Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Харченко Н.В. та ін. Імунологія

ІМУНОЛОГІЯ

За редакцією доктора медичних наук, професора Л.В. Кузнецової

доктора медичних наук, професора В.Д. Бабаджана член-кор. НАМН України, професора Н.В.Харченко

Затверджено Міністерством освіти і науки, молоді та спорту

України як підручник для лікарів-курсантів післядипломної освіти, лікарів-інтернів і студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації

Вінниця ТОВ «Меркьюрі-Поділля» 2013

УДК 612.017.1+616-056.3(075) ББК 52.54+52.5

К 49

Авторы: Л.В.Кузнецова, В.Д.Бабаджан, Н.В.Харченко, О.С.Прилуцький, Т.П.Гарник, А.М.Пілецький, С.В.Зайков, П.Г.Кравчун, В.І.Літус, Т.І.Гавриленко, А.І.Курченко, А.І.Літус, Л.І.Романюк, Н.Ю.Вороненко, Л.С.Осипова, О.В.Назар, І.М.Хоменко, О.П.Назаренко, Г.В.Кузнецов, Я.А.Соцька, І.В.Лоскутова, А.В.Грем’яков, О.Г.Кузнецов, Л.Л.Воронцова, А.В.Юркіна, Т.О.Єлізарова, П.І.Ринчак, О.О.Нагорна, О.І.Залюбовська, І.В.Андріанова, Т.В.Машенська

Рецензент: Мельников О.Ф., доктор медичних наук, професор, завідувач лабораторії патофізіології та імунології ДУ «Інститут отоларингології імені О.С.Коломійченко» НАМН України

Рекомендовано вченою радою НМАПО імені П.Л.Шупика як підручник (протокол № від 2013 р.)

К 49 Імунологія: підручник / Л.В.Кузнецова, В.Д.Бабаджан, Н.В.Харченко та ін.; за ред. Л.В.Кузнецова, В.Д.Бабаджан, Н.В.Харченко. – Вінниця: ТОВ «Меркьюрі Поділля», 2013.- с.

ISBN

В підручнику описані найбільш поширені методи визначення імунокомпетентних клітин та імуноглобулінів, що є складовими частинами імунограми, проілюстровані варіанти імунної відповіді при різних варіантах запалення, імунодефіцитних станах та можливості їх імунокорекції. Підручник призначений для студентів, лікарів – слухачів клінічних імунологів, фахівців з лабораторної імунології та зацікавлених в імунології лікарів різних спеціальностей.

ББК 52.54+52.5 ©Л.В.Кузнецова, В.Д.Бабаджан, Н.В.Харченко, О.С.Прилуцький, Т.П.Гарник, А.М.Пілецький, С.В.Зайков, П.Г.Кравчун, В.І.Літус, Т.І.Гаври-ленко, А.І.Курченко, А.І.Літус,

ЗМІСТ

Передмова………………………………………………….............………………6

СТРУКТУРА І ПРИНЦИПИ ФУНКЦІОНУВАННЯ ІМУННОЇ СИСТЕМИ……………………………………………...……...…………..............9 Органи імунної системи………………………………………………...........….10 Молекули, що беруть участь в імунній відповіді і є її продуктами…..............23 Імуноглобуліни…………………………………………………………...........…25 Регуляція діяльності імунної відповіді………………………...……...........…..29 Етапи формування імунної відповіді………………………………...........……33 Специфічний імунітет………………………………………………...........……36 Регуляторні ідіотипи……………………………………….......……...........……44 Вікова імунологія……………………………………………………...........……45 Критичні періоди імунітету дитини…………………………..…...........………48 Імунологічні порушення при старінні………………………….............………51

ЦИТОКІНИ ІМУННОЇ СИСТЕМИ І ЇХ ЗМІНИ ПРИ ДЕЯКИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ………………………………………….....…...........…….55 Цитокіни…………………………………………………………..…...........……55 Інтерлейкіни………………………………………………………..............…….56 Чинники некрозу пухлин…………………………………………..............……63 Інтерферони…………………………………………………………...........…….64

ІМУНОЛОГІЧНІ МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ………………….............………..67 Імунологічні тести……………………………………………….............………71 Лазерна проточна цитофлюориметрія………………………...........…..………76 Функціональні тести…………………………………………...........…...………82 Вивчення синтезу цитокінів на рівні окремих клітин……..................……....108 HLA-типування………………………………………………............…………120 Лімфоцитотоксичний тест……………………………………...............………122 Молекулярне HLA-генотипування……………………………….............……125 Клінічне значення HLA-типування та генотипування………….............……129 Імунологічні (серологічні) методи дослідження інфекційних хвороб...........143 Діагностика in vitro (визначення IgE антитіл) специфічної алергії…............145

ПОНЯТТЯ ПРО ІМУННИЙ СТАТУС ТА ІМУНОГРАМУ.

ІНТЕРПРЕТАЦІЯ ІМУНОГРАМ……………………………………....………151 Інтерпретація імунограм………………………………………….........………157 Рекомендації, якими необхідно користуватися при інтерпретації імунограм.................170

4 ІМУНОЛОГІЯ

МЕХАНІЗМИ ІМУННОГО ЗАХИСТУ ПРИ БАКТЕРІАЛЬНИХ, ВІРУСНИХ, ГРИБКОВИХ ТА ПРОТОЗОЙНИХ ІНФЕКЦІЯХ…………....………………175 Особливості імунітету при бактерійних інфекціях………………..........……177 Імунна відповідь при інвазії внутрішньоклітинних мікроорганізмів.........…190

Особливості імунітету при гострих вірусних інфекціях…………..........……193 Особливості імунітету при «повільних» вірусних інфекціях………..........…197 Особливості імунограм при вірусних гепатитах……………………...........…205 Особливості імунітету при бактерійних інфекціях, що мають первиннохронічний перебіг……………………………………………………........……208 Особливості імунітету при грибкових захворюваннях……………........……209 Особливості імунітету при протозойних захворюваннях……………........…209 Особливості імунітету при глистових інвазіях……………………….........…210 Механізми уникання мікроорганізмів від імунної відповіді…….......………211 Особливості імунного статусу при аутоімунних захворюваннях…….......…216 Динаміка лейкота імунограм при інфекційних захворюваннях……........…219 Класифікація імунограм при інфекційному запаленні……………….........…224 Особливості імунограми при деяких запальних хворобах………......………226

ПРИРОДЖЕНА ІМУННА НЕДОСТАТНІСТЬ…….…………………………228 Класифікація первинних імунодефіцитів……………………..........…………229 Класифікація спадкових імунодефіцитів за МКХ-10………….......…………230 Діагностика первинних імунодефіцитів………………………........…………232 Фізикальне дослідження……………………………………….........…………236 Лабораторні методи дослідження………………………………...........………238 Дослідження гуморального імунітету…………………………….......……….242 Дослідження клітинного імунітету……………………………........…………244 Загальні принципи лікування імунодефіцитів……………………......………249 Клінічні форми первинних імунодефіцитів………………………......………251

НАБУТІ ІМУНОДЕФІЦИТНІ СТАНИ……………....………………………..316 Недостатність імунітету та інфекції……………………………….............…..316 Набуті (вторинні) імунодефіцити…………………………………….......……318 Діагностика вторинних імунодефіцитів…………………………….......…….326 Клініко-імунологічна характеристика вторинних імунодефіцитів….........…328 Вторинні імунодефіцити в дитячому віці……………………………..........…333 Застосування імуномодуляторів при вторинних імунодефіцитах….......……336 Вторинні імунодефіцити в деяких клінічних випадках……………….......…345 Вторинні імунодефіцити при хронічному рецидивуючому фурункульозі.....350 Вторинні імунодефіцити при хронічних запальних процесах бронхолегеневої системи…………………………………………….................………354 Вторинні імунодефіцити при внутрішньоклітинних інфекціях…..........……359

Вторинні імунодефіцити при вірусних інфекціях…………........……………361 Вторинні імунодефіцити при паразитарних інвазіях………………….......…364 Синдром хронічної втоми…………………………………………….......……364 Профілактика і імунореабілітація при вторинних імунодефіцитах…........…371

ВІЛ-ІНФЕКЦІЯ: ІМУНОПАТОГЕНЕЗ, ІМУНОДІАГНОСТИКА, ІМУНОКОРЕКЦІЯ…………….....................…………….....…………………379 ВІЛ інфекція. Імунопатогенез………………………….........…………………379 Лабораторна діагностика ВІЛ-інфекції і СНІДу………………….......………392 Антиретровірусні хіміопрепарати…………………………….........………….395

ОСНОВНІ ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ ІМУННОЇ НЕДОСТАТНОСТІ….....402 Принципи імунотерапії, імунокорекція та імуномодуляції………….........…402 Імунотропні лікарські засоби…………………………………..........…………408 Характеристика імуномодуляторів………………………….........……………408 Основні критерії призначення імунотропних препаратів………........………441 Правила призначення імунотропних препаратів………………….........…….445 Хвороби і ускладнення, обумовлені імунотерапією та імунопрофілактикою…..446 Імунореабілітація…………………………………………………........……….447 Методика проведення глюкокортикостероїдної терапії……………..........….449 Антибіотикотерапія імунодефіцитних станів…………………………............453 Емпірична антибактеріальна терапія при імунодефіцитних станах….......…461 Клінічні прояви, профілактика та лікування грипу……………….......……...464 Грибкові інфекції у імуноскомпроментованих хворих…………........……….469 Особливості імунітету при глистових інвазіях………………….........………495

ІМУНОТОКСИЧНИЙ ВПЛИВ ФАКТОРІВ ДОВКІЛЛЯ НА ОРГАНІЗМ ЛЮДИНИ…………………………………………….………….497 Імунотоксична дія лікарських препаратів…………………………….......…..501 Основні джерела несприятливих екологічних впливів на людину….........…503

Основні хімічні забруднювачі повітря приміщень та їх вплив на організм людини…505 Найбільш значні чинники забруднення навколишнього середовища….........510 Вплив факторів довкілля на синдром хронічної втоми……………….......….520 Сучасна концепція дієтичного лікування хворих на бронхіальну астму з синдромом хронічної втоми………..............………………………………………532

СЛОВНИК ІМУНОЛОГІЧНИХ ТЕРМІНІВ…………………..………………547

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ…………………………………………..……………560

Передмова

Клінічна імунологія є наукою, що швидко розвивається, дає уявлення про механізми імунних реакцій в організмі, ролі імунних та імунопатологічних реакцій в патогенезі як імунозалежних, так і імунонезалежних захворювань.

Проблема імунозалежної патології сьогодні дуже актуальна. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) поширеність імунодефіцитів і алергічних захворювань продовжує збільшуватися в усьому світі. За даними Українського науково-дослідного центру клінічної імунології та імунопрофілактики НАМН та МОЗ України кількість хворих з виявленими первинними генетично детермінованими імунодефіцитами становить близько 1% населення, придбаними - до 20%; від 30 до 38% населення України має порушення імунної системи. Очікують, що в ХХI столітті алергічні та імунодефіцитні захворювання за поширеністю вийдуть на перше місце.

До основних факторів зростання патології імунної системи слід віднести: екологічне забруднення, застосування вакцин і сироваток, стресові ситуації, зловживання алкоголем, куріння, застосування наркотиків, вірусні інвазії, в точу числі, ВІЛ-інфекція.

У зв'язку з цим, під імунною недостатністю розуміють вроджений або набутий дефект імунної системи, що виражається нездатністю організму здійснювати реакції клітинного і (або) гуморального імунітету. Імунна недостатність характеризується зниженням кількості або активності імунокомпетентних клітин, зумовлених впливом як екзоантигенів, так і ендоантигенів. Імунна недостатність характеризується появою клінічних проявів порушень функцій імунної системи, пов'язаних з реалізацією чужорідними антигенами своїх патогенних властивостей. Наявність імунної недостатності клінічно характеризується кволим перебігом запальних процесів, схильністю до їх рецидування, персистенцією інфекційних агентів.

Імунна недостатність може бути відносною, якщо кількість і якість антигенної агресії перевищує функціональні можливості імунної системи, та абсолютною при зниженні функціональних можливостей імунної системи у імунокомпроментованих осіб (імунодефіцит).

Цілеспрямована діагностика, вивчення і лікування захворювань людини, зумовлених імунною недостатністю, почали розвиватися після опублікування в 1952 році англійським дослідником О.К.Брутоном

(О.С.Bruton) історії хвороби юнака з агамаглобулінемією і рецидивуючими бактеріальними інфекціями. Позитивний лікувальний ефект регулярного введення імуноглобулінової фракції сироватки крові послужив підставою для встановлення взаємозв'язку між порушенням антитілоутворення і розвитком хронічних бактеріальних інфекцій у людини.

У 50-60-х роках були описані багато захворювань, при яких виявлені ті чи інші форми імунної недостатності, наприклад, ряд захворювань з аплазією або гіпоплазією вилочкової залози: синдром Ді Джорджи, синдром Незелофа, швейцарський тип тяжкої комбінованої імунної недостатності та інші.

Істотний прогрес у вивченні патогенезу імунної недостатності намітився в кінці 60-х років, коли було встановлено два ефекторних механізмів імунної відповіді (клітинний - пов'язаний з активністю Т-лім- фоцитів і гуморальний - з активністю В-лімфоцитів) та розроблено принципово нові методи оцінки імунологічної реактивності людини. Великий внесок у вивчення захворювань з імунною недостатністю зробила група дослідників на чолі з американським педіатром-імунологом Р.А.Гудом (R.А.Good). У 1971 році група експертів опублікувала класифікацію вроджених захворювань з імунною недостатністю.

Останні десятиліття ознаменувалися революційними змінами теоретичних і прикладних основ клінічної імунології і пов'язані з розробкою нових методів досліджень, таких як імуноцитохімічні, цитофлюориметричні, лазерна проточна цитофлюориметрія, полімеразна ланцюгова реакція, HLA-типування, аналіз поліморфізму генів, в тому числі, що кодують молекули головного комплексу гістосумісності, які дозволили більш детально вивчити особливості імунологічної толерантності, протипухлинного нагляду, розробкою теорій хелпер-супресорної і ідіотипічної регуляції, уявленням про цитокіни, антигени гістосумісності і імунні реакції Т-хелпер 1 і 2 типу, теорії аутоімунітету, імунодефіцитних станів, що створило передумови для розробки нових методів імунотерапії, імунопрофілактики і імунореабілітації, заснованих на спрямованій регуляції імунних реакцій.

В останні роки все більше виявляється захворювань людини, в патогенезі яких важливу роль відіграє недостатність імунних механізмів. В зв’язку з цим питання, пов'язані з імунною патологією, актуальні практично для кожної медичної дисципліни: терапії (хронізація запальних процесів, що відбуваються у внутрішніх органах, у імунокомпроментованих хворих, аутоімунні захворювання, використання

сучасних імунотропних препаратів); хірургії (післяопераційні ускладнення, перитоніт, сепсис, ефективне загоєння ран); в отоларингології (патологія лімфоглоткового кільця, придаткових пазух носа, алергічні риніти); в офтальмології (алергічні, інфекційні та аутоімунні захворювання очей); в неврології (демієлізуючі захворювання, аутоімунна судинна патологія і вегетативні дисфункції); в ендокринології (цукровий діабет та його ускладнення, аутоімунні тиреоідити); в гематології (аутоімунні анемії, лімфопроліферативні процеси, алогенна і аутологічна трансплантація кісткового мозку); в трансплантології (попередження і лікування синдрому відторгнення трансплантата), в стоматології (пародонтоз, стоматити, імпланти). Тому очевидно, що вивчення особливостей діагностики та лікування порушень функціонування імунної системи знаходиться в полі зору лікарів практично всіх спеціальностей.

Недостатність імунних механізмів виявляється нерідко і при ряді захворювань, що протікають нібито з гіперімунним компонентом (аутоімунні захворювання, алергічні процеси). У зв'язку з цим припускають, що у деяких хворих підвищена продукція аутоантитіл проти самих різноманітних антигенів організму (наприклад, проти еритроцитів, нуклеїнових кислот тощо) може бути пов'язана з дефіцитом Т-лімфоци- тів-супресорів з переважною функцією по відношенню до антитілопродукуючих клітин.

Імунодіагностика є однією з основ клінічної імунології, за допомогою якої дається характеристика окремих ланок імунної системи та їх функціональний стан. Для оцінки стану імунної системи пацієнтів проводяться спеціальні імунологічні тести, які зводяться в єдиний документ - імунограму. Дані імунограми дозволяють зробити висновок про можливу причину патологічного стану, розробити схему імунотерапії, спрогнозувати результати лікування.

У зв'язку з цим видання підручника є актуальною проблемою, який присв’ячений питанням діагностики і лікування імунної недостатності і створеного відповідно до основних тенденцій розвитку клінічної і лабораторної імунології,.

Підручник може бути корисним лікарям різних галузей медицини, клінічним та лабораторним імунологам, студентам вищих медичних закладів і медичних факультетів університетів, лікарям-інтернам у їх практичній роботі.

СТРУКТУРА І ПРИНЦИПИ ФУНКЦІОНУВАННЯ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

У сучасній медицині імунологія зайняла значне місце як галузь, що розвивається, і на неї покладають надії лікарі різних спеціальностей. Клінічна імунологія – це клінічна і лабораторна дисципліна, яка займається обстеженням, діагностикою і лікуванням хворих з патологічними процесами, що розвиваються в результаті порушення імунних механізмів, а також тими випадками, коли імунологічні маніпуляції є важливою частиною терапії і (або) профілактики.

Порушення розвитку, диференціювання імунокомпетентних клітин, їх функціонування, синтезу їх продуктів або регуляції цих процесів ведуть до порушень імунологічних функцій. Ці порушення можуть залишатися безсимптомними або виявляються клінічно, і по тяжкості клінічні прояви коливаються від м'яких до фатальних. Такі порушення можуть стосуватися основних клітин імунної системи: Т- і В-лімфоцитів, фагоцитів, природних кілерів та їх продуктів: білків системи комплементу, імуноглобулінів, цитокінів.

Значна частина порушень пов'язана з природженими або придбаними дефектами продукції імунокомпетентних клітин або їх функцій. Інші випадки імунодефіцитів пов'язані з малігнизацією імунокомпетентних клітин та їх неконтрольованою проліферацією, надмірним накопиченням їх продуктів. Різноманітними можуть бути клінічні прояви порушень регуляції імунологічних функцій: нерегульованої активації системи комплементу, нерегульованої продукції і рецепції цитокінів.

Імунна система складається з таких органів: кістковий мозок, тимус, селезінка, лімфатичні вузли, скупчення лімфоїдної тканини. Розрізняють первинні - центральні (кістковий мозок і тимус) і вторинні - периферичні (селезінка, лімфатичні вузли, скупчення лімфоїдної тканини) органи імунної системи. Всі вони взаємозв'язані системою кровообігу, лімфотоку і єдиною системою імунорегуляції.

Імунітет - це еволюційно обумовлена сукупність реакцій взаємодії між системою імунітету і біологічно активними агентами (антигенами), що направлені на збереження фенотипічної постійності внутрішнього середовища (гомеостазу) організму.

Основні функції імунної системи: контроль за антигенним станом внутрішнього середовища організму, захист організму від патогенних мікроорганізмів і протипухлинний нагляд. У виконанні цих функцій беруть участь як механізми неспецифічного захисту, так і специфічна

імунна відповідь на конкретні інфекційні або пухлинні антигени. Специфічна імунна відповідь підсилює механізми неспецифічного захисту, робить їх більш цілеспрямованими.

Органи імунної системи

Центральні органи імунної системи - кістковий мозок і тимус виконують найважливіші функції, забезпечуючи самооновлення імунної системи. У цих органах відбуваються процеси проліферації клітинпопередників, їх диференціювання і дозрівання, аж до виходу в циркуляцію і заселення периферичних органів імунної системи зрілими імунокомпетентними клітинами.

Кістковий мозок. Всі клітини крові, у тому числі імунокомпетентні клітини, походять з поліпотентної стволової клітини, яка дає початок різним паросткам кровотворення, зокрема, мієло-моноцитарному і лімфоцитарному. Напрям диференціювання ранніх попередників залежить від впливу їх мікрооточення, від впливу стромальних клітин кісткового мозку.

Дія окремих цитокінів на клітини-попередники в умовах in vitro проявляється стимуляцією зростання окремих колоній, що складаються з лейкоцитів певного типу. Звідси їх назва - колонієстимулюючі чинники: GM-CSF, G-CSF, M-CSF. Гранулоцитарно-моноцитарний чинник стимулює проліферацію ранніх загальних клітин-попередників мієло-моноци- топоезу, а також клітини-попередники кожного з паростків. Ще більш універсальним є так званий мульти-CSF (інтерлейкін-3), який стимулює всі паростки кровотворення. Продуцентами цих ростових чинників та інших цитокінів є стромальні клітини кісткового мозку, макрофаги і активовані лімфоцити. Інтерлейкін-1 і інтерлейкін-6 є синергістами колонієстимулюючих чинників в стимуляції, проліферації клітин-попе- редників та індукують продукцію ростових чинників.

Тимус (вилочкова залоза) є єдиним органом імунної системи, що піддається швидкій віковій інволюції. Протягом перших 50 років життя щорічно втрачається по 3% істинно тимічної тканини, яка поступово заміщається жировою і сполучною тканиною. Відповідно знижується і продукція Т-лімфоцитів. Найвища продукція Т-лімфоцитів зберігається до двох років життя, а потім швидко падає. Проте, слід зазначити, що кількість Т-лімфоцитів в циркуляції зберігається на досягнутому рівні. Річ у тому, що значну частину популяції Т-лімфоцитів складають клітини, які довго живуть і не потребують постійного оновлення. Тому