Определение, этиология и патогенез рассеянного склероза.

Определение

Рассеянный склероз (РС) – это хроническое, демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит комплекс аутоиммунно-воспалительных нейродегенеративных процессов, приводящих к множественному диффузному поражению центральной нервной системы, ведущее к инвалидизации больных и значительному снижению качества жизни.

 

Этиология и патогенез

Имеется полигенная наследственная предрасположенность к РС. В настоящее время выделено более 200 генетических факторов, формирующих предрасположенность. Реализация предрасположенности происходит при участии внешних факторов, среди которых на первом месте вирусные инфекции (особенно ретровирусы и вирус Эпштейн-Барр), недостаток витамина Д, курение, изменения микробиома кишечника, диета, инсоляции и другие факторы (рис.).

 

 

Рисунок. Предполагаемая схема участия внешних, генетических и эпигенетических факторов в этиологии РС.

 

Механизм повреждения нервной ткани при РС включает два основных процесса: иммуновоспалительную демиелинизацию с олигодендропатией и нейродегенерацию.

Продуцируемые Т и В клетками системно и локально провоспалительные цитокины вызывают активацию аутореактивных Т-лимфоцитов, приводят к аутоиммунному воспалительному поражению ткани ЦНС. Уже на ранних

стадиях заболевания отмечаются нейродегенеративные изменения. Активация клонов сенсибилизированных клеток наряду с недостатком противовопалительной, регуляторной систем, способствует хронизации процесса. Вторично активированные акрофаги и микроглия также секретируют провоспалительные цитокины.

 

В патогенезе РС условно можно выделить 5 стадий патологического механизма [Хайбуллин Т.И., Хабиров Ф.А., Девликамовна Ф.И. и соавт., 2010] (см. рисунок).

 

 

 

 

 

Рисунок. Формализованная схема патогенеза рассеянного склероза [Хайбуллин Т.И., Хабиров Ф.А., Девликамовна Ф.И. и соавт., 2010].

 

I этап — активация аутореактивных лимфоцитов Т-хелперов I типа (Th I). Установлено, что аутореактивные Тh полностью не удаляются в тимусе и в небольшом количестве циркулируют в крови. Предполагают, что вследствие генетических факторов у больных РС аутореактивные Тh обладают функциональными особенностями, в частности, повышенной способностью к активации. В индуцировании аутоиммунного процесса при РС основное значение придают феноменам молекулярной мимикрии и расширению эпитопов, способствующие сенсибилизации Th к собственным антигенам. Дальнейшее развитие аутоиммунного процесса во многом определяется путём дифференцировки Th. При РС преобладает иммунный ответ, индуцируемый Тh I. Также установлена роль Th 17 в индуцировании процессов апоптоза олигодендроцитов и Treg-лимфоцитов в нарушении способности подавлять аутоиммунный процесс.

II этап — миграция аутореактивных Тh в ЦНС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Активированные Тh на поверхности клеточной мембраны экспрессируют очень поздний антиген-4 (VLA-4) и антиген, ассоциированный с функцией лейкоцитов (LFA-1), в качестве лигандов которых выступают экспрессируемые под действием провоспалительных медиаторов на эндотелии сосудов молекулы сосудистой адгезии (МСА-1, VCAM-1) и межклеточной адгезии-1 (ICAM-1). Межрецепторное взаимодействие способствует фиксации Тh на эндотелии и проникновению через ГЭБ. Впрочем, Тh способны проникать и транцеллюлярно вне воспалительного процесса, таким образом, в настоящее время принята концепция, что имунно-привилегированный статус ЦНС обеспечивается активным взаимодействием нейронов и макроглии с иммунной системой, то есть совокупностью механизмов, посредством которых регулируется активность Тh.

III этап — развитие аутоиммунного воспаления. Проникнув в пределы ЦНС Тh при встрече в аутоантигеном реактивируются, начинают пролиферировать и секретировать комплекс первичных провоспалительных цитокинов: интерлекин 1 бета, интерлекин 2, фактор некроза опухоли альфа, интерферон гамма, которые запускают каскад секреции вторичных медиаторов воспаления. Вследствие этого процесса повышается экспрессия эндотелиальных рецепторов адгезии, повышается проницаемость ГЭБ, происходит миграция в ЦНС макрофагов, цитотоксических лимфоцитов и B-лимфоцитов. Также активируется микроглия (играют роль клеток, презентирующих аутореактивным Тh компоненты миелиновой оболочки), активно участвующие в поддержании воспалительного процесса, что служит критическим моментом в хронизации воспалительного процесса.

IV этап — воспалительный демиелинизирующий процесс. Активированные В-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, которые, проходя через стадии пролиферации и селекции, начинают секретировать олигоклональные иммуноглобулины класса G (Ig  G), связывающиеся с целевыми антигенными мишенями миелиновой оболочки и олигодендроцитов, вызывая их повреждение, преимущественно за счёт активации комплемента с образованием мембрано-атакующего комплекса и индукции антителозависимой клеточной цитотоксичности. Параллельно этому активированные мононуклеарные фагоциты секретируют метаболиты кислорода и NO, фагоцитируют разрушенный миелин. В части случаев демиелинизацию обусловливают цитотоксические Т-лимфоциты CD8+. Они вызывают не только лизис олигодендроцитов и демиелинизацию, но и гибель аксонов (процессы нейродегенерации).

 

По результатам исследований C.F. Lucchinetti и др. (2000) при РС было выделено 4 механизма демиелинизации: макрофагассоциированная, антителоиндуцированная, дистальная олигодендропатия, первичная олигодендроцитарная дегенерация. При первых двух вариантах демиелинизации основной мишенью служит миелиновая оболочка, при последних двух происходит первичное повреждение олигодендроцитов (хотя, по последним данным, описанные паттерны могут существенно перекрываться и наблюдаются только в самых недавно возникших очагах, а с течением времени различия между ними могут полностью исчезать) [Kutzelnigg A., Lassmann H., 2014].

Во многом, локализация очагов демиелинизации в ЦНС и вариант поражения олигодендроцитов и миелина определяется доминирующей направленностью воспалительного процесса против антигенных мишеней (белковые, липидные молекулы), что в свою очередь находится в зависимости от антигенной специфичности аутореактивных Т-лимфоцитов.

 

Для всех стадий РС характерно сочетание воспалительной демиелинизации и нейродегенеративного процесса — повреждения нервных клеток как непосредственно в области очагов, так и диффузно в ткани мозга. Доказано, что повреждение нервных волокон (преимущественно аксонов) начинается в первые 1–2 года после клинического дебюта РС. Процесс повреждения аксонов наблюдают как в острых и хронических очагах, так и в неизмененном белом и сером веществе. Эти данные позволили говорить об очаговом и диффузном поражениях нервного волокна.

 Условно выделяют два основных типа аксонального повреждения при РС: непосредственно связанное с воспалением и независимое от него. Под первым понимают массивное повреждение аксонов в зонах активной демиелинизации под воздействием различных факторов воспаления — макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов, антител. Повреждения аксонов становятся обратимыми по мере стихания воспаления в очаге. С другой стороны, этот процесс запускает последующую, вторичную дегенерацию аксонов, протекающую с развитием каскада событий, подобных программированной клеточной гибели, и уже не связанную с активностью воспаления, а определяемую отсутствием трофического влияния белков миелина на аксон, повышением уровня внутриаксонального кальция, нарушением процессов фосфорилирования белков цитоскелета и аксонального транспорта. В этих случаях прогрессирование заболевания протекает по типу нейродегенеративного процесса с прогрессированием стойкого неврологического дефицита.

Основным патоморфологическим проявлением РС является наличие очагов воспалительной демиелинизации. Очаги локализуются в различных отделах белого вещества головного и спинного мозга, наиболее часто их выявляют перивентрикулярно, в боковых и задних канатиках спинного мозга, стволе мозга, черве и белом веществе мозжечка, зрительных буграх, под эпендимой боковых желудочков. Размер бляшек колеблется от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Количество бляшек нарастает по мере прогрессирования заболевания. Морфологическое строение бляшки зависит от давности ее образования. Выделяют свежие бляшки, характеризующиеся преобладанием очаговой и пучково-сегментарной демиелинизации при относительной сохранности осевых. В более старых очагах наблюдаются дегенеративные изменения в осевом цилиндре, а также в нервных клетках. По мере старения бляшки изменения претерпевает и нейроглия; ее реактивная пролиферация приводит к формированию глиозного рубца.

Наряду с морфологическими изменениями в области бляшек гистологические и гистохимические изменения обнаруживаются в так называемой неизмененной ткани. По мере нарастания демиелинизации, дегенерации аксонов и нервных клеток прогрессирует атрофия головного и спинного мозга.

 

V этап — процесс ремиелинизации. Посредством противоспалительных механизмов активность воспалительного демиелинизирующего процесса с течением времени снижается, присоединяются процессы ремиелинизации, обеспечиваемые активацией, миграцией и дифференцировкой клеток-предшественников олигодендроцитов. Данное явление проходит в несколько последовательных стадий, требующих определенного набора ростковых факторов. Ремиелинизацию при РС несовершенная, повреждением чего служат морфологические и функциональные особенности вновь образованной миелиновой оболочки (меньшая толщина миелина, сниженная скорость проведения нервного импульса).

Эпидемиология рассеянного склероза

Во всем мире имеется нарастание числа случаев РС, что связано как с улучшением диагностики и повышением возможностей патогенетической и симптоматической терапии, так и с истинным увеличением заболеваемости по неясным пока причинам. На территории России она варьирует от 20 до 60 случаев на 100 тысяч, то есть россияне в зоне высокого риска.

Традиционно распространенность делят на зоны:

- Высокого риска, где распространенность более 50 случаев; к ним относятся север США и юг Канады, юго-восточная Австралия, северная Европа. Например, в Северной Америке распространенность РС — 140 случаев на 100 тысяч, в Швеции — 189 случаев; 

- Умеренного риска, к которым относятся южная и восточная Европа, юг США и часть регионов южной Америки, прочие регионы Австралии, кроме юго-восточного. Например, распространенность РС в Албании — 22 случая на 100 тысяч, самая низкая в Европе;

- Низкого риска, где встречаемость РС ниже 10 случаев на 100 тысяч, в этой группе большинство стран Южной Америки, Азии, Африки; например, в Японии встречается всего 2–6 случаев этой болезни на 100 тысяч человек.

Существует гипотеза, что распространенность РС зависит от географической широты: она тем выше, чем дальше страна от экватора. Прослеживается некоторая зависимость от расы — именно представители европеоидной подвержены РС в большей степени.

Женщины болеют рассеянным склерозом чаще, чем мужчины — эта особенность общая для большинства аутоиммунных заболеваний. В среднем на одного мужчину с РС приходится две женщины с таким диагнозом, и, согласно мировой статистике, от года к году диспропорция нарастает; возможно, это связано с изменениями в репродуктивном поведении (беременность и роды отчетливо влияют на развитие и течение РС), эпигенетическими факторами и экологией. Интересно, что первично-прогрессирующего РС это не касается, для этой формы наблюдается соотношение 1:1.

Средний возраст начала для ремиттирующих форм составляет 29–32 года — самый расцвет сил; у многих в этом возрасте только появляются дети и стабильная карьера, и в этот момент болезнь вносит свои коррективы. У женщин средний возраст дебюта РС меньше на 5 лет. Первично-прогрессирующий рассеянный склероз дебютирует обычно в возрасте 35–39 лет. Впрочем, эти рамки не строгие, и болезнь может начаться как раньше, так и позже: около 5 % случаев развития РС приходятся на возраст до 18 лет, как правило, в пубертатный период; от 3 до 12 % случаев — дебют в возрасте старше 50.

Что касается продолжительности жизни, то РС сокращает ее в среднем на 7–14 лет. При отсутствии адекватного современного лечения в среднем через 10 лет до 50% больных имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет  более 50% имеют трудности в самостоятельном передвижении, а при длительности РС более 20 лет – проблемы в самообслуживании. В 50 % случаев причиной становятся инфекционные осложнения, которые пациент с неврологическим заболеванием переносит очень тяжело. За последние десять лет с введением болезнь-модифицирующей терапии (превентивная) продолжительность жизни возросла на 50 %. Новые методы лечения, которые активно разрабатываются, могут впоследствии дать и еще лучшие результаты. 

Классификация рассеянного склероза