Опухоль – типовая форма патологии тканевого роста

Опухоли занимают второе место в структуре заболеваемости и смертности. Опухоль не является отдельным заболеванием. Развитие опухолей возможно в различных органах и тканях.

Опухоль – типовая форма патологии тканевого роста, в основе которой лежат нарушение механизмов регуляции пролиферации и дифференцировки клеток, ведущие к неограниченному и неконтролируемому росту трансформированных клеток.

 Опухолевая трансформация – процесс превращения нормальных клеток в опухолевые под действием канцерогенов. 

Опухолевый рост является многоступенчатым процессом, который включает три стадии: инициации, промоции и прогрессии.

Инициация включает действие на клетки определенной дозы канцерогенных агентов, под действием которых включатся механизмы опухолевой трансформации. Канцерогенные агенты могут быть химической, физической или биологической природы и вызывают необратимые изменения в геноме в исходно нормальной клетке. Происходящие при инициации генетические изменения ведут к избыточной и неконтролируемой пролиферации клеток с автономным (независимым от системных стимулов) принципом регуляции с формирование клона опухолевых клеток. Наиболее чувствительными к действию канцерогенов являются клетки, активно синтезирующие ДНК (делящиеся клетки в обновляющихся тканях или при репарации).

 Промоция включает индукцию нерегулируемого ускоренного роста трансформированных клеток за счет многочисленных цитокинов и факторов роста. Промоция обратима при элиминации промотирующих факторов. Трансформированные клетки могут бать промотированы даже через длительный латентный период. Длительность латентного пери ода зависит от типа инициирующего агента, дозы канцерогена, характеристик клеток-мишеней, общего состояния организма. Многие химические канцерогены называют полными канцерогенами, поскольку они могут инициировать опухолевую трансформацию клеток и промотировать рост опухоли.

 Прогрессия – процесс озлокачествления опухолей (приобретения опухолевыми клетками злокачественного фенотипа, включая высокую инвазивность, тенденцию к автономности роста, метастазированию, увеличение нестабильности кариотипа – атипии).

Этиология опухолей

В инициации и развитии опухолей важную роль играет взаимодействие канцерогенов и эндогенных факторов, включая генетические, демографические факторы, образ жизни, состояние иммунитета и пр.

 

Канцерогены

1. 1. Канцерогены химической природы

Прямые алкилирующие агенты

■ противоопухолевые препараты (циклофосфамид, цисплатин, бусульфан)

Полициклические и гетероциклические ароматические

■ Смолы (табачный дым, копченые мясные продукты)

■ Бензпирены

■ Хлорид винила

Ароматические амины и азокрасители

■ β-нафтиламин

■ анилиновые красители

Природные канцерогены

■ Афлатоксин В

■ Гризеофульвин

Нитрозамины и амиды

■ образуются в ЖКТ из нитростабилизированных аминов и нитратов при употреблении консервированных мясных продуктов

Другие агенты

■ Асбест

■ Хром, никель и другие металлы, сопряженные с индустриальной промышленностью

■ Инсектициды, фунгициды

Эндогенные химические канцерогены.

■ некоторые гормоны в больших количествах.

- эстрогены → гиперплазия эндометрия → дисплазия → неоплазия.

■ Метаболиты триптофана и особенно тиозина (параоксифенилмолочная кислота – обладает трансплацентарным действием → врожденные опухоли у детей.

■ Продукты СРО и ПОЛ .

 

1. 2. Радиация

2. Вирусные и микробные агенты (например, папиллома-вирус (HPV), вирус Эпштейна-Барра, вирус гепатита В, герпесвирус и пр.)

 

Роль генетических факторов в развитии опухолей

Роль генетических факторов в опухолевом процессе подтверждается рядом фактов:

Доказательством роли генетических факторов в развитии опухолей является: Семейная предрасположенность, выведение линий мышей с высокой (до 95%), и низкой частотой опухолевого роста,  близнецовый рак (у близнецов, живущих в разных условиях одинаково возникают опухоли), увеличение частоты опухолей у лиц с хромосомными аномалиями (анемия Фанкони, синдром Дауна -  лейкозы, синдром Шершевского-Тернера – рак матки, синдром с-м Клайнфельтера (рак молочной железы), наследственные иммунодефициты).

Факторы риска и условия развития опухолей

На риск развития опухолей влияют:

• возраст

• пол (гормон-зависимые опухоли)

• курение

• хронический стресс

• ожирение

Доброкачественные и злокачественные опухоли

Доброкачественные опухоли характеризуются сохранение тканеспецифической дифференцировки и локализации. Опухолевые клетки характеризуются медленным ростом, возможностью регресса, не обладают способностью к инвазии, окружены фиброзной капсулой. Последняя ограничивает опухолевый рост и облегчает хирургическое удаление опухолей.

Доброкачественные опухоли обозначают добавлением суффикса –ома, в качестве корня названия используется источник происхождения опухоли. Например, доброкачественные опухоли из соединительной ткани называют фиброма, из хряща – хондрома, их железистого эпителия – аденома и пр. В случае формирования эпителиальными опухолями особых структур в форме выростов, опухоли называют папилломами, при образовании кист в структуре опухолей – кистаденомами, при крупных выростах, выступающих над поверхностью слизистых оболочек – полип.

Номенклатура опухолей

Тканевое   происхождение	Доброкачественные   опухоли	Злокачественные   опухоли
Образующиеся   из одной линии клеток
Опухоли   мезенхимального происхождения
Соединительные   ткани и их производные	Фиброма	Фибросаркома
	Липома	Липосаркома
	Хондрома	Хондросаркома
	Oстеома	Остеогенная   саркома
Опухоли   эпителиального происхождения
Кровеносные   сосуды	Гемангиома	Ангиосаркома
Лимфатические   сосуды	Лимфангиома	Лимфаргиосаркома
Синовиальная   оболочка		Синовиальная   саркома
Мезотелий		Мезотелиома
Оболочки   мозга	Менингиома	Инвазивная   менингиома
Опухоли   гемопоэтического ряда
Миелоидная   ткань		Лейкозы
Лимфоидная   ткань		Лимфомы
Опухоли   мышечные тканей
Гладкая   мышечная ткань	Лейомиома	Лейомиосаркома
Скелетная   мышечная ткань	Рабдомиома	Рабдомиосаркома
Опухоли   эпителиального происхождения
Многослойный   эпителии	Плоскоклеточная   папиллома	Плоскоклеточная   карцинома
Базальные   клетки эпидермиса		Базальноклеточная   карцинома
Эпителий   желез	Аденома	Аденокарцинома
	Папиллома	Папиллярная   карцинома
	Цистаденома	Цистаденокарцинома
Эпителий   бронхов	Бронхиальная   аденома	Бронхогенная   саркома
Почечный   эпителий	Аденома   почечных канальцев	Нефросаркома
Печень	Аденома   печени	Гепатоцеллюлярная   саркома
Переходный   эпителий мочевых путей	Папиллома   переходного эпителия	Карцинома
Плацента		Хориокарцинома
Эпителий   семенников		Семинома
		Эмбриональная   карцинома
Опухоли из   меланоцитов	Невус	Злокачественная   меланома
Смешанные   опухоли, образующиеся из нескольких линий одного зародышевого листка
Слюнные   железы	Плейоморфная   аденома	Злокачественная   смешанная опухоль слюнных желез
Почки		Опухоль   Вильямса
Смешанные   опухоли, образующиеся из клеток разных зародышевых листков
Тотипотентные   клетки эмбриона	Зрелая   тератом, дермоидные кисты	Незрелая   тератома тератокарцинома

Злокачественные опухоли – неопластические структуры с низким уровнем дифференцировки и высокой скоростью пролиферации, выраженными изменениями в геноме, что определяет их атипию, высокую способность к инвазии и распространению в удаленные органы (метастазированию), как правило, ведут к летальному исходу.

Номенклатура злокачественных опухолей соответствует общему принципу и учитывает происхождение опухолевых клеток. Так, опухоли мезенхимального происхождения называют саркомами (фибросаркома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома). Злокачественные опухоли эпителиального происхождения называют карциномами.

В ряде случаев формируются опухоли из нескольких клеточных линий – такие опухоли называют смешанными. Наиболее ярким примером опухолей из нескольких эмбриональных источников являются тератомы.

 Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей

Показатели	Доброкачественные	Злокачественные
Дифференцировка /анаплазия	Хорошо   дифференцированные клетки, сохраняют структуру, типичную для ткани, из   которой образовалась опухоль	Утрата   дифференцировки, анаплазия, строение часто атипичное.
Скорость   роста	Обычно   медленный рост, опухоль может стабилизироваться или регрессировать.   Количество митозов умеренно увеличено или нормальное.	Скорость   отличается в разные фазы; количество митозов существенно выше норма.
Локальная   инвазия	Опухоль   локализована, четкая дермаркация, отсутствие инвазии и инфильтрации   окружающих тканей.	Локальная   инвазия, инфильтрация окружающих тканей, порой – выраженная экспансия
Метастазы	Отсутствуют	Зачастую   присутствуют

Основные свойства опухолевого роста

Основные свойства опухолевого роста:

1. Анаплазия (греч. ana- обратно, plasis- образование) – возврат к эмбриональному строению вследствие утраты дифференцировки.

2. Беспредельность роста - опухоль растет тем быстрее, чем атипичнее её строение, клетки злокачественных опухолей способны к неограниченному количеству делений (см. ниже).

3. Неконтролируемость роста (относительная автономность). Опухоль относительно мало зависит от организма как целого. Она растет из себя за счет своего первичного зачатка, независимо от нейрогуморальной регуляции и общего состояния организма. Например, даже при голодании опухоль продолжает расти.

4. Органоидность строения - все опухоли (как доброкачественные, так и злокачественные) включают два основных компонента: 1) Клон опухолевых клеток, формирующих паренхиму опухоли, 2) Реактивную строму, которая сформирована морфологически нормальными клетками соединительной ткани, сосудами, содержит большое количество макрофагов и лимфоцитов. Хотя именно опухолевые клетки определяют «поведение» опухоли и патологические последствия, их рост и эволюционирование зависят от клеток стромы. Важное значение принадлежит и сосудам в структуре опухолей. Усиление ангиогенеза является одним из факторов опухолевой прогрессии, включая метастазирование.

 Анаплазия - приобретение опухолевой клеткой новых, не присущих нормальной клетке свойств называется, в связи с чем возможен возврат к эмбриональному типу строения и функционирования клетки (вследствие утраты дифференцировку). Анаплазия особенно выражена в быстро растущих злокачественных опухолях.

Анаплазия характеризуется следующими признаками:

1. Морфологическая (клеточная) атипия - обозначает, что опухолевые клетки по структуре отличаются от нормальных клеток и друг от друга. Это предполагает различия формы и размера клеток, многоядерность, патологические формы митоза. Данный признак используется для патоморфологической диагностики опухолей и их типа.

2. Изменение метаболизма (биохимическая анаплазия) - опухолевые клетки по химическому составу, метаболизму и спектру экспрессируемых белков отличаются о нормальных. В основе биохимических особенностей опухолевых клеток лежат изменения генетической экспрессии. В результате репрессия одних генов, прекращается синтез сопряженных с ними ферментов, структурных белков и т.д. (как правило, тех, что позволяют клетке выполнять специализированную функцию), а депрессия других ведет к появлению в клетке новых типов белков, изоферментов – опухолевых антигенов.

3. Изменение физико-химических свойств (физико-химическая  анаплазия) вытекает из биохимической и выражается в изменении рН; повышении дисперсности и набухании коллоидов; понижении поверхностного натяжения клеток; повышении электрического заряда и электропроводности; повышении проницаемости клеточных мембран (вследствие сдвига электролитов Na⁺ и  К⁺/ Мg²⁺ и Са²⁺, и т.д.).

4. Нарушение функции (или функциональная анаплазия) состоит в потере функции клетки: например, в гепатоме→прекращается синтез желчных пигментов; в феохромоцитоме → наблюдается неконтролируемый синтез адреналина; в ткани может наблюдаться необычный процесс (например синтез гормонов)

 Изменение метаболизма в опухолях

 Метаболизм белков: В опухолевых клетках снижается способность к трансаминированию и дезаминированию аминокислот, изменяется экспрессия ферментов, увеличивается экспрессия транспортеров аминокислот из крови. Это определяет повышение содержания в опухолях таких нитросодержащих аминокислот (опухоли рассматриваются как «ловушки азота»). Но при этом снижается концентрация серосодержащих аминокислот (цистеин, тирозин, метионин).

Нуклеотидный обмен. Благодаря активации пентозофосфатного пути и увеличения образования рибозо-5-фосфата, в опухолевых клетках активируется синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Кроме того, в опухолевых клетках отмечено повышение активности ферментов синтеза нуклеотидов: тимидинфосфорилазы и тимидилатсинтазы. Данный факт широко используется в диагностических и терапевтических целях. Так повышение активности тимидинфосфорилазы является прогностически неблагоприятным фактором, поскольку данный феномен ассоциирован с усилением ангиогенеза и прогрессией опухолевого роста. Тимидилатсинтаза является молекулярной мишенью одного из противоопухолевых препаратов – 5-фторурацила.

 Метаболизм углеводов. Нарушение метаболизма углеводов в опухоли связано с усилением гликолиза (как в эмбриональных клетках). Если метаболизм нормальных клеток описывается эффектом Пастера (при наличии кислорода в клетках превалируют аэробные процессы и окислительное фосфорилирование), то в опухолях даже при наличии сосудов и кислорода, в опухолевых клетках имеет место нарушение метаболизма глюкозы с переключением на гликолиз. Этот феномен известен, как эффект Варбурга (Отто Варбург получил Нобелевскую премию за свои открытия в 1931 г).

Согласно теории Варбурга в опухолевых клетках наблюдается аэробный гликолиз – гликолиз при адекватном уровне кислорода, достаточном для осуществления окислительного фосфорилирования. Такие метаболические особенности опухолевых клеток определяют повышенную продукцию молочной кислоты

Повышение продукции лактата некоторыми исследователями трактуется как защитный механизм, направленный на снижение рН (метаболический ацидоз) и запуск продукции провоспалительных цитокинов. Однако в условиях гипоксии и повышения уровня лактата в опухолевых клетках запускается парадокс Хелстрома, суть которого заключается в повышении уровня внутриклеточного, а затем и внеклеточного аденозина, который оказывает иммуносупрессивный эффект, способствуя выживанию опухоли и избеганию киллинга со стороны иммунной системы.

Молекулярные основы опухолевого роста

Предраковые состояния

1. Гиперплазия (например, эндометрия)

2. Метаплазия (например, шейки матки)

3. Хроническое воспаление (например, атрофический гастрит)

В отличие от опухолевого процесса при предраковых состояниях клетки не обладают инвазивностью и атипией, процесс может быть обратимым.

Молекулярные основы опухолевого роста

В основе опухолевой трансформации и опухолевого роста лежат следующие молекулярно-генетические нарушения:

1. Нелетальные (для клетки) генетические нарушения (мутации). Мутации, как правило, вызваны внешними агентами (химическими канцерогенами, радиацией, вирусами, наследственными изменениями в клетках зародышевых листков). Не все мутации вызваны факторами внешней среды, в ряде случаев формированию приобретенных мутацией играют роль эндогенные продукты метаболизма.

2. В основе образования и роста опухолей лежит клональная экспансия отдельных прогениторных клеток, подвергшихся действию канцерогенов и претерпевших мутации (в большинстве случаев опухоли моноклональные).

3. Ключевыми мишенями, мутации которых ведут к опухолевой трансформации и опухолевому росту, являются 4 класса нормальных генов:

3.1.Протоонкогены – промотеры пролиферации и роста. Считается, что наиболее важным фактором является мутация протоонкогенов. Как правило, при опухолевой трансформации наблюдается нарушение баланса между стимуляторами и ингибиторами пролиферации.

3.2.Супрессоры пролиферации, ингибирующие пролиферацию и рост

3.3.Гены, регулирующие запрограммированную гибель клеток - Мутации генов, контролирующих апоптоз предотвращают элиминацию клеток с поврежденным геномом.

3.4.Гены, вовлеченные в репарацию ДНК. Мутации генов, отвественных за репарацию ДНК не являются прямой причиной опухолевой трансформации, однако определяют неспособность клеток, подвергшихся действию мутагенов восстановить нормальную структуру ДНК или «исправить» нарушения в экспрессии протоонкогенов.  Нестабильность генов, обеспечивающих репарацию ДНК может предрасполагать к клетки к формированию стойких мутаций и таким образом способствовать опухолевой трансформации.

Отдельного внимания заслуживает класс регуляторных молекул, называемых microRNAs (miRNAs), которые не кодируют белки, но регулируют процессы транскрипции и трансляции. Эти молекулы могут регулировать экспрессию как онкогенов, так и супрессорных генов.

4. Канцерогенез является стадийным процессом на фенотипическом и генетическом уровнях, и как правило является результатом накопления множественных мутаций. Это особенно ярко проявляется в эволюции злокачественных опухолей. Хорошо известно, что со временем многие опухоли становятся более агрессивными и приобретают выраженных злокачественный потенциал. Этот феномен является ключевым фактором опухолевой прогрессии, сопровождающейся выраженной атипией и приобретением высокой инвазивности.

Малигнизация опухолей

В ОСНОВЕ МАЛИГНИЗАЦИИ ОПУХОЛЕЙ ЛЕЖАТ СЛЕДУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ И ИЗМЕНЕНИЯ:

1. Аутокринная (независимая) стимуляция пролиферации. Клетки опухоли обладают способностью пролиферировать независимо от внешних стимулов (нейрогуморальных факторов системного контроля). Это связано с активацией онкогенов, обеспечивающих самостоятельные контроль деление опухолевых клеток.

Гены, промотирующие автономный рост опухолевых клеток, называются онкогены, их нормальные немутировавшие прообразы, экспрессируемые в нормальных клетках, называют прото-онкогенами. Онкогены образуются при мутациях прото-онкогенов и определяют способность стимулировать деление клеток при отсутствии нормальных стимуляторов. Продуктами онкогенов являются онкопротеины, их продукция не зависит от действия внешних (системных) регуляторов. В связи с этим деление и рост клеток приобретает автономный характер. Для понимания механизмов опухолевого роста важно вернуться к принципам регуляции пролиферации клетки в норме.

Важнейшими стимуляторами деления клеток являются факторы роста – молекулы, с помощью которых клетки могут регулировать пролиферацию соседних клеток (паракринная регуляция). Многие опухолевые клетки приобретают способность продуцировать факторы роста, которые аутокринно стимулируют их пролиферацию. К таким фактора роста относятся фактор роста тромбоцитарного происхождения (PDGF), трансформирующий фактор роста α (TGF-α). Сигнал этих факторов роста реализуется через специфические рецепторы. Связывание фактора роста с рецепторами ведет к активации сигнального каскада, важными компонентами которых являются рецепторные и нерецепторные тирозинкиназы, белки семейства RAS, REТ и пр. Передача сигнала внутрь клетки обеспечивается при участии вторичных посредников и трансдукторов. Действие трансдукторов ведет к активации транскрипционных факторов (например, семейства MYC) которые в ядре связываются с определенными участками ДНК, стимулируя экспрессию определенных генов, контролирующих клеточный цикл (циклины и циклин-зависимые киназы, а также их ингибиторы) и деление клеток.

Некоторые онкогены, их роль в развитии опухолей, и использование в клинической онкологии для диагностики и терапии

Категории	Прото-онкогены	Изменение   экспрессии	Примеры   опухолей
Факторы   роста
Фактор   роста тромбоцитарного происхождения (PDGF-β-цепь)	SIS (официальное название PBGFB)	Повышение   экспрессии	Астроцитома
			Остеосаркома
Фактор   роста фибробластов	HST1	Повышение экспрессии	Рак   желудка
	FGF3	Амплификация	Рак   мочевого пузыря
			Рак   молочной железы
			Меланома
Трансформирующий   фактор роста (TGF-α)	TGFA	Повышение   экспрессии	Астроцитома
			Гепатоцеллюлярная   карцинома
Фактор   роста гепатоцитов (HGF)	HGF	Повышение   экспрессии	Рак   щитовидной железы
Рецепторы   факторов роста
Семейство   рецепторов к EGF	ERBB1 (EGFR), ERRB2	Повышение   экспрессии	Плоскоклеточная   карцинома легких Глиомы
Рецепторная   тирозинкиназа 3	FLT3	Амплификация	Рак   молочной железы и яичников
Рецепторы   нейротрофических факторов	RET	Точечная   мутация	Лейкоз
		Точечная   мутация	Множественная   эндокринная дисплазия  2A и B, семейная   медуллярная карцинома щитовидной железы
Рецептор   PDGF	PDGFRB	Повышение   экспрессии, транслокация	Глиома,   лейкоз
Рецептор к   фактору роста стволовых клеток	KIT	Точечная   мутация	Стромальные   опухоли ЖКТ, семинома, лейкозы
Белки   сигнальных систем
ГTФ-связывающие   белки	KRAS	Точечная   мутация	Опухоли   ободочной кишки, легких, поджелудочной железы
	HRAS	Точечная   мутация	Опухоли   почек и мочевого пузыря
	NRAS	Точечная   мутация	Меланомы, лейкозы
Нерецепторные   тирозинкиназы	ABL	Транслокация	Хронический   миелоидный лейкоз
			Острый   лимфобластный лейкоз
RAS   сигнальный каскад	BRAF	Точечная   мутация	Меланомы
WNT сигнальный   каскад	β-катенин	Точечная   мутация	Гепатобластома   Гепатоцеллюлярная карцинома
		Повышение   экспрессии
Ядерные   регуляторные белки
Активаторы   транскрипции	C-MYC	Транслокация	Лимфома   Беркитта
	N-MYC	Амплификация	Нейробластом,   мелкоклеточная карцинома легких
	L-MYC	Амплификация	Мелкоклеточная   карцинома легких
Регуляторы   клеточного цикла
Циклины	Циклин  D	Транслокация	Лимфома
		Амплификация	Рак   молочной железы и пищевода
	Циклин E	Повышение   экспрессии	Рак   молочной железы
Циклин-зависимые   киназы	CDK4	Амплификация   или точечная мутация	Глиобластома,   меланома, саркома

Рисунок. Схема, демонстрирующая роль циклинов и циклин-зависимых киназ в регуляции клеточного цикла. Каждый период клеточного цикла регулируется комплексами Циклин+ CDK. Так, циклин D+CDK4, циклин D+CDK6, и циклин E+CDK2 регулируют переход из G₁ в S период за счет фосфорилирования RB белка (pRB). Циклин A+CDK2 и циклин A+CDK1 активный в S-периоде (когда происходит репликация ДНК). Циклин B+CDK1 необходимы для перехода из G₂ периода в митоз. Два семейства ингибиторов могут блокировать работу циклинов и циклин-зависимых киназ, а следовательно и прохождение клеточного цикла. Такими ингибиторами являются INK4, включающий комплекс p16, p15, p18, и p19 – он действу на комплекс циклин  D+CDK4 и циклин  D+CDK6. Второе семейство ингибиторов включает p21, p27 и p57, которое может угнетать работу всех циклин-зависимых киназ.