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами (содержат b-лактамное кольцо). Но у пенициллинов тиазолидоновое кольцо, а у цефалоспоринов -дигидротиазиновое. Цефалоспорины представляют собой бициклические соединения, состоящие из бета-лактамного и дигидротиазинового колец. Оба кольца и составляют 7-аминоцефалоспорановую кислоту (7-АЦК) - общее ядро молекулы цефалоспоринов. При этом модификация химической структуры 7-АЦК сопровождается существенными изменениями свойств (антибактериальной активности, параметров фармакокинетики и пр.) соответствующего соединения.
Цефалоспорины: ингибируют биосинтез клеточной стенки бактерий. Спектр действия: Грам (-) флора, синегнойная палочка, анаэробы.
Л
– бета-лактамное кольцо
Д – дигидратиазиновое кольцо
Цефалоспорины: связь между химической структурой и эффектом:
Механизм действия
Цефалоспорины оказывают бактерицидное действие, которое связано, как и у пенициллинов (и других β-лактамных антибиотиков) с нарушением образования клеточной стенки бактерий. Однако, белки с которыми связываются цефалоспорины и пенициллинсвязывающие белки различаются, что может быть причиной имеющихся отличий в спектре антимикробного действия, активности и отсутствием полной перекрестной резистентности этих двух групп βлактамных антибиотиков.
Спектр антимикробного действия
В ряду от первого к третьему поколению цефалоспоринов характерна тенденция к расширению спектра действия и повышению антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором понижении активности в отношении грамположительной бактериальной микрофлоры. Цефалоспорины IV и V поколений проявляют высокую активность в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Существенной особенностью цефалоспоринов V поколения является их активность в отношении стафилококков резистентных к метициллину (MRSA). Общим для цефалоспоринов является отсутствие клинически значимой активности в отношении энтерококков, стафилококков, резистентных к метициллину (кроме цефалоспоринов V поколения) и листерий.
1 поколение |
2 поколение |
3 поколение |
4 поколение |
5 поколение |
цефазолин цефалотин цефапирин цефалекин цефадроксил цефрадин |
цефуроксим цефметазол цефокситин цефотетан цефамандол цефоницид цефуроксимаксетил цефаклор цефпрозил лоракарбеф |
цефотаксим цефтриаксон цефтазидим цефоперазон цефтизоксим цефиксим цефдиторен цефподоксим цефдинир цефтибутен |
цефепим цефпиром |
цефтобипрол цефтаролин |
Цефалоспорины I поколения
Цефалоспорины I поколения обладают выраженной активностью против грамположительных бактерий. В этом они превосходят представителей II и III поколений, уступая им по действию на грамотрицательные микроорганизмы.
К цефалоспоринам I поколения чувствительны грамположительные кокки (пневмококки, стрептококки, пенициллинчувствительные стафилококки), грамотрицательные менингококки, гонококки, грамотрицательные палочки (эшерихии, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, индолотрицательные протеи), грамположительные палочки (клостридии).
Устойчивы (не чувствительны) к действию цефалоспоринов I поколения:
Синегнойная палочка, энтеробактер, серрации, индолположительные протеи, неспорообразующие анаэробные грамотрицательные бактерии (бактероиды), а также энтерококки, метициллинорезистентные стафилококки, листерии.
Ни один из цефалоспоринов I поколения не создает в цереброспинальной жидкости концентрации, достаточной для лечения менингита
Цефазолин (Cefazolin, син. Kefzol) (для парентерального применения).
Активен против менингококков, гонококков, клостридий, дифтерийной палочки, актиномицетов, клебсиелл и эшерихий.
Резистентен к действию стафилококковых β-лактамаз, но чувствителен к таковым грамотрицательным бактериям.
Плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, выводится с мочой в неизмененном виде, период полувыведения около 2 часов.
Цефалексин (Cefalexin, син. Ceporex, Oracef) (эффективный в отличие от цефазолина при энтеральном введении).
Хорошо всасывается после перорального приема
Выделяется с мочой в неизмененном виде, период полувыведения около 1,5 часов.
Проявляет активность преимуществено в отношении грамположительных кокков и применяется для лечения тонзиллофарингита, острого среднего отита, амбулаторных инфекций кожи, мягких тканей, костей и суставов.
Цефалоспорины II поколения
Проявляют меньшую активность против грамположительных микроорганизмов по сравнению с цефалоспоринами I поколения, но более активны в отношении грамотрицательных бактерий. Цефалоспорины II поколения более устойчивы к гидролизу βлактамазами грамотрицательных бактерий и поэтому действуют не только на эшерихий, шигелл, сальмонелл, индолотрицательного протея, но и на индолположительного протея, клебсиелл, а также некоторых штаммов энтеробактера, серраций, гемофильной палочки, не чувствительных к цефалоспоринам I поколения (цефокситин, цефметазол, цефотетан). Синегнойная палочка, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile (возбудитель псевдомембранозного колита) а также энтерококки, метициллинорезистентные стафилококки, листерии устойчивы (не чувствительны) к действию цефалоспоринов II поколения.
Цефуроксим (Cefuroxime, син. Zinnat, Zinacef)
Цефуроксим плохо всасывается при приеме внутрь и для энтерального введения используется в виде аксетила.
Применяется при внебольничной пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, периоперационной антибиотикопрофилактики.
Цефаклор (Cefaclor, син. Ceclor)
Хорошо всасывается из просвета желудочно-кишечного тракта, но пища может несколько замедлять этот процесс. В ЦНС не проникает.
Выделяется в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения приблизительно в два раза меньший, чем у цефуроксима (50 минут против 1,7 часа).
Применяется при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, инфекциях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, вызванных чувствительной микрофлорой.
Цефалоспорины III поколения
Для третьего поколения цефалоспоринов характерен более широкий спектр антимикробного действия в отношении грамотрицательных бактерий. В дополнение к грамотрицательным бактериям, чувствительным к цефалоспоринам предыдущих поколений, они проявляют активность в отношении цитробактера, серраций и провиденсий, а также продуцирующих βлактамазу штаммов гемофильной палочки и нейссерий. Цефтазидим и цефоперазон активны против синегнойной палочки.
Цефалоспорины III поколения оказывают противомикробное действие в отношении стрептококков, стафилококков (кроме метициллинорезистентных), коринобактерий, однако по активности против грамположительных бактерий уступают цефалоспоринам I поколения. Энтерококки, метициллинорезистентные стафилококки, листерии, сибироязвенные бациллы устойчивы к действию цефалоспоринов III поколения. У цефалоспоринов III поколения наиболее выражена также способность преодолевать ГЭБ и создавать терапевтические концентрации в спинномозговой жидкости.