Nasonov_E.L._Антифосфолипидный синдром_(Literra,2004)-1

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 91

ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома

вие тромбоза сосудов плаценты, а также нарушением имплатации эм бриона111.

Инфаркт плаценты может быть связан с аФЛ зависимым снижением экспрессии анексина V на поверхности плацентарных ворсинок85, 112, способностью аФЛ перекрестно реагировать с клетками трофобласта 113. IgG фракция, выделенная из сыворотки, содержащей ВА, увеличивает синтез плацентарного TxA2, без компенсаторного увеличения продукции PGI2114. Этот механизм может иметь значение при развитии акушерской патологии во втором триместре беременности при АФС.

Полагают, что аФЛ обладают особым тропизмом к ткани плаценты — сильно связываются с микроворсинчатой поверхностью трофобласта и периваскулярными участками115. Одним из антигенов мишеней может быть отрицательно заряженный ФЛ фосфатидилсерин, который экс прессируется на поверхности клеток трофобласта в период дифферен цировки и инвазии116. В недавних исследованиях было показано, что in vitro аФЛ обладают способностью подавлять пролиферацию и диффе ренцировку трофобласта и стромальную децидуализацию117. При этом β2 ГП I, связываясь с фосфатидилсерином, может формировать эпитоп, с которым взаимодействуют аФЛ118. В других исследованиях было пока зано, что поликлональные аКЛ ингибируют синтез хорионического го надотропина119.

Недавно получены данные о важной роли аФЛ зависимой активации системы комплемента в развитии акушерской патологии при АФС120. На помним, что система комплемента, состоящая из более чем 30 белков, иг рает важную роль в развитии воспаления, иммунного ответа и аутоимму нитета121, а также фетальной толерантности. Хотя активированные ком поненты комплемента обнаруживают в нормальной плаценте, полагают, что при нормальной беременности активация комплемента находится под контролем регуляторных белков (DAF, MCP, CD59) на мембране тро фобласта. По данным экспериментальных исследований, у мышей с де фицитом белка Crry (аналога ингибитора классического и альтернативно го пути активации комплемента у человека) отмечается тяжелая акушер ская патология, приводящая к гибели эмбриона. J.E. Salmon и соавт.120 по

казали, что у мышей с дефицитом Crry блокада активации комплемента с

91

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 92

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

рекомбинантного Сrry Ig предотвращает гибель эмбриона. У с дефицитом компонента комплемента С3 не удается индуциро патологию при введении аФЛ. Более того, введение предотвращает развитие воспалительных изменений в плаценте, аФЛ. В последующих исследованиях, выполненных той же авторов122, было установлено, что С5а и нейтрофилы являются медиаторами, вызывающими патологию плода при экспери АФС, индуцированном введением IgG аФЛ человека. При мАТ к С5а и пептиды, блокирующие взаимодействие С5а с С5а ре предотвращали развитие акушерской патологии. По мнению индуцированное аФЛ поражение плода протекает в несколько

. Вначале аФЛ реагируют с клетками плаценты и вызывают актива по классическому пути, что в свою очередь приводит к анафилотоксинов, в первую очередь С5а. С5а индуцирует нейтрофилов, моноцитов и тромбоцитов, их накопление в зо высвобождение медиаторов воспаления, включая окис формы кислорода, протеолитические ферменты, хемокины, ци

С3 компонент комплемента и пропердин. Секреция С3 и про нейтрофилами, а также присутствие апоптозных и некротизиро децидуальных клеток вызывают активацию альтернативного пу самым усиливая реакции воспалительного каскада, в частности инфильтрацию и дополнительную активацию С3 и С5а. исходы индуцированного аФЛ повреждения плаценты — внут гибель или задержка роста плода — зависят от выраженности

реакции.

недавно было установлено, что провоспалительный цитокин

αявляется ведущим медиатором аФЛ зависимой активации ком

. Оказалось, что у трансгенных С5+/С5+ мышей (в отличие от на фоне введения аФЛ человека наблюдается выражен концентрации ФНО α в плазме, ассоциирующееся с вы экспрессией ФНО α в зоне поражения плаценты. О роли

αсвидетельствует и тот факт, что у трансгенных ФНО—/— мышей аФЛ не приводило к столь выраженной резорбции плода, как у

мышей123.

92

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 93

ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома

Механизмы поражения ЦНС

Многие, хотя и далеко не все, типы поражения ЦНС (глава 6) можно объяснить "тромбогенным" действием аФЛ. Полагают, что аФЛ могут оказывать прямое повреждающее действие на нейрональные или глиаль ные клетки, приводя к нарушению их функции. Например, по данным K.H. Sun и соавт.124, аФЛ способны подавлять пролиферацию астроцитов в культуре клеток мозга мышей. В других исследованиях было показано, что при СКВ аКЛ сильно реагируют с миелином125. АФЛ, изолированные из сыворотки больных с АФС с судорожным синдромом, угнетают ток хлора в нейронах, действуя на рецепторы гамма аминобутириловой кис лоты126. Это позволяет предположить, что аФЛ обладают способностью напрямую снижать судорожный порог. Кроме того, аФЛ могут связы ваться с эпендимой и миелином фиксированных клеток головного мозга у кошек и крыс127, 128.

Антиэндотелиальные клеточные антитела

Антиэндотелиальные клеточные антитела (АЭКА) — гетерогенная группа аутоантител, реагирующих с различными антигенами мембра ны ЭК 129, 130. Они реагируют с эндотелием за счет F(aβ)2 фрагмента и могут представлять собой иммуноглобулины классов IgG, IgM и IgA. Предполагают, что АЭКА способны распознавать разные типы эндо телиальных антигенов131. АЭКА обнаруживают при очень многих за болеваниях, включая системные васкулиты, системные ревматичес кие заболевания, различные заболевания воспалительной природы и инфекциях131.

C высокой частотой АЭКА обнаруживаются при СКВ. При этом час тота выявления и уровень АЭКА коррелирует с активностью СКВ и раз витием волчаночного нефрита132 137.

Особенно большой интерес представляет тот факт, что антиэндотели альной активностью обладают аβ2 ГП I и характерный для СКВ сероло гический маркер — антитела к ДНК. Считают, что это обусловлено спо собностью соответствующих антител распознавать антигены, которые связываются с мембраной ЭК за счет своих адгезивных свойств или спе

цифических рецепторных взаимодействий59, 138.

93

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 94

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

образом, аФЛ фактически представляют собой разновид АЭКА. Как уже отмечалось, поликлональные и моноклональные аβ ГП I могут не только связываться с ЭК, но и вызывать изме характерные для "проадгезивного" фенотипа (экспрессия

атакже индуцировать секрецию "провоспалительных" цитоки

иИЛ 6). В то же время следует подчеркнуть, что в сыворот СКВ и АФС присутствуют АЭКА, которые обладают спо

активировать ЭК, но не проявляют активность анти ДНК

139 142.

результаты143 146 и данные других авторов147 149 свидетельству связи между обнаружением аФЛ и АЭКА при АФС.

обследовали 38 мужчин, страдающих СКВ, из них у 13 был АФС143. Уровень АЭКА определяли иммунофер методом с использованием эндотелиальной гибридомной линии Eahy 926. Результаты выражали в индексе связыва

.с.)

были обнаружены у 24 (63,2%) из 38 больных. У больных с отмечено достоверное увеличение среднего значения индекса SLAM (16,2±5,9) по сравнению с больными без АЭКА (р<0,05). Отмечена корреляция между увеличением концен АЭКА и IgG аКЛ. Средний уровень АЭКА в группе больных, по IgG аКЛ (более 19 ед. GPL), был достоверно выше, больных, отрицательных по IgG аКЛ (менее 19 ед. GPL) (86,4 ± 39,0 ± 35,8, соответственно; р<0,05). При анализе связи между АЭКА и клиническими проявлениями СКВ установ

что в группе больных с АЭКА достоверно чаше наблюдается по почек, также отмечена тенденция к увеличению числа боль АФС и поражением эндокарда. Наиболее высокий уровень АЭ зарегистрирован у тех пациентов, у которых поражение почек

сАФС, а наиболее низкий — у больных без почечной пато

иАФС (таблица 5.6). Средний уровень АЭКА во всех группах

споражением почек и/или АФС был достоверно выше, чем в больных без этих клинических проявлений (р<0,05 во всех

.

94

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 95

ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома

Таблица 5.6. Частота обнаружения и уровень АЭКА в зависимости от наличия нефрита и АФС

Вдругом исследовании уровень АЭКА определяли у 39 пациентов с синдромом Снеддона145. АЭКА обнаружили у 12 (31%) из 39 больных. При сравнении клинических и некоторых лабораторных данных уста новлено, что у АЭКА положительных больных чаще, чем у АЭКА отри цательных, имелись признаки поражения почек (протеинурия, умерен ное повышение уровня креатинина) (у 50 и 8% больных соответственно, р<0,01), а также выявлялись ВА (у 67 и 30% больных соответственно, р<0,05) и аФЛ (аКЛ + ВА) (92 и 30% соответственно, р<0,01).

Особенно большой интерес представляют наши данные, касающиеся связи между АЭКА и поражением клапанов сердца, которое, как отмеча ется в главе 7, наряду с тромботическими нарушениями, является одним из наиболее характерных клинических признаков АФС. Нами обследо ван 31 больной с АФС (15 женщин и 16 мужчин), из них у 24 был вторич ный АФС на фоне СКВ и у 7 больных — первичный АФС146.

Вцелом увеличение уровня АЭКА (индекс связывания более 22%) было выявлено у 18 больных АФС (58,1%) из 31, в том числе у 17 (70,8%) из 24 больных с вторичным АФС и у 5 (71,4%) из 7 больных с первичным АФС. Как видно из таблицы 5.7, поражение клапанов сердца было обнаружено у 17 из 21 больного с АЭКА и только у 1 из 10 больных без АЭКА (р=0,0003).

Таблица 5.7. Поражение клапанов сердца у больных АФС с АЭКА в крови и без АЭКА

95

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 96

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

96

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 97

ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что синтез АЭ КА является одним из вероятных патогенетических факторов клапанной патологии при АФС. Гипотетическая схема патогенеза поражения клапа нов сердца при АФС представлена на рисунке 5.7.

Антифосфолипидные/антиэндотелиальные + β2 ГП 1

Гистиоцитарно фибропластическая инфильтрация клапанов

Очаговый фиброз и кальцификация клапанов

Деформация клапанов (стеноз, недостаточность)

Гемодинамические нарушения

Системное повреждение эндотелия сосудов

Рецидивирование системного сосудистого тромбоза

Рисунок 5.7. Возможные патогенетические механизмы поражения клапа нов сердца при АФС (по R. Garcia Torress и соавт.149, в собственной модифи кации)

97

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 98

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

антител к ламину В1

данным ряда авторов, выявление ВА, тромбоцитопении, аКЛ гемолитической анемии и нейтропении ассоции с увеличением концентрации антител к ламину В1150, 151. В то же

по данным J.L. Senecal и соавт.152, у ВА положительных пациентов титрами антител к ламину В1 в крови риск развития тромбо осложнений ниже, чем у пациентов без этих антител. Эти дан об определенном протективном значении антител к

В1 у пациентов с АФС.

С реактивного белка

время СРБ рассматривается не только как наиболее чув маркер субклинического воспаления сосудистой стенки, но возможный медиатор атеротромбоза (глава 6). Поэтому изучение между уровнем СРБ и клиническими проявлениями АФС пред особый интерес. Мы определяли уровень СРБ с помощью высо ИФМ у 44 пациентов мужского пола с СКВ153. При из анализа были исключены 6 пациентов, имевшие признаки ин

инфекции. Как видно из таблицы 5.8, при СКВ увеличе СРБ коррелирует с развитием тромботических ослож (в первую очередь артериальных тромбозов) в рамках АФС, а так

концентрации IgG аКЛ.

5.8. Тромботические осложнения и уровень аФЛ у 38 больных СКВ осложнений в зависимости от уровня СРБ

98

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 99

ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома

Эти данные позволяют рассматривать СРБ как маркер, а возможно, и медиатор развития тромбозов при АФС.

Клеточный иммунный ответ

Анализ результатов, полученных в процессе изучения Т лимфо цитов154, антигенов HLA155, распределения IgG субклассов аФЛ156, V генов аКЛ157, свидетельствует о том, что синтез аФЛ контролируется Т лимфоцитами. Кроме того, по данным экспериментальных иссле дований, Т лимфоциты определяют возможность переноса АФС ре ципиентам при пересадке костного мозга от мышей с АФС158. Уста новлено также, что β2 ГП I индуцирует клеточный иммунный ответ лимфоцитов, выделенных из крови пациентов с АФС159 161. Иммун ный ответ является антигенспецифичным, СD4+ Т зависимым и связан с экспрессией HLA класса II на антигенпрезентирующих клетках. Это свидетельствует о том, что развитие АФС (как и атеро склероза) ассоциируется с Th1 типом иммунного ответа (β2 ГП I за висимый синтез интерферона γ CD4+ Т лимфоцитами)159, в то вре мя как при СКВ без АФС преобладает Th2 тип иммунного ответа. По данным N. Hattori и соавт.160, CD4+ Т лимфоциты больных АФС специфически распознают антигенный пептид, локализующийся в IV/V доменах молекулы β2 ГП I. In vitro β2 ГП I стимулируют синтез аβ2 ГП I в культуре лимфоцитов, выделенных из крови β2 ГП I по ложительных пациентов.

Кроме того, было установлено, что у пациентов с АФС β2 ГП I сти мулирует секрецию ТФ моноцитами177. Ранее было показано, что имен но Th1 лимфоциты индуцируют секрецию ТФ моноцитами162, что час тично связано с синтезом интерферона γ. Предполагается, что синтез интерферона γ специфическими Т лимфоцитами, активированными β2 ГП I, может играть определенную роль в развитии акушерской пато логии при АФС. Известно, что при нормальной беременности преобла дает синтез Th2 цитокинов фетоплацентарной тканью (ИЛ 4, ИЛ 5 и ИЛ 10)163. Напротив, цитокины Тh1 типа (в первую очередь интерфе рон γ) оказывают неблагоприятное влияние на развитие нормальной

беременности164.

99

SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 100

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

образом, аФЛ обладают мощной прокоагулянтной активнос опосредуется их способностью воздействовать на ряд клю механизмов, принимающих участие в регуляции свертывания кро конкретные точки приложения действия аФЛ при различных АФС и на разных этапах развития патологии изучены далеко

. Дальнейшее изучение этой проблемы имеет важное значе расшифровки патогенетических механизмов нарушений сверты крови и разработки новых подходов к профилактике и лечению

нарушений при заболеваниях человека.

ЛИТЕРАТУРА

100