3 курс / Патофизиология / 1 сем / 02 для сам.изучения (Наследственность)

1

Наследственность - свойство организмов сохранять и обеспечивать передачу признаков потомству, а такжепрограммировать особенности их индивидуального развития в конкретных условиях среды. Отсюда следует, что состояние здоровья и болезни являются результатом взаимодействия наследственных и средовых факторов.

Изменчивость - свойство организма приобретать новые признаки и особенности индивидуального развития, отличающиеся от родительских. Выделяют фенотипическую (ненаследственную) и генотипическую (наследственную) изменчивость.

В связи с постоянным увеличением числа факторов, влияющих на человека, возникают ситуации, когда полезные в определенных условиях сочетания конкретных нормальных генов не обеспечивают оптимальных условий функционирования организма. Это приводит к тому, что неблагоприятное сочетание «непатогенных» генов может стать основой развития так называемых болезней с наследственной предрасположенностью.

Существует также механизм генетической изменчивости, определяющий устойчивость к некоторым заболеваниям. Так,гетерозиготное носительство серповидно-клеточного Hb (HbS) обеспечивает высокую резистентность к малярийному плазмодию.

Стартовое звено патогенеза наследственных заболеваний - мутации - нарушение структуры генов, хромосом или изменение их числа. В зависимости от уровня организации генетического материала (ген, хромосома, геном) говорят о мутациях генных, хромосомных и геномных.

Причинами мутаций могут быть различные факторы (мутагены).

Мутагены (как и мутации) классифицируют по происхождению: экзогенные (радиационное излучение, окислители, многие вирусы) и эндогенные (под влиянием свободных радикалов, продуктов липопероксидации). По природе мутагены делятся на: физические (ионизирующее излучение и температурный фактор); химические (сильные окислители или восстановители, пестициды, некоторые пищевые добавки, продукты переработки нефти, органические растворители, цитостатики, иммунодепрессанты и т.д.); биологические (вирусы, антигены некоторых микроорганизмов).

Различают следующие виды мутаций.

По причине, вызвавшей мутацию:

Спонтанные, возникающие под влиянием естественных мутагенов без целенаправленного вмешательства (химические вещества, УФ - излучение и т.д.).

Индуцированные, вызванные направленным действием факторов (контролируемые с целью изучения патогенеза изучаемых явлений и неконтролируемые)

Повиду клеток, в которых произошла мутация:

Соматические (мутации в неполовых клетках)

Гаметические (мутации в половых клетках)

По значению:

Патогенные мутации приводят к гибели эмбриона (или плода) и к развитию наследственных и врожденных заболеваний

Нейтральные мутации, не влияющие на жизнедеятельность организма (изменения цвета волос, радужки)

Благоприятные, повышающие жизнеспособность организма или вида

По уровню происхождения:

Генные (любые изменения молекулярной структуры ДНК). Примерами генных болезней могут быть фенилкетонурия, гемофилия, нейрофиброматоз, муковисцедоз, мышечная дистрофия Дюшенна - Беккера, гемоглобинопатия S.

Хромосомные (изменение структуры отдельных хромосом)

Геномные (изменение числа хромосом)

 

Генные болезни в зависимости от типа их наследования различают:

Аутосомнодоминантные (полидактилия, синдром Марфана, гиперхолестеринемия семейная, нейтрофиброматоз, гемоглобиноз М, хорея Гентингтона, поллиноз толстой кишки)

Аутосомно-рецессивный (галактоземия, фенилкетонурия, гемоглобиноз S, альбинизм, гликогеноз, муковисцидоз, адреногенитальный синдром, гиперлипопротеинемия)

Доминантные, сцепленные с хромосомой Х (рахит, фронтоназальная дисплазия, катаракта, рото- лице- пальцевой синдром)

Рецессивные, сцепленные с хромосомой Х (гемофилия А, гемофилия В, дальтонизм, гипогаммаглобулинемия, мышечная дистрофия Дюшенна)

Голандрические (азооспермия, избыточное оволосение ушных раковин)

Митохондриальные (атрофия зрительного нерва Лебера, энцефалопатия митохондриальная, эпилепсия миоклональная, кардиомиопатия).

Примеры моногенных заболеваний.

Фенилкетонурия.Ведущий патогенетический момент: гипер- фенилаланинемия и накопление в тканях токсических продуктов (фенилпировиноградная, фенилуксусная, фенилмолочная и другие кетокислоты), что ведет к поражению ЦНС, нарушению функции печени, обмена белков, липо- и гликопротеинов, метаболизма гормонов. Проявления: повышенная возбудимость и гипертонус мышц, гиперрефлексия и судороги, признаки аллергического дерматита, гипопигментация кожи, волос, радужки; «мышиный» запах мочи и пота, задержка психомоторного развития. У нелеченных детей формируется микроцефалия и умственная отсталость, откуда и другое название заболевания - фенилпировиноградная олигофрения.

Альбинизм. Характеризуется недостаточностью тирозиназы.Проявления: тотальная депигментация кожи, волос и радужки глаза, полное отсутствие каких-либо пигментных пятен, красно- розовая, не загорающая кожа, предрасположенная кмалигнизации; нистагм и светобоязнь, снижение остроты зрения, нарушение бинокулярного зрения.

Синдром Марфана. Причина заболевания - мутация гена фибриллина (FBNI). Проявления: генерализованное поражение соединительной ткани - поражение скелета, высокий рост, диспропорционально длинные конечности, арахнодактилия, поражения сердечно - сосудистой системы, расслаивающая аневризма аорты, пролапс митрального клапана, поражение глаз (вывих или подвывих хрусталика, дрожание радужки).

Гемоглобинопатия S. Возникает при замещении в β-цепи глобина глутаминовой кислоты на валин. Такой гемоглобин имеет плохую растворимость, внутриклеточно из HbS образуются кристаллы, придающие эритроцитам форму серпа. Отсюда название болезни - «серповидно-клеточная анемия». Носители HbS в обычных условиях здоровы, но в условиях гипоксемии развивается гемолитическая анемия. В результате капилляного или венозного тромбоза серповидными эритроцитами развиваются трофические язвы (часто на голени), боли в животе, поражение сердца, глаз, поражения костно - суставной системы, гепатоспленомегалия.

Муковисцидоз- множественное поражение эндокринныхжелез, соповождающееся накоплением и выделением ими вязких секретов, закрытием протоков желез. Нередко в протоках образуются кисты и развивается воспаление. При хроническом течении в железах развивается избыток соединительной ткани (склероз). У новорожденных нередко выявляется непроходимость кишечника (мекониальный илеус). У детей наиболее часто развивается легочная или легочно-кишечная форма. Они проявляются повторными бронхитами, пневмониями, эмфиземой легких, а также нарушениями полостного и пристеночного пищеварения, вплоть до развития синдрома мальабсорбции (синдром нарушенного всасывания). При длительном течении развиваются дыхательная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия, нередко приводящие к смерти. Полигенными (мультифакторными) называют болезнис наследственной предрасположенностью. Они обусловлены взаимодействием нескольких или многих генов с факторами окружающей среды. В отличие от наследования, определяемого одним геном, в данном случае наличие признака зависит от взаимодействия многих генов. Примерами полигенных болезней являются подагра, некоторые формы сахарного диабета, гиперлипопротеинемии, атопическая аллергия.

 

Хромосомными называют болезни, которые возникают вследствие нарушения количества хромосом или их структуры. Начальное звено патогенеза этих заболеваний - геномная или хромосомная мутация. Геномные мутации - это мутации, при которых изменяется количество хромосом. При хромосомных мутациях имеют место дефекты структуры хромосом.

В основе геномных мутаций лежат: нерасхождение хромосом во время мейоза или во время митотического деления соматических клеток; потеря отдельной хромосомы вследствие так называемого «хромосомного отставания»; увеличение количества наборов хромосом (более двух); изменение количества хромосом без изменения количества наследственного материала.

Синдромы, связанные с изменением количества соматических хромосом:

Синдром Патау- трисомия по 13-й хромосоме. Высокая летальность. Более 96% больных погибают в возрасте до 1,5 лет. Проявления: снижение массы тела, микроцефалия, недоразвитие мозга, аномалии лица (запавшая переносица, расщелина верхней губы и неба), полидактилия, врожденные пороки развития внутренних органов (поджелудочной железы, селезенки, сердца).

Синдром Эдвардса - трисомия по 18 хромосоме. Около 2/3 детей с синдромом Эдвардса умирают в первые 6 месяцев жизни. Проявления: сниженная масса тела, аномалии лицевого и мозгового черепа (долихоцефалия), деформация ушных раковин, гипоплазия нижней челюсти, микростомия, короткая грудина, узкие межреберные промежутки, короткая и широкая грудная клетка, врожденные пороки развития сердца и других внутренних органов, нарушения психомоторного развития.

3

Синдром Дауна - трисомия по 21-й хромосоме. Характерна низкая средняя продолжительность жизни (35 лет). Проявления: аномалии лицевого и мозгового черепа (уплощенный затылок; запавшая спинка носа; косой, монголоидный разрез глаз; толстые губы; уплощенный язык с глубокими бороздами; маленькие, низко расположенные уши; высокое небо), гипотония мышц, аномалии развития внутренних органов (сердца, почек, кишечника); короткие пальцы; аномалии дерматоглифики (ладонная складка), умственная отсталость разной степени (от минимальной дебильности до тяжелой идиотии).

Синдром кошачьего крика - частичная моносомия, развивающаяся в результате делеции части короткого плеча 5-й хромосомы. Проявления: плач новоожденного, похожий на мяуканье кошки (причиной являются аномалии гортани в виде ее сужения, отечности слизистой оболочки и уменьшения величины надгортанника), черепно-лицевые аномалии (микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, круглое лицо у новорожденных, узкое, вытянутое - у взрослых), отставание умственного и физического развития у детей, идиотия у взрослых, нарушения структуры ребер и позвонков.

Синдромы, связанные с изменением количества половых хромосом:

Трисомия по Х-хромосоме (кариотип ХХХ). Общее количество хромосом - 46, половых - 3, телец Бара - 2, пол женский, отмечается незначительное слабоумие и недоразвитие яичников.

Синдром Шерешевского-Тернера(кариотип ХО). Общее количество хромосом - 45, половых - 1, тельца Бара отсутствуют, пол женский. Характерны недоразвитие гонад и других половых органов (бесплодие), нарушения скелета (низкий рост, деформация грудной клетки и др.); умственной отсталости, как правило, нет. У новорожденных почти во всех случаях находят лимфатический отек кислей и стоп.

Синдром Клайнфельтера (кариотип ХХY). Общее количество хромосом - 47, половых -3, телец Бара - 1, пол мужской. Проявляется недоразвитием мужских гонад и половых органов (стерильность), появлением вторичных женских половых признаков (феминизация), отсталостью умственного развития.

Существующие хромосомные мутации могут проявляться следующими клиническими признаками:

Общие признаки: резкая задержка развития, умственная отсталость, низкий рост

Аномалии головы, лица, верхних и нижних конечностей: микроцефалия, неправильное размещение глазниц, ушных раковин, неполное окостенение

Поражения внутренних органов: врожденные пороки сердца и крупных сосудов, пороки развития мочеполовой системы

Болезни с наследственной предрасположенностью называют также многофакторными, так как их возникновение определяется взаимодействием наследственных факторов и разнообразных факторов внешней среды. Различают моногенные и полигенные болезни с наследственной предрасположенностью.

Моногенные детерминируются одним мутантным геном и возникают при действии конкретного и обязательного фактора внешней среды (химические соединения, пищевые вещества и т.д.). К таким заболеваниям относятся, например, непереносимость лактозы, стремительно развивающийся воспалительный процесс и эмфизема легких при недостаточности α₁ -антитрипсина и т.д.

Предрасположенность к развитию полигенных болезней детерминируется многими генами.

 

 

КОНСТИТУЦИЯ.

 

Конституция - это совокупность морфологических, функциональных и психических особенностей организма, достаточно устойчивых, формирующих состояние его реактивности и сложившихся на наследственной основе под влиянием факторов внешней среды.

Конституция определяет индивидуальную реактивность организма, его адаптационные особенности, своеобразие течения физиологических и патологических процессов, патологическое предрасположение. Течение любого заболевания, его прогноз и лечение зависят не только от характера и силы патогенного воздействия, но и от индивидуальных особенностей организма.

Имеет значение вопрос соотношения наследственного и приобретенного в конституции. Внешняя среда является условием проявления и реализации наследственных признаков, которые составляют потенциальные возможности организма. Она же способствует формированию новых признаков, имеющих конституционное значение. Эти воздействия особенно вредны в период внутриутробного развития и в детском возрасте.

При большом разнообразии индивидуальных особенностей организма в целяхпрактической медицины выделяют различные конституциональные типы, в основу классификации которых положены морфологические, биохимические признаки, возбудимость вегетативной нервной системы, темперамент, типы высшей нервной деятельности и т.д.

Первая классификация была предложена Гиппократом, в основу которой положены особенности темперамента и поведения. Он различал четыре типа: холерик (порывист, вспыльчив, необуздан, раздражителен, работоспособность высокая, но непостоянная); сангвиник (общительный, живой, подвижный, эмоциональный); флегматик (спокойный и медлительный, но устойчивый) и меланхолик (замкнутый, иногда подавленный, нерешительный). В обьяснении конституциональных различий Гиппократ использовал понятие правильного смешения соков организма (крови, слизи, черной и желтой желчи). Правильное смешение этих соков (кразис) с преобладанием одного из них формирует тот или иной конституциональный тип. Неправильное их смешение (дискразия) является главной причиной заболеваний.

Классификация Сиго. В ее основе лежит принцип преимущественного развития той или иной функциональной системы. Различают следующие типы: дыхательный (респираторный) - характеризуется хорошим развитием грудной клетки, дыхательных путей; пищеварительный (дигестивный) - развиты органы брюшной полости; мышечный (мускульный) - развит мышечный и костно - суставной аппарат; мозговой (церебральный) - характеризуется особенно развитым мозговым черепом.

Кречмер различал три конституциональных типа: атлетический (соответствует мускульному), пикнический (соответствует дигестивному) и астенический (несет черты церебрального и респираторного типа).

4

В клинике широкое распространение имеет классификация М.В.Черноруцкого. По этой классификации различают: гиперстеников (широкие плечи, короткая шея, тупой эпигастральный угол), гипостеников (узкие плечи, длинная грудная клетка, острый эпигастральный угол) и нормостеников. Каждому типу свойственна определенная характеристика.

Так, для гиперстеника характерны высокое артериальное давление, замедленные обменные процессы, сниженная толерантность к углеводам, медленное выведение продуктов обмена, склонность к ожирению.

Для гипостеника - пониженное артериальное давление, снижение всасывательной способности кишок, повышение обмена веществ, болезни дыхательной системы.

В основу классификации А.А.Богомольца положена характеристика физиологической системы соединительной ткани. По этой классификации различают: астенический тип (характеризуется преобладанием тонкой, нежной соединительной ткани); фиброзный (более плотный и волокнистый); липоматозный (обильным развитием жировой ткани, способностью мезенхимы к жировой инфильтрации); пастозный (преобладанием отечной, рыхлой соединительной ткани).

В основу классификации Эппингера и Гесса положена возбудимость отдельных частей вегетативной нервной системы: различают ваготонический и симпатотонический типы.

И.П.Павлов в основу классификации положил такие свойства высшей нервной деятельности как сила раздражительного и тормозного процессов, их подвижность и уравновешенность. С этой точки зрения выделены:

Сильный неуравновешенный возбудимый, или безудержный (с сильными процессами возбуждения и торможения, но с относительным преобладанием первого) - соответствует холерику;

Сильный уравновешенный подвижный, или быстрый - соответствует сангвинику;

Сильный уравновешенный неподвжный, спокойный или медленный (инертность основных нервных процессов) - соответствует флегматику;

Слабый (слабость обоих процессов с относительным преобладанием торможения) - соответствует меланхолику

Для человека И.П.Павлов предложил еще одну классификацию, в основу которой положил преобладание первой или второй сигнальной системы. В зависимости от этого различал мыслительный и художественный типы.

Большинство людей представляют собой промежуточные(смешанные) типы. Каждому типу конституции присущи склонности к определенным заболеваниям. Так, при туберкулезе первичное инфицирование не зависит от телосложения, но течение болезни более тяжелое и частота смертельных исходов выше среди астеников. Атеросклероз и коронарная болезнь чаще наблюдается у пикников; язвенная и гипертоническая болезнь, неврастения - у людей с возбудимым типом нервной системы; истерия и депрессия (при неврозах) более свойственны атлетам и пикникам, страх и тревога - астеникам. В настоящее время повышается интерес к наиболее сильным сторонам каждого физиологического типа.

Диатез - это своеобразная аномалия конституции, характеризующаяся ненормальной реакцией организма на физиологические и патологические раздражители. Диатез наиболее частопроявляется в детском возрасте, когда еще недостаточно созрели механизмы гомеостаза.Существуют следующие основные виды диатеза:

Экссудативно - катаральный. Характеризуется склонностью к пастозности, воспалительным процессам с преобладанием экссудации, затяжному течению и аллергическим проявлениям. Часты экзематозные явления на коже У таких людей отмечается наследственная склонность к выработке антител типа IgE (реагинов), аллергическим реакциям немедленного типа с освобождением биологически активных веществ (серотонина, гистамина). Клинически наблюдаются бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке, ложный круп, анафилактический шок.

Лимфатико-гипопластический (statusthynicolymphaticus). Внешний вид характеризуется пастозностью, бледностью, слабым развитием мышечной ткани, увеличением лимфоузлов. Симптоматика разнообразна. С одной стороны - явления гиперплазии и одновременно недостаточности лимфоидной ткани (часты ангина и фарингит, в крови лимфоцитоз, селезенка увеличена, предрасположенность к аутоаллергическим заболеваниям). С другой - явления гипопластического характера, соматического и психического инфантилизма. Ранняя гипоплазия органов и истощение репаративных и иммунологических свойств мезенхимы, преждевременное изнашивание организма, ранний атеросклероз. Такое состояние объясняется задержкой инволюции вилочковой железы, что обусловлено нарушением регуляторного влияния коры надпочечников.

5

При этом виде диатеза возможна неожиданная смерть от незначительных причин.

Нервно-артритический. Внешний вид нормальный или пастозный, возможно ожирение; возбудимость нервной системы повышена. Наиболее характерна склонность к деформирующим заболеваниям суставов неинфекционного происхождения; кожным заболеваниям типа экземы; нарушениям психики; подагре, ожирению, диабету, ревматизму

Астенический. Характеризуется общей адинамией, лабильностью сосудистых реакций. Часто отмечается опущение внутренних органов.

Бывают и смешанные проявления различных диатезов.

Диатез - это не заболевание, а предрасположенность к нему. 

НАРУШЕНИЯ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ.

Нарушения внутриутробного развитиязависят от времени их возникновения. Различают :

-Гаметопатии. Возникают до оплодотворения, во время гаметогенеза и могут впоследствии влиять на формирование образовавшегося организма.

- Бластопатии. Формируются в первые 15 суток развития зародыша. Вследствие патогенного влияния факторов среды, препятствующего расходжению хромосом в клетках, возникает нарушение формирования осей и общего плана строения зародыша, вследствие чего образуется дополнительный целый организм или его часть (свободные и сращенные близнецы, циклопия, тератомы и т.д.) Задержка процесса имплантации препятствует развитию зародыша и часто приводит к его гибели.

- Эмбриопатии. К ним относятся нарушения, возникающие с периода дифференцировки эмбриобласта до конца закладки органов (16 сут. - 12 нед.). Особенностью этого периода является формирование плаценты и большинства органов развивающегося организма. Нарушение становления системы мать - плацента - плод приводитк гибели либо резкой задержке общего развития эмбриона и снижению его жизнеспособности. Нарушение органогенеза проявляется пороками развития отдельных органов (мозга, глаза, сердца и т.д.).

- Фетопатии. Нарушения развития плода. Выделяют патологию раннего фетогенеза, характеризующегося образованием тонких структур до достижения жизнеспособности плода (12 нед. - 7 мес.) и нарушения позднего фетогенеза, когда идет становление функций плода и одновременно старение плаценты (с 7 мес. до родов). В этот период патогенные факторы вызывают нарушение тех органов и систем, которые еще продолжают свое формирование - ЦНС, эндокринной, половой, сердечно - сосудистой, системы соединительной ткани.

Патология плодного периода связана с нарушениями системы мать - плацента- плод.

Если нарушается кровообращение в плаценте и вследствие этого все ее функции (дыхательная, трофическая, защитная, выделительная, гормообразующая), то развивается универсальный синдром вторичной плацентарной недостаточности. Это приводит к снижению трофики плода, его физиологической незрелости (так называемые неспецифические фетопатии).

Если же вследствие соматических заболеваний у матери страдает функция только какого-то определенного органа, то у плода изменяется функция гомологического органа (специфические фетопатии). Так, женщины с заболеваниями сердца нередко рождают детей с пороками сердца. Снижение функции отдельных эндокринных желез в материнском организме вызывает у плода преждевременное компенсаторное усиление активности тех жежелез. Например, гиперплазия инсулярного аппарата у ребенка, мать которого была больна диабетом. Последствиями этого являются гипогликемия, большая масса тела ребенка, ряд тератогенных проявлений в виде поражения костно - мышечной, сердечно - сосудистой системы, ЦНС, раннее развитие диабета.

Причины нарушений внутриутробногоразвития могут быть разделены на 3 группы:

1.Неполноценность половых клеток или гаметопатии. Они являются результатом наследственных дефектов, влияния патогенных факторов внешней среды и нарушений в организме матери.

2.Патогенные факторы внешней среды (причины бласто-, эмбрио- и фетопатий):

- физические (ионизирующая радиация, термические факторы)

- химические (никотин, алкоголь, пестициды, некоторые лекарственные препараты)

- биологические (вирусы краснухи, кори, гриппа, цитомегаловирусы);

- кислородное голодание

- нерациональное питание матери

Факторы внешней среды, которые, воздействуя в течение беременности, вызывают развитие врожденных пороков, называются тератогенными.

3.Болезни матери. На первых этапах внутриутробного развития решающим фактором может быть генитальная патология матери, в частности, недостаточность яичников и повреждение эндометрия, что приводит к формированию первичной плацентарной недостаточности. В плодном периоде наибольшую опасность представляют болезни матери, вызывающие уменьшение плацентарного кровообращения и развитие вторичной плацентарной недостаточности (гипертония, анемия, поздний токсикоз). Причиной может быть также иммунная агрессия матери по отношению к плоду.

Повреждающее действие тератогенных факторов может проявиться на любом этапе раннего онтогенеза, но особенно в так называемые критические периоды.

6

Критические периоды - это узловые точки развития, когда после очередной стадии определяются дальнейшие пути становления всегозародыша или отдельных его зачатков, вступление их в новый этап морфогенеза. Эти периоды характеризуются высокой метаболической активностью в соответствующих зачатках и повышенной их чувствительностью к действию повреждающих факторов. Различают два основных критических периода:

Первая неделя, заканчивающаяся имплантацией. Включает переход зародыша от стадии дробления к дифференцировке на три зародышевых листка;

Закладка органов, в том числе плаценты - так называемый период плацентации и большого органогенеза (3-8 нед.)

СТАРЕНИЕ. ОБЩИЕ ЧЕРТЫ И ЗАКОНОМЕРНОСТИ.

Старение - это биологическийразрушительный процесс, который неминуемо развивается с возрастом и ведет к ограничению адаптационных возможностей организма, развитию возрастной патологии и увеличению вероятности смерти.

Старение классифицируется:

По темпам развития выделяют преждевременное (ускоренное) и ретардированное (замедленное) старение.

По причинам развития старение может быть физиологическим и патологическим. Физиологическое развивается как неминуемый биологический процесс, патологическое - под влиянием патогенных факоров.

В зависимости от уровня биологической организации выделяют старение молекул, клеток, органов и систем, организма в целом.