патфиз учебник новый

61

судистого свёртывания (ДВС) крови.

В случаях длительного стаза, который охватывает большое количество капилляров и происходит в тканях, высоко чувствительных к нарушениям циркуляции крови, может наступать некроз отдельных структурных элементов органов и тканей. Прежде всего это относится к центральной нервной системе, особенно чувствительной к любым нарушениям кровоснабжения.

Внесосудистые тканевые факторы (клеточные и неклеточные компоненты соответствующих гистионов) могут влиять на состояние микрогемоциркуляции. Наиболее выраженное влияние на систему микроциркуляции оказывают тучные клетки (мастоциты, тканевые базофилы), содержащие в своих гранулах гистамин, гепарин, серо-тонин и другие биологически активные вещества, действующие на микрососуды. Комбинированные расстройства микроциркуляции, связанные с внутрисосудистыми нарушениями, изменениями стенки сосудов и внесосудистых компонентов, встречаются довольно часто. Обычно они представляют собой разные сочетания уже описанных выше расстройств. Другой тип нарушения окружающей ткани включает в себя изменения периваскулярного транспорта интерстициальной жидкости вместе с растворёнными в ней веществами, образования и транспорта лимфы.

Недостаточность лимфообращения

Недостаточность лимфообращения - нарушение оттока лимфы. Проявля-

ется переполнением лимфой лимфатических сосудов и превращением их в тонкостенные широкие полости (лимфангиэктазии). Недостаточность лимфообращения находится в тесной патогенетической связи с нарушениями кровообращения и нередко непосредственно обусловливается ими. В свою очередь декомпенсация недостаточности лимфообращения неизбежно приводит к тяжёлым расстройствам микроциркуляции, что проявляется развитием лимфогенного отёка - лимфедемы. В основу современных представлений о недостаточности лимфатической системы и её классификации положено знание механизмов нарушений транссудации и резорбции межтканевой жидкости. Под недостаточностью лимфатической системы следует понимать состояние, при котором лимфатические сосуды не выполняют свою основную функцию - осуществление постоянного и эффективного дренажа интерстиция. Различают следующие формы недостаточности лимфообращения:

механическая недостаточность, при которой течение лимфы за-

труднено в связи с наличием органических (сдавление опухолью, рубцом, экстирпация лимфатических узлов и сосудов, облитерация лимфатических сосудов при их воспалении и др.) или функциональных причин (повышение давления в магистральных венозных сосудах, спазм лимфатических сосудов и др.);

62

динамическая недостаточность, при которой объём транссудации в межтканевой жидкости превышает возможности лимфатической системы обеспечивать эффективный дренаж межуточной ткани;

резорбционная недостаточность, обусловленная морфофункциональными изменениями межуточной ткани, накоплением белков и осаждением их в интерстиции.

Недостаточность лимфообращения может быть общей и местной, острой и хронической. К развитию острой общей недостаточности лимфообращения может вести двусторонний тромбоз подключичных вен. Хроническая общая недостаточность лимфообращения закономерно включается в проявления общей хронической недостаточности кровообращения (венозного застоя). Основными клинико-анатомическими проявлениями недостаточности лимфообращения в острой стадии являются лимфедема, накопление белков и продуктов их распада в межуточной ткани (слоновость, хилёзный асцит, хилоторакс), а в хронической - развитие фиброза.

64

Таблица 4.1.

Этиология диссеминированного внутрисосудистого свертывания

Сепсис

Травма

Тяжелая сочетанная травма

Синдром длительного раздавливания

Черепно-мозговые ранения и травмы

Жировая эмболия

Злокачественные заболевания

Миелопролиферативные болезни

Твердые опухоли (карцинома поджелудочной железы, карцинома предстательной железы и др.)

Осложнения в акушерской практике

Преждевременное отхождение плаценты

Эмболия околоплодными водами (амниотической жидкостью)

Гигантские гемангиомы

Большие аневризмы аорты

Действие токсинов и лекарственных средств (змеиного яда, амфетаминов и др.)

Иммунопатологические состояния

Тяжелые аллергические реакции

Трансфузионные реакции

Отторжение пересаженных органов и тканей

ДВС – это приобретенное расстройство гемостаза, которое является следствием ряда разных по происхождению болезней и патологических состояний (табл. 4.1). Обычно ДВС обусловлен септицемией. Хотя вызывать ДВС способны практически все патогенные и условно патогенные микроорганизмы, бактериальные инфекции обуславливают ДВС, чаще других. Отчетливые признаки ДВС выявляют у 30-50% больных в состоянии сепсиса, обусловленного инвазией во внутреннюю среду грамотрицательных бактерий. Частота ДВС при грамположительной септицемии находится на том же уровне. Индукторами ДВС при септицемиях являются специфичные компоненты наружных клеточных мембран бактериальных патогенов. К ним относятся липополисахарид или эндотоксин, а также бактериальные экзотоксины (стафилококковый, гемолизин и др.). Компоненты мембран бактерий, эндотоксин, экзотоксины могут индуцировать системную воспалительную реакцию, ко-

65

торую характеризует активация цитокиновой сети.

Цитокиновая сеть – это совокупность путей передачи информации между клетками систем врожденного иммунитета, а также иммунокомпетентными клетками посредством высвобождения и действия агентов ауто - паракринной регуляции (цитокинов, то есть движителей клеток). При активации цитокиновой сети эффекты цитокинов трансформируют клетки систем врожденного и приобретенного иммунитета в действующие эффекторы защитных реакций. В данном контексте под клеточными эффекторами следует понимать те клетки, действия которых в определенном функциональном состоянии осуществляют какую-либо физиологическую или защитную реакцию.

ДВС – это звено патогенеза необходимо присущее тяжелой раневой болезни и тяжелой травматической болезни мирного времени. Подчеркнем, что чаще всего ДВС возникает при тяжелой черепно-мозговой травме. В остром периоде тяжелой раневой болезни звеньями ДВС являются: 1) высвобождение свободных жирных кислот и фосфолипидов в циркулирующую кровь поврежденными и гипоксичными тканями; 2) гемолиз и повреждения эндотелия в тех же тканях; 3) системное превращение эндотелиоцитов в эффекторы воспаления и коагуляции под действием гиперцитокинемии (следствие актива-

ции цитокиновой сети). Активация цитокиновой сети при сепсисе и ее активация при тяжелой сочетанной травме являются идентичными. Частота ДВС у больных с тяжелой сочетанной травмой и системной воспалительной реакцией варьирует от 50 до 70%.

Как твердые опухоли, так и злокачественные заболевания крови могут вызывать диссеминированное свертывание. При метастазировании злокачественных опухолей ДВС выявляют у 10-15% больных. При острых лейкозах ДВС идентифицируют у 15% пациентов. В индукции ДВС участвует тканевой фактор свертывания, который содержится на поверхности злокачественных клеток. При ДВС вследствие острой промиелоцитарной лейкемии преимущественно действует такое звено патогенеза ДВС как усиление фибринолиза. У таких больных ДВС в основном проявляется повышенной кровоточивостью. При этом аутопсийные исследования выявляют системный микротромбоз.

ДВС-подобное патологическое состояние нередко осложняет микроангиопатические гемолитические анемии. К ним относятся:

1.тромбоцитопеническая тромботическая пурпура;

2.гемолитический-уремический синдром;

3.вызванную хемотерапией микроангиопатическую гемолитическую анемию;

4.злокачественную гипертензию;

5.HELLP-синдром (англ. hemolysis, elevated liver-enzyme levels, and a low

67

крови и активированного седьмого фактора (VIIa) (рис. 20. 2). Угнетение активности тканевого фактора или VIIa полностью устраняет образование тромбина и ДВС, вызванные действием эндотоксина. Таким эффектом не обладает блокада действия внутренних (присущих самой крови и ее плазме) механизмов гемокоагуляции. При сепсисе и системной воспалительной реакции мононуклеарные фагоциты экспрессируют тканевой фактор свертывания в ответ на действие провоспалительных цитокинов. Не исключено, что также ведут себя эндотелиальные клетки.

Одним из ведущих звеньев патогенеза ДВС является недостаточность действия ингибиторов свертывания крови. При ДВС нарушены действия меха-

низмов всех главных физиологических противосвертывающих систем: 1) антитромбина III; 2) белка C; 3)ингибитора тканевого фактора свертывания крови. У больных с диссеминированным свертыванием в плазме крови выявляют аномально низкую концентрацию антитромбина III, главного антагониста тканевого фактора на путях каскадов реакций свертывания. Причинами патологически низкого содержания антитромбина III являются: 1) его утилизация при ДВС; 2) разрушение антикоагулянта эластазой, высвобождаемой нейтрофилами, активированными для воспаления; 3) снижение синтеза антитромбина III. Угнетение системы протеина C - это следствие низкого образования данного белка, снижения активности эндотелиального тромбомодулина под действием провоспалительных цитокинов, а также прогрессирующего снижения содержания в плазме крови белка S (кофактора протеина C при их совместном противосвертывающем действии).

Действие тканевого фактора – это ключевой момент индукции ДВС. Действиям тканевого фактора на путях каскадов реакций свертывания крови противостоят эффекты ингибитора тканевого фактора свертывания крови (ИТФ). Несмотря на то, что при ДВС не выявлены врожденные и приобретенные расстройства системы ИТФ, отсутствие нормальных влияний ИТФ на свертывание крови можно считать звеном патогенеза диссеминированного свертывания.

Угнетение фибринолитической активности – одно из звеньев патогенеза ДВС. При ДВС в крови фиксируют повышенную активность ингибитора активатора плазминогена первого типа (ИАП I). Напомним, что ингибитор является главным медиатором торможения фибринолитической системы.

68

Тромбоз микрососудов, а также сосудов небольшого и среднего диаметров

Рис. 4.2. Ведущие звенья патогенеза ДВС

(при ДВС фибрин образуется под действием тканевого фактора свертывания крови; тканевой фактор (ТФ) под действием провоспалительных цитокинов появляется на поверхности мононуклеарных фагоцитов и эндотелиальных клеток, ТФ связывает и активирует фактор VII; комплекс ТФ и активированного фактора VII (VIIa) активирует фактор Х прямо (черная стрелка) и опосредованно («прозрачные» стрелки), то есть через активацию фактора IХ и фактор VIII. Активированный фактор Х вместе с фактором V действуют на протромбин. В результате образуется тромбин. Одновременно происходят расстройства трех главных противосвертывающих систем: антитромбина III, белка C, а также ИТФ. Это усиливает образование фибрина при его недостаточной элиминации из сосудистого русла фибринолизом. Фибринолиз подавляется усиленным действием ИАП I, которое, угнетая активность активаторов плазминогена и снижая образование плазмина, угнетает деградацию фибрина. Под действием звеньев патогенеза ДВС образование фибрина (Ф) преобладает над его элиминацией из сосудистого русла. Избыточное образование Ф служит причиной распространенного микротромбоза).

69

Патогенетические принципы лечения ДВС

Интенсивная терапия ДВС неэффективна, если обратному развитию под влиянием системы лечения не подвергается патологическое состояние или болезнь, которые являются первичными по отношению к ДВС. На содержание терапии ДВС влияет превалирование того или иного звена его патогенеза. Терапия при преобладании коагулопатии потребления как причины патологической кровоточивости отличается от лечения при системном тромбозе, обусловленном ДВС .

Действие гепарина может ослабить свертывание крови, патологически усиленное сепсисом и системной воспалительной реакцией. Кроме того, действие гепарина при ДВС используется с целью предупреждения тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза. Следует заметить, что действие гепарина как антикоагулянта может быть опасным при коагулопатии потребления, обусловленной ДВС.

Использование гепарина можно считать оправданным, когда есть признаки преобладания тромбоза сосудов небольшого и среднего диаметров над коагулопатией потребления (молниеносная пурпура и др.). В таких случаях начинают непрерывную внутривенную инфузию раствора гепарина со скоростью 300 – 500 единиц в час. Рациональной альтернативой является введение фракционных доз низкомолекулярных гепаринов.

В настоящее время все шире используют ингибиторы тромбина, не действующие на антитромбин-III, то есть дисрудин и другие лекарственные средства. Эти препараты пока не могут заменить гепарин. Дело в том, что их действие связано с более высоким риском кровотечений.

При коагулопатии потребления дефицит тромбоцитов и коагулянтов в крови больного устраняют посредством трансфузий тромбоцитарной массы и плазмы. Для обратного развития коагулопатии потребления, которую обуславливает ДВС, необходима инфузия не менее шести международных единиц плазмы крови за 24 ч интенсивной терапии. Опасность трансфузий тромбоцитарной массы состоит в том, что данный препарат крови содержит следы активированных факторов свертывания крови, эффект которых может обострить коагулопатию потребления. Тромбоцитарная масса содержит только определенные коагулянты, тогда когда у больных с ДВС с кровью в недостаточном количестве циркулируют все факторы свертывания крови.

Одной из целей интенсивной терапии, направленной на устранение ДВС, является восстановление физиологических отношений в системе свертывания крови. Напомним, что у пациентов с ДВС всегда в патогенезе действует недостаток в плазме антитромбина III. В настоящее время в ходе клиникоэкспериментальных исследований изучают эффективность препаратов антитромбина III в интенсивной терапии ДВС.

70

До сих пор нет свидетельств того, что массивная трансфузия донорской плазмы снижает риск коагулопатии потребления при начавшемся ДВС. Трансфузия препаратов концентратов факторов свертывания противопоказана при ДВС. Дело в том, что такие препараты могут содержать активированные факторы свертывания, действие которых может усилить ДВС и вторичную коагулопатию потребления. Кроме того, следует учитывать, что в настоящее время доступны концентраты какого-либо одного фактора, а ДВС обуславливает дефицит всех факторов свертывания крови.

Одно из звеньев патогенеза ДВС – это приобретенный дефицит антитромбина III. Не исключено, что эффекты препаратов на основе концентратов антитромбина III могут снизить тяжесть ДВС и улучшить исходы при патологических состояниях, его обуславливающих (сепсис, тяжелая раневая болезнь), если их применять в стадии гиперкоагулемии при диссеминированном свертывании.

Действие антифибринолитических средств может усилить синдром множественной системной недостаточности, связанный с ДВС, звеном патогенеза которого является отложение фибрина на сосудистой стенке микрососудов, а также их распространенный микротромбоз.

Не исключено, что в будущем средствами предупреждения ДВС будут яв-

ляться (Levi M., ten Gate H., 1999):

1.Экзогенные антагонисты тканевого фактора свертывания крови (протеин С2, то есть рекомбинантный ингибитор комплекса, состоящего из тканевого фактора, а также активированных факторов VII и X).

2.Препараты активированного протеина С.