Клиническая фармакология часть 5 антибиотики
.pdfФлюцитозинявляетсяфторированнымпроизводнымпиримидина (5-флюороцитозин), применяемым в химиотерапии опухолей. Флю-
цитозин подавляет рост Candida, C. neoformans, Cladosporium spp.
КнемуразвиваетсяустойчивостьуCandida u Cryptococcus. Механизм действияантибиотикасводитсякпроникновениюеговнутрьгрибковой клетки и замещению урацила при синтезе нормальной РНК фторированным производным пиримидина. Флюцитозин быстро и полностью всасывается при приеме внутрь (его биодоступность составляет 80%, у больных с почечной недостаточностью она значительно меньше). Концентрация в крови после приема 1,5 г флюцитозина (45 мкг/мл) достигает максимума через 2 ч у больных криптококковым менингитом с нормальной функцией почек. T1/2 у здоровых людей составляет 3-4 ч и находится в прямой зависимости от функции почек. Для определения T1/2 можно использовать формулу:
T1/2 = 0.55M/C1, где M – масса тела (кг), Cl – клиренс креатинина (мл/мин). При введении флюцитозина в крови с белком связывается 4% принятой зозы, 75% концентрации в крови можно определить в спинномозговой жидкости. Препарат проникает в перитонеальную и синовиальную жидкость, переднюю камеру глаза, соединительную ткань и бронхиальное дерево. Флюцитозин назначают внутрь в суточной дозе 2-4 г, в вену и интраперитонеально – от 50 до 150 мг/кг массы тела. При почечной недостаточности дозу уменьшают. Среди побочных явлений отмечают насморк, поносы, кожные сыпи, тромбоцито- и лейкопению. При применении флюцитозина с амфотерицином B повышается нефротоксичность обоих лекарств. Неомицин, антациды уменьшают абсорбцию флюцитозина в желудочно-кишеч- ном тракте. Препарат показан при тяжелых системных микозах, минингите и грибковом сепсисе.
Миконазол относится к синтетическим производным имидазола. Механизм его действия сводится к изменению свойств оболочек гриба вследствие изменения метаболизма ДНК и РНК. Активен в отно-
шенииAspergillus, C. neoformans, C. immitis, P. brasiliensis. Миконазол плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его вводят в вену. Имеется лекарственная форма препарата и для наружного применения. В плазме он находится в связанном с альбумином состоянии (93%). Распределяется преимущественно в соединительной
91
ткани, проникаетвсиновиальныеоболочки. Вклетчаткуглазаичерез гематоэнцефалический барьер проходит плохо. T1/2 составляет около 24 ч. У людей миконазол метаболизируется микросомальными ферментами печени, подвергаясь окислительному дезалкилированию. Концентрация миконазола в крови поддерживается на терапевтическом уровне 4-6 ч. Его вводят капельно медленно в дозе 200-1200 мг 3 разавдень. Средняядозасоставляет9 мг/кгмассытелавсутки. Системно миконазол можно использовать лишь при непереносимости амфотерицина B, так как возможны тяжелые псевдоаллергические проявления. Суточнаядозадлявзрослыхколеблетсяот200 до3600 мг и у детей от 20 до 40 мг/кг массы тела. Время инфузии должно быть не менее 30 мин. При грибковом менингите взрослым вводят препарат интратекально в дозе 20 мг. Миконазол показан при системных микозх, вызванных чувствительной к нему грибковой флорой. Среди побочных эффектов следует отметить тромбофлебиты, насморк, озноб, понос, отсутствие аппетита, при быстром введении в вену могут появитьсятранзиторнаятахикардияиаритмия, повышениеагрегации эритроцитов и гиперлипидемия.
Кетоконазол (низорал) также относится к синтетическим производным имидазола. Его фармакодинамика близка фармакодинамике миконазола. Препарат хорошо абсорбируется при приеме внутрь. После однократного приема 200 мг максимальная концентрация его в крови достигается через 2 ч. Данные о распределении препарата в тканях ограничены, но известно, что он проникает в спинномозговую жидкость, поэтому его используют при лечении грибкового менингита. Антациды и циметидин, обильная еда угнетают всасывание препрата. За 4 сут выводится 70% принятого количества в неизмененном виде и в виде неактивных метаболитов. Биоусвояемость препарата находится в прямой зависимости от принятого количества. T1/2 придозе200 мгсоставляет2-4 ч, приповышенииееувеличивается. У больных с тяжелой печеночной и почечной недостаточностью отмечены изменения метаболизма кетоконазола. Гемодиализ не изменяет концентрацию препарата в крови. При системном введении 200 мг кетоконазола его концентрация в эпидермисе достигает 3 мкг/г, а при дозе 600 мг – 5 мкг/г ткани. При местном применении препарат проникает лишь до среднего слоя кожи, резорбируется около 1%
92
действующего вещества. Фунгицидные концентрации кетоконазола в слизистой оболочке влагалища достигаются на 3-4-й день после применения. Поскольку действие кетоконазола развивается медленно, то лечение острых и тяжелых грибковых инфекций нецелесообразно начинать этим препаратом. Его больше используют для хронической терапии. Применяют ежедневно в дозе 200-400 мг/сут. Клиническая эффективность кетоконазола составляет 52% при гистоплазмозе, 80%
– при паракокцидиомикозе, 90% – при кандидозе влагалища, 80% – придермофитии, онихомикозепальцев– от55 до80%. Прикандидозе кожи полное излечение наступает в 25%, частичное – в 52% случаев. Одним из серьезных побочных эффектов от внутреннего применения кетоконазолаявляетсяпоражениепечени. Бессимптомноеповышение активности трансаминаз наблюдается в 5-10% случаев. В 1 из 10000 случаев независимо от дозы диагностируется гепатит. Факторами риска возникновения гепатита являются предшествующее заболевание печени, прием гепатотоксичных лекарств, длительность применения кетоконазола. Реже наблюдаются желудочно-кишечные расстройства, гинекомастия: доза 800 мг/сут приводит к падению уровня тестостерона в плазме крови. При локальном применении производных имидазола побочные эффекты имеют место в 5% случаев (покраснения, крапивница, зуд). Зависимость между клинической эффективностью
иконцентрацией кетоконазола в крови до настоящего времени не выявлена. Биотрансформациякетоконазолаизменяетсяприодновременном назначении циметидина, неомицина, антацидов. Предполагается антагонизммеждуамфотерициномB икетоконазоломимиконазолом. Вследствие воздействия на цитохром P-450 кетоконазол тормозит метаболизм варфарина, хлордиазепоксида, метилпреднизолона, циклоспорина с повышением нефротоксичности последнего. Рифампицин
иизониазид ускоряют метаболизм кетоконазола, а кетоконазол угнетает резорбцию рифампицина. Поскольку резорбция кетоконазола зависит от pH, то антациды, антихолинолитики и b-блокаторы уменьшают его всасывание в желудке. Кетоконазол показан при тяжелых системных микозах и грибковом сепсисе. Применяют препарат до 200 мг 1-2 раза в сутки натощак, продолжительность курса лечения приглубокихмикозах1-3 нед. Примикозертаивлагалищаназначают 400 мг 1 раз в сутки в течение 5-10 дней. Выпускаются препараты для
93
местного и вагинального использования. Кетоконазол противопоказан больным с заболеваниями печени, беременным.
К антифунгальным препаратам 3-го поколения, производным триазола, относится флуконазол (дифлюкам). Препарат активен против различных видов грибов, особенно хорошо зарекомендовал себя при системных микозах. Препарат, в отличие от средств 2-го поколения (миконазола и кетоконазола), выпускается в различных лекарственных формах: в виде мазей, таблеток, растворов для парентерального введения. При приеме внутрь биодоступность равна 90% и не зависит от приема пищи. Препарат лишь на 12% связан с белками, хорошо распределяется в органах и тканях – мокроте, моче, слюне, влагалище, ЦСЖ. До 70% препарата проникает через гематоэнцефалический барьер и хорошо накапливается в тканях мозга. T1/2 равен 30 ч, до80% препаратавнеизмененномвидеэкскретируетсяпочками. В отличие от производных имидазола флуконазол не влияет на обмен эндогенных стероидов (кортизола, тестостерона). Побочные эффекты оченьредки. Прикандидозеполостиртаиглоткиприменяютпо50 мг препарата в течение 7-10 дней, при кандидозе влагалища – 150 мг однократно. Высокая эффективность флуконазола и низкая частота побочных эффектов по сравнению с амфотерицином B и флуцитозином наблюдается при лечении криптококкового менингита. В последнем случае используют дозы 200-400 мг в сутки в течение 6-8 недель.
Ингибиторы скваленэпоксидазы представлены двумя новыми противогрибковыми средствами: нафтицином (эксодерил) и толнафтатом, которые действуют против дерматофитов. Оба препарата угнетают скваленэпоксидазу грибов и нарушают синтез эргостерола, входящего в состав мембран. Фунгистатическое действие связано с недостатком эргостерола, а фунгицидное – с накоплением сквалена в клетке. Кроме того, в больших концентрациях нафтицин угнетает синтез жирных кислот и фосфолипидов. Препараты этой группы эффективно действуют против дрожжевых грибов и кандид.
Нафтицин и толнафтат применяют только местно. При накожной аппликациивсасываетсятолько3% нафтицина, от10 до50% которого выделяется с мочой. Препараты наносят однократно на кожу. По своей эффективности они сравнимы с клотримазолом. При дерматофитии стоп толнафтат приводит к полному излечению в 80%.
94
Циклопироксоламин (батрафен) является антибиотиком широкого спектра действия. При местном применении резорбируется не более1,5%, T1/2 равен1,7 ч. Ввиде1% мазиегоуспешноприменяютпри лечении локального кандидоза (эффективность 90%), а также различных дерматофитий. Циклопироксоламин равномерно проникает через роговой слой и с этой целью применяется при гиперкератических формах кандидозов.
Галопрогин (миканден) действует фунгицидно против дерматофитов и кандид. Умеренно резорбируется через кожу, далее метаболизируется до трихлорфенола. Двукратная аппликация 1% мази в течение 3-4 нед при трихофитии стоп приводит к излечению в 80% случаев. Иногда наблюдаются покраснение и зуд, связанные не только с действием препарата, но и с влиянием микотоксинов.К утвердившимся средствам для местной терапии относят ундециленовую кислоту и соли цинка, генцианвиолет, препараты йода и тимола, гидроксихолиновые производные, препараты салициловой кислоты.
95
ГЛАВА 5. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПНЕВМОНИЙ
Внебольничные пневмонии условно разделяют на 3 группы:
1)пневмонии, не требующие госпитализации,
2)пневмонии, требующие госпитализации в стационар,
3)пневмонии, требующие госпитализации в отделения интенсивной терапии [10].
Пневмонии, не требующие госпитализации - самая многочис-
леннаягруппа, наеедолюприходитсядо80% всехбольныхспневмонией, эти больные имеют легкую пневмонию и могут получать терапию в амбулаторных условиях, летальность не превышает 1%.
Пневмонии, требующие госпитализации в стационар - эта группа составляет около 20%, больные имеют фоновые хронические заболевания и выраженные клинические симптомы, риск летальности госпитализированных больных достигает 10%.
Критерии внебольничной пневмонии, требующей госпитализации в стационар:
возраст > 70 лет;
наличие хронического инвалидизирующего заболевания (ХОБЛ, застойная сердечная недостаточность, хроническая печеночная илипочечнаянедостаточность, сахарныйдиабет, алкоголизмили наркомания, иммунодефицитные состояния, включая ВИЧ);
отсутствие ответа на предшествующую антибактериальную терапию в течение 3 дней;
снижение уровня сознания;
возможная аспирация;
частота дыхания > 30 в минуту;
нестабильная гемодинамика;
сепсис или метастатическая инфекция;
вовлечение в процесс нескольких долей легкого;
значительный плевральный выпот;
образование полостей;
лейкопения (< 4,000 клеток/мм3) или выраженный лейкоцитоз
(> 20,000 клеток/мм3);
анемия (гемоглобин < 90 г/л);
96
острая почечная недостаточность (мочевина крови > 7 ммоль/л);
социальные проблемы
Критерии внебольничной пневмонии, требующей госпитализации в отделение интенсивной терапии:
острая дыхательная недостаточность:
гипоксемия (PaO2 / FiO2 < 250 мм рт.ст. < 200 мм рт.ст. у больных ХОБЛ);
признаки утомления диафрагмы;
потребность в искусственной вентиляции легких нестабильная гемодинамика: шок (систолическое АД < 90 мм рт.ст. или диастолическое АД < 60 мм рт.ст.);
потребность в вазопрессорах более 4 часов;
диурез < 20 мл/час (при отсутствии гиповолемии)
остраяпочечнаянедостаточность, требующаяпроведениядиализа
ДВС-синдром
менингит
кома
Таблица 1
Балльная система для оценки факторов риска при внебольничной пневмонии (шкала Fine) [13]
Характеристика |
Баллы |
|
|
Демографические факторы |
|
Возраст: мужчины |
= возраст (лет) |
Возраст: женщины |
= возраст - 10 лет |
Пребывание в домах ухода |
+ 10 |
Сопутствующие заболевания |
|
Опухоли |
+30 |
Заболевания печени |
+20 |
Застойная сердечная недостаточность |
+10 |
Цереброваскулярная болезнь |
+10 |
Заболевания почек |
+10 |
Физикальные признаки |
|
|
|
Нарушение сознания |
+20 |
Частота дыхания >30 /мин |
+20 |
Систолическое АД < 90 мм рт.ст. |
+20 |
Температура < 35 o C или >40 о С |
+15 |
Пульс > 125/ мин |
+10 |
97
Лабораторные и рентгенологические данные
РН артериальной крови < 7,35 |
+30 |
Мочевина крови > 10,7 ммоль /л |
+20 |
Натрий крови < 130 ммоль /л |
+20 |
Глюкоза крови > 14 ммоль/л |
+10 |
Гематокрит < 30% |
+10 |
РаО2 < 60 мм рт.ст. |
+10 |
Плевральный выпот |
+10 |
Категории риска и клинический профиль пациентов |
Таблица 2 |
|||||
|
|
|||||
с внебольничной пневмонией в соответствии со шкалой Fine [13] |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
Класс |
I |
II |
III |
IV |
|
V |
|
|
|
|
|
|
|
Число баллов |
- |
<70 |
71-90 |
91-130 |
|
>130 |
|
|
|
|
|
|
|
Летальность, % |
0,1-0,4 |
0,6-0,7 |
0,9-2,8 |
8,5-9,3 |
|
27-31,1 |
|
|
|
|
|
|
|
Госпитализация более 7 дней, % |
25 |
33,8 |
45,8 |
62,8 |
|
72,6 |
|
|
|
|
|
|
|
Рисунок 1. Алгоритм оценки риска у пациентов с внебольничной пневмонией [16]
98
ТЕСТЫ
1. Антибиотик выбора при остеомиелите
1.полимексин В
2.цефалоспорин
3.линкомицин*
4.пеницилин
2. Какой из антибиотиков обладает наименьшим нефротоксическим действием
1.гентамицин
2.неомицин
3.эритромицин
4.стрептомицина
3. Для лечения инфекций у беременных наиболее безопасным будет
1.стрептомицин
2.терациклин
3.пенициллин*
4.гентамицин
4. Наиболее токсичным из аминогликозидов является
1.амикацин
2.тобрамицин
3.неомицин
4.гентамицин
5.Лицам, выезжающим в эндемичные районы по малярии используют для профилактики
1.примахин
2.ципрофлоксацин
3.делагил
4.левамизол
99
6. Один из побочных эффектов метранидазола используется в лечении
1.язвенной болезни желудка*
2.язвенного колита
3.алкоголизма
4.ревматического артрита
7. Наиболее эффективным в лечении аскаридоза является
1.мебендазол (вермокс)
2.тиабендазол (минтезол)
3.левамизол (дкарис)
4.пирантел-памоат (гельминтокс)
8. Препаратом выбора для лечения чесотки является
1.бензилбензоат
2.метиленовый синий
3.серно-салициловая мазь
4.синафлан
9.В лечении дифиллоботриоза до назначения противогельминтных средств рекомендуется применение
1.селена
2.витамина В12 и препаратов железа
3.витаминов А и Е
4.витаминов С и Р
10. Все ниже перечисленные препараты являются антибиотиками, кроме:
1.новобиоцина
2.цефалоспорина
3.пара-аминосалициловой кислоты*
4.стрептомицина
11. Все ниже перечисленные антибиотики обладают бактерицидным механизмом действия, кроме:
1.пенициллина
2.стрептомицина
100