ВИЧ-инфекция

6.4. Цели лечения 173

препарат не оказывал положительного воздействия на восстановление иммунитета, это также было верно для ралтегравира (Byakwaga 2011, Hatano 2011, Negredo 2013) и T-20 (Joly 2010).

Практические указания, касающиеся уровня вирусной нагрузки и клеток CD4

Вирусная нагрузка является важнейшим критерием оценки качества терапии – именно на нее АРТ оказывает непосредственное влияние!

По возможности используйте аналогичный метод оценки показателя (и выполняйте анализ в той же самой лаборатории), чтобы учесть погрешность, обусловленную данным методом (до 0,5 Log)!

Через 1 месяц после начала или коррекции АРТ должна проводиться оценка вирусологического успеха.

Через 3-4 месяца (при высокой вирусной нагрузке не ранее чем через 6 месяцев) первичной терапии вирусная нагрузка должна составлять менее 50 копий/мл – если этого не произошло, ищите причину!

Чем существеннее снижение вирусной нагрузки, тем дольше сохраняется успех лечения.

Временные, слабовыраженные повышения вирусной нагрузки (скачки) чаще всего не

являются значимыми, тем не менее, они нуждаются в краткосрочном контроле

(4-6 недель).

Чем старше пациент, тем вероятнее дискордантный ответ на лечение (выраженное подавление репликации вируса при отсутствии значимого подъема уровня клеток CD4).

В отличие от вирусной нагрузки, уровень клеток CD4, определяющий иммунологический успех, практически не поддается непосредственному воздействию – лихорадочные колебания данного показателя при отсутствии восстановления иммунитета не имеют положительного значения.

Вероятно, уровень клеток CD4 дает больше информации об индивидуальном риске развития СПИДа.

При хороших показателях CD4 анализы можно выполнять реже: чем выше уровень клеток CD4, тем более выраженными являются колебания (они часто вызывают необоснованную радость или излишнее расстройство пациентов).

Несколько сообщений свидетельствуют о том, что гормон роста может стимулировать функцию тимуса и, таким образом, иммунное восстановление (Tesselaar 2008, Napolitano 2008). Тем не менее, такие методы на настоящий момент являются экспериментальными и не рекомендованы для применения в рамках рутинной клинической практики. Вопрос о том, приводит ли, в конечном итоге, повышение уровня клеток CD4 к реальному положительному клиническому эффекту, также малоизучен. В качестве примера можно привести интерлейкин-2 (см. выше в разделе «Иммунотерапия»): наблюдаемое на фоне его применения повышение уровня клеток CD4 не оказывало положительного влияния на частоту оппортунистических инфекций.

Клинический успех и клиническая неудача в лечении

Практически всегда клинический успех терапии оценивается на основании снижения показателей, являющихся клиническими конечными точками (СПИД-индикаторные заболевания, смерть). Тем не менее, собственно клиническим успехом следует считать в том числе такую ситуацию, когда у пациента с симптомным течением заболевания на фоне АРТ наблюдается улучшение состояния здоровья. Однако на индивидуальном уровне клинический успех в лечении часто незаметен. Как подтвердить в каждом конкретном случае, что терапия позволила предотвратить определенные осложнения? У пациентов, не имеющих жалоб, ситуация может быть не лучше. У них затруднена аргументация для начала

174 Антиретровирусная терапия (АРТ)

АРТ, поскольку на начальных этапах терапия приводит к субъективному ухудшению качества жизни.

Клинический успех в лечении зависит от вирусологического и иммунологического успеха в лечении. Чтобы у пациента не было клинических проявлений, вирусная нагрузка должна снижаться, а уровень клеток CD4 должен подниматься – оба показателя одинаково важны. Чем хуже иммунный статус, тем в большей степени вирусологический и иммунологический успех коррелируют с клиническим успехом. В швейцарской когорте среди пациентов, имеющих стабильную неопределяемую вирусную нагрузку, доля заболевших СПИДом или умерших от СПИДа через 30 месяцев составила 6,6 %. Среди пациентов с вирусологическим рецидивом данный показатель составил 9,0 %, а среди пациентов, никогда не имевших неопределяемой вирусной нагрузки – 20,1 % (Ledergerber 1999). Данные других когорт также описывают, насколько важен длительный вирусологический успех для клинического успеха

(Thiebaud 2000, Lohse 2006).

Таблица 4.2: Заболеваемость и смертность по отношению к вирусологическому и иммунологическому успеху. Определение см. в Таблице 4.1. В скобках – 95%-ные доверительные интервалы

ОР = относительный риск *Медиана.

Клинические конечные точки: прогрессирование/смерть (Grabar 2000, Piketty 2001), смерть (Moore 2005).

Разумеется, наполовину эффективная терапия всегда лучше, чем ничего. Кроме того, у пациентов с четко выраженной виремией прием АРП всегда ассоциирован со значительным снижением заболеваемости (Mocroft 2012).

Под клинической неудачей в лечении чаще всего понимают такую ситуацию, когда пациент заболевает СПИДом или погибает. Однако следует отличать клиническую неудачу, обусловленную неудачной АРТ, от клинической неудачи, обусловленной слишком поздним началом АРТ. Это относится, к примеру, к синдрому восстановления иммунитета, который характеризуется манифестацией ранее существующих субклинических инфекций в течение первых недель после начала АРТ (см. также СПИД). Развитие ОИ на фоне повышения уровня CD4 не обязательно означает неудачу АРТ, это скорее означает, что иммунная система, попросту говоря, вновь принимается за работу. С другой стороны, возникают случаи, при которых у пациента развиваются тяжелые нежелательные явления или наступает летальный исход, что однозначно должно расцениваться как неудача в лечении. К счастью, подобные случаи возникают крайне редко. Наконец, следует обращать внимание на другие причины.

Многие тяжелые, жизнеугрожающие нежелательные явления, наблюдаемые сегодня у ВИЧ-инфицированных пациентов, не связаны с АРТ или СПИДом, а обусловлены, к примеру, нарушением функции печени или сердечно-сосудистой системы (Reisler 2003). В следующей таблице описаны причины смерти ВИЧ-инфицированных пациентов, умерших во Франции с 2000 по 2010 год. Согласно результатам данного исследования, сегодня лишь каждый четвертый пациент умирает от СПИДа. Возрастает значение других заболеваний, таких как злокачественные новообразования или заболевания печени (чаще всего обусловленные гепатитом).

6.4. Цели лечения 175

Таблица 4.3: Причины смерти ВИЧ-инфицированных пациентов во Франции (Morlat 2014)

Какого эффекта можно достичь?

Каждый врач, занимающийся лечением ВИЧ-инфекции ежедневно видит успехи своих пациентов, которые стали возможны благодаря АРТ. Во многих регионах заболеваемость СПИДом сократилась в 10 и более раз (Mocroft 2000). Определенные заболевания, которые возникают только при тяжелом иммунодефиците, сегодня встречаются как никогда редко. Цитомегаловирусный ретинит и MAC-инфекция стали редкостью. СПИДом сегодня заболевают практически только те пациенты, которые не получали антиретровирусную терапию, поскольку не знали или не хотели знать о наличии у себя ВИЧ-инфекции. Так называемые «поздно обратившиеся пациенты» в настоящее время составляют большую часть случаев СПИДа (см. ниже). У пациентов, непрерывно получающих терапию или находящихся под врачебным наблюдением, СПИД, напротив, стал редкостью.

Таблица 4.4: Пример клинического случая (женщина, 41 года), отражающий эффект, ставший возможным благодаря АРТ*

*Очень хорошее восстановление иммунитета, несмотря на тяжелый иммунодефицит и наличие нескольких СПИД-ассоциированных заболеваний. На сегодняшний день профилактическое лечение (по поводу MAC-инфекции, токсоплазмоза, ПЦП) прекращено.

Согласно данным ART-CC, Организации объединенного анализа многочисленных крупных когорт, ожидаемая продолжительность жизни 20-летнего ВИЧ-инфицированного пациента с 1996-1999 по 2003-2005 годы увеличилась с 36,1 года до 49,4 года (ART-CC 2008). Уже практически не осталось сомнений: продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов неуклонно увеличивается и приближается к продолжительность жизни здорового населения, о чем в значительной мере свидетельствуют данные анализа, полученные в различных регионах мира за последние годы (Porter 2008, Lodwick 2010, van Sighem 2010, Obel 2011, Hogg 2012, Nakagawa 2012).

Тем не менее, результаты всех исследований свидетельствуют о том, что и сегодня существуют определенные группы пациентов, имеющих определенные проблемы в сравнении со здоровой популяцией. Это относится не только к пациентам, имеющим коинфекцию вирусами гепатита или принимающим наркотики, но и к пациентам негроидной расы и пациентам, имеющим низкий уровень клеток CD4 на момент начала АРТ. Также

176 Антиретровирусная терапия (АРТ)

прогноз ухудшают сопутствующие заболевания и алкогольная зависимость. Позднее начало терапии также оказывает неблагоприятное влияние на продолжительность жизни. Еще один важный отрицательный фактор, о котором сегодня охотно забывают, – это курение. В ходе недавно опубликованного исследования, проведенного в Дании на 2921 ВИЧ-инфицированном пациенте, не принимавшем инъекционные наркотики, было установлено, что сегодня снижение продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных пациентов (в годах) обусловлено в большей степени курением, чем ВИЧ-ассоциированными заболеваниями (Helleberg 2013). Кроме того, существуют четко выраженные региональные различия. Так в Северной Америке смертность значительно выше, чем в Европе, вероятно, это обусловлено более высокой долей социально незащищенных пациентов (May 2012).

Тем не менее, проспективные контролируемые исследования по изучению резкого увеличения продолжительности жизни проводятся редко. На сегодняшний день имеется лишь несколько рандомизированных исследований, в котором оценивалась данная конечная точка (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Успех этих исследований в некоторой мере был обусловлен сходным дизайном. Так в исследовании ABT-247, в котором 1090 пациентов с клиническим прогрессированием заболевания получали ритонавир (в жидкой лекарственной форме) или плацебо, вероятность развития СПИДа и наступления летального исхода после 29 недель лечения в группе ритонавира составила 21,9 %, в группе плацебо – 37,5 %, таким образом, в группе, получавшей терапию, она была приблизительно вдвое ниже (Cameron 1998).

Поскольку исследования по монотерапии и двойной терапии в настоящее время не приемлемы с этической точки зрения, а количество клинических конечных точек продолжает уменьшаться, проведение контролируемых проспективных исследований по подтверждению клинического превосходства одного метода лечения над другим потребует длительного времени.

Таблица 4.5: Снижение заболеваемости и смертности в крупных когортах

*MAC, ПЦП, ЦМВ. Смертность/заболеваемость на 100 пациенто-лет

Кроме того, ввиду резкого снижения вероятности прогрессирования, для проведения исследований необходимо нереалистично большое количество пациентов – по-видимому, в будущем количество исследований подобного типа будет крайне небольшим (Raffi 2001). Одним из немногих исследований, обосновавших значение АРТ на основании клинических конечных точек, было исследование SMART (см. раздел, посвященный перерывам в лечении). С учетом недостаточности данных рандомизированных исследований, для документального подтверждения снижения заболеваемости необходимо обратиться к данным анализа крупных когорт.

В швейцарской когорте эффект АРТ возрастал с увеличением ее продолжительности: риск прогрессирования по прошествии более чем двух лет АРТ составлял лишь 4 % от риска без

6.4. Цели лечения 177

АРТ (Sterne 2005). Тем не менее, результаты, полученные в нескольких крупных когортах (более 20 000 пациентов), свидетельствовали о том, что непосредственно в последние годы частота развития СПИДа и наступления летальных исходов не продолжает снижаться: как в 1997 году, так и в 2003 году риск развития СПИДа составил около 6 %. Вероятно, во многих случаях АРТ начинают слишком поздно. Так в последние годы каждый второй пациент на момент начала терапии имеет уровень клеток CD4 ниже 200/мкл (May 2006). Влияние АРТ на частоту отдельных СПИД-ассоциированных заболеваний, по-видимому, является различным: наиболее заметно снижение частоты вирусных ОИ, в то время как в отношении грибковых ОИ аналогичного эффекта не наблюдается (D'Arminio 2005). Влияние АРТ на частоту СПИД-индикаторных заболеваний и их течение характеризуется как минимум аналогичной степенью выраженности: без специфической терапии могут излечиваться такие заболевания, как криптоспоридиоз или ПМЛ, без специфической терапии полностью исчезают проявления саркомы Капоши. Таким образом, в большинстве случаев можно без опасения прекращать профилактическое лечение. Более подробно эти эффекты обсуждаются в соответствующих главах.

Литература по целям длительной терапии

Aiuti F, Mezzaroma I. Failure to reconstitute CD4+ T-cells despite suppression of HIV replication under HAART. AIDS Rev 2006; 8: 88-97.

Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Life expectancy of individuals on combination antiretroviral therapy in highincome countries: a collaborative analysis of 14 cohort studies. Lancet 2008, 372:293-9.

Buchacz K, Patel P, Taylor M, et al. Syphilis increases HIV viral load and decreases CD4 cell counts in HIV-infected patients with new syphilis infections. AIDS 2004, 18:2075-2079.

Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. The Advanced HIV Disease Ritonavir Study Group. Lancet 1998, 351:543-9.

Charpentier C, Landman R, Laouénan C et al. Persistent low-level HIV-1 RNA between 20 and 50 copies/mL in antiretroviral-treated patients: associated factors and virological outcome. J Antimicrob Chemother 2012, 67:2231-5. d'Arminio Monforte A, Sabin CA, Phillips A, et al. The changing incidence of AIDS events in patients receiving highly active antiretroviral therapy. Arch Intern Med 2005, 165:416-23.

Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV drugs (D:A:D) Study Group, Smith C. Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuals in the D:A:D Study. AIDS 2010, 24:1537-48.

Deeks SG, Barbour JD, Grant RM, Martin JN. Duration and predictors of CD4 T-cell gains in patients who continue combination therapy despite detectable plasma viremia. AIDS 2002, 16: 201-7.

DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2004;39:1038-46.

Demeter LM, Hughes MD, Coombs RW, et al. Predictors of virologic and clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med 2001; 135: 954-64.

Di Mascio M, Markowitz M, Louie M, et al. Dynamics of intermittent viremia during highly active antiretroviral therapy in patients who initiate therapy during chronic versus acute and early HIV type 1 infection. J Virol 2004, 78:10566-73.

Di Mascio M, Markowitz M, Louie M, et al. Viral blip dynamics during highly active antiretroviral therapy. J Virol 2003; 77:12165-72.

Eastburn A, Scherzer R, Zolopa AR, et al. Association of low level viremia with inflammation and mortality in HIV-infected adults. PLoS One 2011, 6:e26320.

Easterbrook PJ, Ives N, Waters A, et al. The natural history and clinical significance of intermittent viraemia in patients with initial viral suppression to < 400 copies/ml. AIDS 2002; 16:1521-7.

Florence E, Lundgren J, Dreezen C, et al. Factors associated with a reduced CD4 lymphocyte count response to HAART despite full viral suppression in the EuroSIDA study. HIV Med 2003;4:255-62.

Gale HB, Gitterman SR, Hoffman HJ, et al. Editor's choice: Is Frequent CD4+ T-Lymphocyte Count Monitoring Necessary for Persons With Counts >300 Cells/pL and HIV-1 Suppression? Clin Infect Dis, 56: 1340-1343 Gilson RJ, Man SL, Copas A, et al. Discordant responses on starting highly active antiretroviral therapy: suboptimalCD4 increases despite early viral suppression in the UK Collaborative HIV Cohort (UK CHIC) Study. HIV Med 2010, 11:152-60.

Goetz MB, Boscardin WJ, Wiley D, Alkasspooles S. Decreased recovery of CD4 lymphocytes in older HIV-infected patients beginning HAART. AIDS 2001, 15:1576-9.

Grabar S, Kousignian I, Sobel A, et al. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Results from the French Hospital Database on HIV.AIDS 2004, 18:2029-2038.

Grabar S, Le Moing V, Goujard C, et al. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunologic and virologic response after 6 months of HAART. Ann Intern Med 2000, 133: 401-10.

Grant PM, Tierney C, Budhathoki C, et al. Early virologic response to abacavir/lamivudine and tenofovir/emtricitabine during ACTG A5202.HIV Clin Trials. 2013 Nov-Dec;14(6):284-91.

Gunthard HF, Wong JK, Ignacio CC, et al. Human immunodeficiency virus replication and genotypic resistance in blood and lymph nodes after a year of potent antiretroviral therapy. J Virol 1998, 72:2422-8.

178 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Haas D. Human genetic variability and HIV treatment response. Current HIV/AIDS Reports 2006, 3:53-58. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. ACTG 320 Study Team. N Engl J Med 1997, 337:725-33.

Havlir DV, Bassett R, Levitan D, et al. Prevalence and predictive value of intermittent viremia with combination HIV therapy. JAMA 2001, 286:171-9.

Helleberg M, Afzal S, Kronborg G, et al. Mortality attributable to smoking among HIV-1-infected individuals: a nationwide, population-based cohort study. Clin Infect Dis 2013, 56:727-34.

Hogg R, Samji H, Cescon A, et al. Temporal Changes in Life Expectancy of HIV+ Individuals: North America. Abstract 137, 19th CROI 2012, Seattle.

Huttner AC, Kaufmann GR, Battegay M, Weber R, Opravil M. Treatment initiation with zidovudine-containing potent antiretroviral therapy impairs CD4 cell count recovery but not clinical efficacy. AIDS 2007;21:939-46. Jones LE, Perelson AS. Transient viremia, plasma viral load, and reservoir replenishment in HIV-infected patients on antiretroviral therapy. J AIDS 2007;45:483-93.

Kaufmann D, Pantaleo G, Sudre P, Telenti A. CD4-cell count in HIV-1-infected individuals remaining viraemic with HAART. Swiss HIV Cohort Study. Lancet 1998, 351:723-4.

Kaufmann GR, Furrer H, Ledergerber B, et al. Characteristics, determinants, and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/microL in HIV type 1-infected individuals receiving potent antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2005;41:361-72. Kaufmann GR, Perrin L, Pantaleo G, et al. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: the Swiss HIV Cohort Study. Arch Intern Med 2003; 163:2187-95.

Kelley CF, Kitchen CM, Hunt PW, et al. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment. Clin Infect Dis 2009, 48:787-94.

Kempf DJ, Rode RA, Xu Y, et al. The duration of viral suppression during protease inhibitor therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV-1 RNA at the nadir. AIDS 1998, 12: F9-14.

Klein A, Vogel M, Schwarze-Zander C, Rockstroh J, Wasmuth JC. Why not below the limit of detection? An analysis of the Bonn Cohort.Abstract PE7.4/4, 12th EACS 2009, Cologne.

Kolber MA, Gabr AH, De La Rosa A, et al. Genotypic analysis of plasma HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously undetectable viral loads. AIDS 2002, 16: 537-42.

Lampe FC, Gatell JM, Staszewski S, et al. Changes over time in risk of initial virological failure of combination antiretroviral therapy: a multicohort analysis, 1996 to 2002. Arch Intern Med 2006; 166: 521-8.

Le Moing V, Thiebaut R, Chene G, et al. Predictors of long-term increase in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. J Infect Dis 2002, 185: 471-80. Ledergerber B, Egger M, Erard V, et al. AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study. JAMA 1999, 282: 2220-6.

Ledergerber B, Egger M, Opravil M. et al. Clinical progression and virological failure on HAART in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Lancet 1999, 353: 863-8.

Ledergerber B, Furrer H, Rickenbach M, et al. Predictors and time trends of stably suppressed viral load among HIV-1 infected individuals on cART in the Swiss HIV Cohort Study (SHCS). Abstract 507, 17th CROI 2010, San Francisco. Ledergerber B, Lundgren JD, Walker AS, et al. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1- infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. Lancet 2004, 364:51-62. Lederman MM, McKinnis R, Kelleher D, et al. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase. AIDS 2000, 14: 2635-42.

Lodwick RK, Sabin CA, Porter K, et al. Death rates in HIV-positive antiretroviral-naive patients with CD4 count greater than 350 cells per microL in Europe and North America: a pooled cohort observational study. Lancet 2010, 376:340-5.

Lohse N, Hansen AB, Pedersen G, et al. Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 19952005. Ann Intern Med 2007; 146: 87-95.

Lohse N, Kronborg G, Gerstoft J, et al. Virological control during the first 6-18 months after initiating highly active antiretroviral therapy as a predictor for outcome in HIV-infected patients: a Danish, population-based, 6-year follow-up study. Clin Infect Dis 2006; 42:136-44.

Lok JJ, Bosch RJ, Benson CA, et al. Long-term increase in CD4+ T-cell counts during combination antiretroviral therapy for HIV-1 infection. AIDS 2010, 24:1867-76.

Maggiolo F, Callegaro A, Cologni G, et al. Ultrasensitive assessment of residual low-level HIV viremia in HAARTtreated patients and risk of virological failure. J AIDS 2012, 60:473-82.

Maggiolo F, Migliorino M, Pirali A. Duration of viral suppression in patients on stable therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV RNA level after 1 month of treatment. J AIDS 2000, 25:36-43.

Maldarelli F, Palmer S, King MS, et al. ART suppresses plasma HIV-1 RNA to a stable set point predicted by pretherapy viremia. PLoS Pathog 2007, 3:e46.

Martinez V, Marcelin AG, Morini JP, et al. HIV-1 intermittent viraemia in patients treated by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-based regimen. AIDS 2005;19:1065-1069.

May MT, Hogg RS, Justice AC, et al. Heterogeneity in outcomes of treated HIV-positive patients in Europe and North America: relation with patient and cohort characteristics.Int J Epidemiol 2012, 41:1807-20.

May MT, Sterne JA, Costagliola D, et al. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. Lancet 2006; 368: 451-8.

Miller LG, Golin CE, Liu H, et al. No evidence of an association between transient HIV viremia ("Blips") and lower adherence to the antiretroviral medication regimen. J Infect Dis 2004, 189:1487-96.

Mira JA, Macias J, Nogales C, et al. Transient rebounds of low-level viraemia among HIV-infected patients under HAART are not associated with virological or immunological failure. Antivir Ther 2002, 7:251-6.

6.4. Цели лечения 179

Mocroft A, Bannister WP, Kirk O, et al.The clinical benefits of antiretroviral therapy in severely immunocompromised HIV- 1-infected patients with and without complete viral suppression. Antivir Ther 2012, 17:1291-300. Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98: the EuroSIDA study. Lancet 2000, 356:291-6. Mocroft A, Ledergerber B, Katlama C, et al. Decline in the AIDS and death rates in the EuroSIDA study: an observational study. Lancet 2003;362:22-9.

Mocroft A, Phillips AN, Gatell J, et al. Normalisation of CD4 counts in patients with HIV-1 infection and maximum virological suppression who are taking combination antiretroviral therapy: an observational cohort study. Lancet 2007;370:407-13.

Moore DM, Hogg RS, Yip B, et al. Discordant immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy are associated with increased mortality and poor adherence to therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40: 288-93.

Morlat P, Roussillon C, Henard S, et al. Causes of death among HIV-infected patients in France in 2010 (national survey): trends since 2000. AIDS 2014, 28:1181-91.

Nakagawa F, Lodwick RK, Smith CJ, et al. Projected life expectancy of people with HIV according to timing of diagnosis. AIDS 2012, 26:335-43.

Napolitano LA, Schmidt D, Gotway MB, et al. Growth hormone enhances thymic function in HIV-1-infected adults. J Clin Invest 2008;

Negredo E, Massanella M, Puertas MC, et al. Early but limited effects of raltegravir intensification on CD4 T cell reconstitution in HIV-infected patients with an immunodiscordant response to antiretroviral therapy. J Antimicrob Chemother. 2013 May 14.

Negredo E, Molto J, Munoz-Moreno JA, et al. Safety and efficacy of once-daily didanosine, tenofovir and nevirapine as a simplification antiretroviral approach. Antivir Ther 2004, 9:335-42.

Nettles RE, Kieffer TL, Kwon P, et al. Intermittent HIV-1 viremia (Blips) and drug resistance in patients receiving HAART. JAMA 2005, 293:817-29.

Nettles RE, Kieffer TL, Simmons RP, et al. Genotypic resistance in HIV-1-infected patients with persistently detectable lowlevel viremia while receiving highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004, 39:1030-7. Nottet HS, van Dijk SJ, Fanoy EB, et al. HIV-1 can persist in aged memory CD4+ T lymphocytes with minimal signs of evolution after 8.3 years of effective highly active antiretroviral therapy. J AIDS 2009, 50:345-53.

Obel N, Omland LH, Kronborg G, et al. Impact of non-HIV and HIV risk factors on survival in HIV-infected patients on HAART: a population-based nationwide cohort study. PLoS One 2011, 6:e22698.

Palella FJ JR, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced HIV infection. N Engl J Med 1998, 338:853-60.

Phillips AN, Miller V, Sabin C, et al. Durability of HIV-1 viral suppression over 3.3 years with multi-drug antiretroviral therapy in previously drug-naive individuals. AIDS 2001, 15: 2379-84.

Phillips AN, Youle M, Lampe F, et al. CD4 cell count changes in individuals with counts above 500 cells/mm and viral loads below 50 copies/ml on antiretroviral therapy. AIDS 2002; 16: 1073-5.

Piketty C, Castiel P, Belec L, et al. Discrepant responses to triple combination antiretroviral therapy in advanced HIV disease. AIDS 1998, 12:745-50.

Piketty C, Weiss L, Thomas F, et al. Long-term clinical outcome of HIV-infected patients with discordant immunologic and virologic responses to a protease inhibitor-containing regimen. J Infect Dis 2001, 183:1328-35. Podsadecki TJ, Vrijens BC, Tousset EP, Rode RA, Hanna GJ. Decreased adherence to antiretroviral therapy observed prior to transient human immunodeficiency virus type 1 viremia. JID 2007;196:1773-8.

Porter K, Hamouda O, Sannes M, et al. Changes over time in the risk of death following HIV seroconversion compared with mortality in the general population. Abstract 14, 15th CROI 2008, Boston.

Portman MD, Lacey CJ. Apparent low-level HIV RNA viraemia related to sample processing time. HIV Med 2012, 13:578-9. Powderly WG, Saag MS, Chapman S, et al. Predictors of optimal virological response to potent ART. AIDS 1999, 13:187380.

Pozniak AL, Gallant JE, DeJesus E, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz versus fixeddose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic, immunologic, and morphologic changes—a 96-week analysis. J AIDS 2006; 43: 535-40.

Pugliese P, Delpierre C, Cuzin L, et al. An undetectable polymerase chain reaction signal in routine HIV plasma viral load monitoring is associated with better virological outcomes in patients receiving highly active antiretroviral therapy. HIV Med. 2013 May 8. [Epub ahead of print]

Raboud JM, Montaner JS, Conway B, et al. Suppression of plasma viral load below 20 copies/mlis required to achieve a longterm response to therapy. AIDS 1998, 12: 1619-24.

Raffi F, Chene G, Lassalle R, et al. Progression to AIDS or death as endpoints in HIV clinical trials. HIV Clin Trials 2001, 2:330-5.

Reisler RB, Han C, Burman WJ, Tedaldi EM, Neaton JD. Grade 4 events are as important as AIDS events in the era of HAART. J AIDS 2003; 34: 379-86.

Renaud M, Katlama C, Mallet A, et al. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitorcontaining antiretroviral regimen. AIDS 1999, 13:669-76.

Reus S, Portilla J, Sânchez-Payâ J, et al. Low-level HIV viremia is associated with microbial translocation and inflammation. J AIDS 2013, 62:129-34.

Robbins GK, Spritzler JG, Chan ES, et al. Incomplete reconstitution of T cell subsets on combination antiretroviral therapy in the AIDS Clinical Trials Group protocol 384.Clin Infect Dis 2009, 48:350-61.

Saison J1, Ferry T, Demaret J, et al. Association between discordant immunological response to highly active antiretroviral therapy, regulatory T cell percentage, immune cell activation and very low-level viraemia in HIV-infected patients. Clin Exp Immunol 2014, 176:401-9.

180 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Shen L, Peterson S, Sedaghat AR, et al. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of antiHIV drugs. Nat Med 2008, 14:762-6.

Sigal A, Kim JT, Balazs AB, Dekel E, Mayo A, Milo R, Baltimore D. Cell-to-cell spread of HIV permits ongoing replication despite antiretroviral therapy. Nature 2011, 477:95-8.

Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D, et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nature Med 2003;9:727-728.

Siliciano R. New approaches for understanding and evaluating the efficacy of ARVs.Abstract 16, 16th CROI 2009 Montréal.

Smith CJ, Sabin CA, Youle MS, et al. Factors influencing increases in CD4 cell counts of HIV-positive persons receiving long-term highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2004, 190:1860-8.

Smith K, Aga E, Bosch RJ, Valdez H, et al. Long-term changes in circulating CD4 T lymphocytes in virologically suppressed patients after 6 years of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2004, 18:1953-6.

SPARTAC Investigators.Short-course antiretroviral therapy in primary HIV infection. N Engl J Med 2013, 368:207-17. Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307.

Stepanyuk O, Chiang TS, Dever LL, et al. Impact of adding maraviroc to antiretroviral regimens in patients with full viral suppression but impaired CD4 recovery. AIDS 2009, 23:1911-3.

Sterne JA, Hernan MA, Ledergerber B, et al. Long-term effectiveness of potent antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospective cohort study. Lancet 2005, 366:378-84.

Sungkanuparph S, Overton ET, Seyfried W, et al. Intermittent episodes of detectable HIV viremia in patients receiving nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor-based or protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy regimens are equivalent in incidence and prognosis. Clin Infect Dis, 41:1326-32.

Taiwo B, Gallien S, Aga E, et al. Antiretroviral drug resistance in HIV-1-infected patients experiencing persistent low-level viremia during first-line therapy. J Infect Dis 2011, 204:515-20.

Taiwo B, Hunt P, Gandhi R, et al. Immune Activation in HIV-1 Patients Experiencing Transiently Detectable Viremia During ART. Abstract 276, 19th CROI 2012, Seattle.

Tan R, Westfall AO, Willig JH, et al. Clinical outcome of HIV-infected antiretroviral-naive patients with discordant immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy. J AIDS 2008, 47:553-8. Teixeira L, Valdez H, McCune JM, et al. Poor CD4 T cell restoration after suppression of HIV-1 replication may reflect lower thymic function. AIDS 2001, 15:1749-56.

Tesselaar K, Miedema F. Growth hormone resurrects adult human thymus during HIV-1 infection. J Clin Invest 2008. Thiebaut R, Morlat P, Jacqmin-Gadda H, et al. Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment. AIDS 2000, 14:971-8.

Torti C, d'Arminio-Monforte A, Pozniak AL, et al. Long-term CD4+ T-cell count evolution after switching from regimens including HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) plus protease inhibitors to regimens containing NRTI plus non-NRTI or only NRTI. BMC Infect Dis 2011, 11:23

van Sighem AI, Gras LA, Reiss P, Brinkman K, de Wolf F; ATHENA national observational cohort study. Life expectancy of recently diagnosed asymptomatic HIV-infected patients approaches that of uninfected individuals. AIDS 2010, 24:1527-35. Zoufaly A, an der Heiden M, Kollan C, et al. Clinical outcome of HIV-infected patients with discordant virological and immunological response to antiretroviral therapy. J Infect Dis 2011, 203:364-71.

6.4. Цели лечения 181

6.4.2. Излечение как цель лечения

GEORG BEHRENS, CHRISTIAN HOFFMANN

Излечение ВИЧ-инфицированных пациентов остается «священным Граалем» медицины. С момента начала эпидемии мысли ученых были направлены на излечение ВИЧ-инфекции. После появления первых комбинаций АРП они решили, что через 70 лет должна быть достигнута победа над вирусом. Следует уточнить, что стратегия АРТ в том виде, как мы ее сегодня знаем, должна быть направлена на элиминацию из организма ВИЧ и латентно инфицированных клеток.

Опубликованный в 2009 году случай берлинского пациента Тимоти Брауна показал, что организм человека можно освободить от ВИЧ. Браун заболел острым миелолейкозом, по поводу которого потребовалось выполнение аллогенной трансплантации стволовых клеток. Донор стволовых клеток был гомозиготен по мутации ∆-32 в гене CCR5. После успешной трансплантации у пациента, имевшего крайне высокую вирусную нагрузку от момента начала АРТ, вирусная нагрузка оставалась неопределяемой на протяжении нескольких лет, даже без АРТ (Hütter 2009, Allers 2011, Symons 2014). До настоящего времени наличие вируса в его организме не подтверждено: он не обнаружен ни в крови, ни в лимфатических узлах, ни в слизистой оболочке кишечника (Yukl 2013). Однако аллогенная трансплантация стволовых клеток не может быть методом излечения ВИЧ-инфекции (Cillo 2013): это сложный, дорогой метод, летальность при котором достигает 30 %. Разумеется, это метод не для повседневной клинической практики (Zou 2013), а лишь для академического интереса. Тем не менее, случай «берлинского пациента» вселяет мужество для борьбы с этой проблемой в будущем.

Что считать излечением?

Самой надежной дорогой к излечению была бы эрадикация вируса. Однако, вероятно, этого недостаточно: большой эффект был бы достигнут, если бы организм мог самостоятельно контролировать ВИЧ без медикаментозной помощи – аналогичная форма существования характерна для других вирусных инфекций, таких как, к примеру, герпес, который в течение всей жизни человека персистирует в организме в небольших количествах. Таким образом, сегодня следует различать «стерильное излечение» и «функциональное излечение» (обзор: Richman 2009, Lewin 2011). Последнее понятие также соответствует термину «контроллеры после лечения» (PTC), который употребляется в отношении людей, сохраняющих репликацию вируса на низком уровне, вплоть до неопределяемого, после прекращения АРТ. В настоящее время ученые придерживаются как минимум 4 следующих стратегий излечения, которые частично комбинируются: 1) элиминация латентно инфицированных клеток, 2) элиминация остаточной репликации, 3) улучшение ВИЧ-специфического иммунного ответа, 4) попытки сделать клетки резистентными к заражению ВИЧ.

Некоторым пациентам удается достичь «функционального излечения» даже без какой-либо терапии. Это так называемые «элитные контроллеры», которые составляют менее 1% всех ВИЧ-инфицированных пациентов и имеют нормальный уровень клеток CD4 в течение многих лет. Еще более впечатляет то, что даже без терапии они имеют неопределяемую вирусную нагрузку. Чаще всего за это отвечает наличие определенных сочетаний HLA и, естественно, гомозиготной делеции ∆-32 (см. также часть Общая информация). Тем не менее, эти пациенты, в отличие от здоровых контроллеров, всегда имеют повышенный уровень маркеров системного воспаления, большее количество признаков атеросклероза и т. д., в связи с чем в одном из исследований элитные контроллеры также первично получали АРТ (Hatano 2013). Тот факт, что АРТ приводила к снижению вирусной нагрузки, определенной методом ультрачувствительного анализа, и выраженности Т-клеточной активации в лимфоузлах и слизистой оболочке кишечника, исследователи расценили как признак значительной остаточной репликации, вызывающей хроническую стимуляцию

182 Антиретровирусная терапия (АРТ)

иммунной системы. Это поднимает вопрос о том, будет ли функциональное излечение (PTC) эквивалентно супрессивной АРТ, характеризующейся хорошей переносимостью и, вероятно, более низкой стоимостью.

Большой фурор произвел зарегистрированный в начале 2013 года случай ребенка, перинатально инфицированного ВИЧ («ребенок Миссисипи»), который уже через 31 час после рождения начал получать антиретровирусную терапию (Persaud 2013). На начальном этапе вирусная нагрузка составила 19 812 копий/мл, через 19 дней после начала АРТ она продолжала оставаться определяемой и составила 265 копий/мл, но в последующем все анализы, выполненные на протяжении 18 месяцев, были отрицательными. К данному моменту мать ребенка прекратила лечение, но к удивлению ученых в течение последующих 8 месяцев у ребенка отсутствовала определяемая вирусная нагрузка, ВИЧ-специфические антитела также обнаружены не были. Тем не менее, методом ультрачувствительного анализа была обнаружена ДНК ВИЧ, содержащаяся в PBMC в количестве 4 копии/млн PBMC, при этом признаков ВИЧ-специфического иммунного ответа выявлено не было. Протективные сочетания HLA, характерные для «элитных контроллеров», отсутствовали. Было ли это функциональное излечение? Сначала многие факты свидетельствовали именно об этом, тем не менее, непосредственно перед опубликованием данной книги вышло заявление лечащих врачей данного пациента: они сообщают, что через 27 месяцев после отмены АРТ у ребенка вновь был зарегистрирован подъем вирусной нагрузки приблизительно до 10 000 копий/мл, и в настоящее время ребенок вновь получает АРТ (Ledford 2014). Излечение по типу «контроля после лечения», оглашенное специалистами всего мира и СМИ, очевидно, носило только временный характер. До сих пор неясно, что в конечном итоге привело к такому неожиданно разочаровавшему всех рецидиву, каких-либо значимых клинических особенностей перед этим зарегистрировано не было.

До случая с «ребенком Миссисипи» по Франции было зарегистрировано несколько случаев

PCT (Saez-Cirion 2013). В так называемой когорте VISCONTI (Viro-Immunological Sustained

CONtrol after Treatment Interruption [Стойкий вирусо-иммунологический контроль после прекращения терапии]) было выявлено 14 инфицированных пациентов, которые начали получать АРТ в течение 35-70 дней (медиана продолжительности терапии составляла 3 года) и не имели вирусологического рецидива на момент завершения терапии. Перерыв в лечении продолжался в течение 7,5 лет (48-113 месяцев), во время него у всех 14 пациентов вирусная нагрузка составляла менее 500 копий/мл, у всех из них в дальнейшем обнаруживалась провирусная ДНК в PBMC. Ни у одного из пациентов не было обнаружено благоприятного генетического дефекта или носительства протективного аллеля HLA, при этом CD8опосредованный ответ был даже хуже, чем у «элитных контроллеров». У некоторых пациентов было отмечено особенно тяжелое течение острого ретровирусного синдрома, тем не менее, многое говорит о том, что быстрое начало терапии привело этих пациентов к контролю над инфекцией. Дальнейшие французские и таиландские исследования показали, что раннее начало терапии приводит к ограничению процесса формирования вирусных резервуаров (Hocqueloux 2013, Ananworanich 2013). В исследовании SPARTAC, одном из первых крупных рандомизированных исследований, проведенном на 366 пациентах со свежей ВИЧ-инфекцией (менее 6 месяцев), получавших АРТ в течение 12-48 недель или не получавших АРТ, было выявлено слабовыраженное, временное превосходство раннего начала терапии (SPARTAC 2013). Все эти данные говорят в пользу раннего начала лечения острой ВИЧ-инфекции (Lodi 2012, Jain 2013).

Непосредственная проблема когорты VISCONTI состоит в том обстоятельстве, что остается неясным, из какого общего количества пациентов проводился отбор участников описанных PCT. Иначе говоря: насколько вероятен контроль после отмены АРТ? Таким образом, невозможно дать пациенту с острой инфекцией достоверный ответ на вопрос о том, насколько высокие его шансы стать PCT при немедленном начале АРТ, и какой должна быть данная АРТ. Вероятно, необходимы дополнительные лечебные мероприятия, направленные на удаление из организма небольшого количества латентно инфицированных клеток.