09_10_06

•Зависимая от АТ клеточная цитотоксичность не сопровождается фиксацией комплемента, одна ко вызывает кооперацию лейкоцитов. Клетки мишени, покрытые IgG АТ в низких концентра циях, уничтожаются несенсибилизированными клетками, обладающими Fc рецепторами. Эти клетки связывают клетки мишени с помощью ре цепторов для Fc фрагмента IgG, а лизис клеток происходит без фагоцитоза. В этом виде цитоток сичностиучаствуютмоноциты,нейтрофилы,эози нофилы и NK. Этот вид цитотоксичности также имеет значение при реакции отторжения транс плантата.

•Опосредованная АТдисфункцияклеток.Внекото рых случаях АТ, направленные против рецепторов на поверхности клеток, нарушают их функциони рование, не вызывая повреждения клеток или раз вития воспаления. Например, при миастении АТ вступаютвреакциюсацетилхолиновымирецепто рами вдвигательныхконцевыхпластинкахскелет ныхмышц,нарушаянервно мышечнуюпередачуи вызывая таким образом мышечную слабость.

ТИП III РЕАКЦИЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Развитие реакций гиперчувствительности типа III — болезней иммунных комплексов (рис. 6 10) вызыва ют комплексы «Аг АТ», образующиеся в результате связывания Аг с АТ в кровеносном русле (ЦИК) или вне сосудов (иммунные комплексы in situ). ЦИК вызывают повреждение при попадании в стенку кровеносных сосудов или в фильтрующие структу ры (гломерулярный фильтр в почках). Известны 2

типа иммунокомплексных повреждений, которые формируются при поступлении в организм экзо генного Аг (чужеродный белок, бактерия, вирус) и при образовании АТ против собственных Аг. Забо левания, обусловленные иммунными комплексами, могут быть генерализованными, если иммунные комплексы образуются в крови и оседают во мно гих органах, или связанными с отдельными органа ми, такими как почки (гломерулонефрит), суставы (артрит) или мелкие кровеносные сосуды кожи (ме стная реакция Артюса).

СИСТЕМНАЯ ИММУНОКОМПЛЕКСНАЯ БОЛЕЗНЬ

Одной из её разновидностей является острая сыво роточная болезнь, возникающая в результате мно гократного введения больших количеств чужерод ной сыворотки крови, используемой для пассивной иммунизации.

Патогенез системной иммунокомплексной болезни складываетсяиз3фаз:образованиявкровикомплек сов «Аг АТ» — осаждения иммунных комплексов в различных тканях; воспалительной реакции. Первая фаза начинается с попадания Аг в кровь и образова нияАТ.Вовторуюфазуэтикомплексыоседаютвраз личных тканях. Дальнейшее течение болезни опре деляют 2 фактора: размеры иммунных комплексов и состояниесистемымононуклеарныхфагоцитов.При значительномизбыткеАТобразуютсяоченькрупные комплексы, которые быстро удаляются из кровотока мононуклеарными фагоцитами и относительно без

вредны. Наиболее патогенны комплексы мелких и средних размеров, которые образуются при незначи тельномизбыткеАТидолгоевремяостаютсявкрово токе.

Как только иммунные комплексы оседают в тканях, они инициируют острую воспалительную реакцию. В эту фазу (приблизительно через 10 дней после введения Аг) наблюдаются клинические проявле ния болезни, такие как лихорадка, крапивница, артралгии, увеличение лимфатических узлов и про теинурия. Вслед за осаждением иммунных комп лексов происходит активация системы комплемента с образованием её биологически активных компо нентов. Активация комплемента сопровождается провоспалительными эффектами: выбросом C3b опсонина, способствующего фагоцитозу; об разованием хемотаксических факторов, вызываю щих миграцию ПЯЛ и моноцитов (С5); выбросом анафилатоксинов (С3а и С5а), которые увеличива ют проницаемость сосудов и вызывают сокращение гладких мышц; образованием комплекса (С5b 9), вызывающего разрушение клеточных мембран и цитолиз.

Фагоцитоз комплексов «Аг АТ» лейкоцитами приводит к выбросу или образованию различных дополнительных провоспалительных веществ, включая Пг, сосудорасширяющие белки и хемо таксические вещества. Повреждение тканей опос редуется также свободными радикалами кисло рода, продуцируемыми активированными нейтрофилами. Иммунные комплексы вызывают агрегацию тромбоцитов и активацию фактора Хагемана, что приводит к усилению воспалитель ного процесса и образованию микротромбов. В результате развиваются васкулит, гломерулонеф рит, артрит и т.п.

В морфологической картине иммунокомплексного повреждениядоминируетострыйнекротизирующий васкулит.Например,поражённыеклубочкипочкисо провождаютсягиперклеточностьюиз занабуханияи пролиферацииэндотелиальныхимезангиальныхкле ток, а также инфильтрацией нейтрофилами и моно цитами.

Хроническая сывороточнаяболезньразвивается при повторном или продолжительном контакте (экспо зиции) с Аг. Постоянная антигенемия необходима для развития хронической иммунокомплексной бо лезни, так как иммунные комплексы чаще всего осе дают в сосудистом русле. Например, СКВ связана с долгим сохранением (персистенцией) аутоантиге нов. Часто, однако, несмотря на наличие характер ных морфологических изменений и других призна ков, свидетельствующих о развитии иммунокомплексной болезни, Аг остаётся неизвес тным. Так бывает при ревматоидном артрите, узел ковом периартериите, мембранозной нефропатии и некоторых васкулитах.

МЕСТНАЯ ИММУНОКОМПЛЕКСНАЯ БОЛЕЗНЬ

Местная иммунокомплексная болезнь (фено мен, или реакция, Артюса) выражается в мест ном некрозе ткани, возникающем вследствие острого иммунокомплексного васкулита. Реак ция Артюса развивается в течение нескольких часов и достигает пика через 4–10 ч после инъек ции, когда появляется зона видимого отёка с кро воизлияниями. При светооптическом исследова нии описывают фибриноидный некроз сосудов. Разрыв сосудов приводит к развитию местных кровоизлияний, но чаще наблюдается тромбоз, способствующий развитию местных ишемичес ких повреждений.

ТИП IV ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Клеточно опосредованный тип гиперчувствитель ности вызывают специфически сенсибилизирован ные T лимфоциты (рис. 6 11). Он включает в себя классические ГЗТ, вызываемые CD4+ лимфоцита ми, и прямую клеточную цитотоксичность, опос редованную CD8+ лимфоцитами. Это основной тип иммунного ответа на различные внутриклеточные микробиологические агенты, особенно микобакте рии туберкулёза, а также на многие вирусы, грибы, простейшие и паразиты. Описаны 2 варианта реак ций гиперчувствительности типа IV.

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА

Примером гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) служит реакция на внутрикожно введён ный туберкулин — компонент из стенок микобак терии туберкулёза. У сенсибилизированного паци ента через 8–12 ч возникают покраснение и уплотнение в месте введения, а пик реакции насту пает через 24–72 ч У сильно сенсибилизированных больных в зоне инъекции развивается некроз. ГЗТ характеризуется накоплением мононуклеарных клеток в подкожной ткани и дерме, преимуществен но вокруг мелких вен и венул с образованием харак терных периваскулярных манжеток. Выход белков плазмы за пределы сосудистого русла увеличивает отёк дермы и сопровождается оседанием фибрина в интерстиции. В участках повреждения преобла дают CD4+ лимфоциты.

При персистенции Аг макрофаги трансформируют ся в эпителиоидные клетки, окружённые валом из лимфоцитов, — формируется гранулёма. Такой тип воспаления характерен для типа IV гиперчувстви тельности и называется гранулематозным воспале нием (патогенез этого воспаления см. на рис. 4 9).

γ ИФН является одним из наиболее важных меди аторов ГЗТ и сильным активатором макрофагов. Ак тивированные макрофаги, обладающие способно стью к фагоцитозу, уничтожают микроорганизмы. В то же время макрофаги продуцируют некоторые полипептидные факторы роста (PDGF и ТФРb), стимулирующие пролиферацию фибробластов и усиливающие синтез ими коллагена. Таким обра зом, активированные макрофаги обеспечивают эли минацию Аг, а если активация продолжается, то способствуют развитию фиброза.

ЦитокиныФНОα (кахектин)иФНОβ (α лимфо ток син) воздействуют на эндотелиальные клетки, вы зывая повышение секреции простациклина, что приводит к увеличению кровотока в результате рас ширения сосудов, и усиление экспрессии молеку лы адгезии — Е селектина (ELAM 1), способству ющей прикреплению пришлых лимфоцитов и моноцитов. Одновременно происходит усиление секреции низкомолекулярных хемотаксических факторов (например, ИЛ8 и разных хемокинов). Все эти изменения в эндотелии способствуют выходу лимфоцитов и моноцитов за пределы сосудистого русла в зону развития ГЗТ.

160 ПАТОЛОГИЯ Глава 6

ЦИ ТО ТОКСИЧНОСТЬ, ОПОСРЕДОВАННАЯ CD8+

T ЛИМФОЦИТАМИ

Прицитотоксичности,опосредованнойT лимфо ци тами, сенсибилизированные CD8+ лимфоциты уничтожают клетки мишени, которые являются носителями Аг (цитотоксические Т лимфоциты — цТЛ). T лимфоциты, направленные против Аг MHC, фиксированных на поверхности клеток, иг рают важную роль в отторжении трансплантата. Они также участвуют в защите от вирусных инфекций. В клетках, поражённых вирусом, вирусные пептиды связываются с молекулами MHC класса I и в виде комплексов транспортируются к поверхности клет ки. Этот комплекс распознаётся цитотоксически ми CD8+ лимфоцитами. Лизис заражённых клеток завершается до репликации вируса, что приводит к уничтожению вирусов. Полагают, что многие опу холевые Аг представлены на поверхности клеток, а цТЛ участвуют в противоопухолевом иммунитете.

ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА

Реакция отторжения трансплантата связана с рас познаванием хозяином пересаженной ткани как чу жеродной. Напомним, что Аг, ответственными за такое отторжение у человека, являются Аг HLA. От торжениетрансплантата—сложныйпроцесс,вовре мя которого имеют значение как клеточный имму нитет, так и циркулирующие АТ.

Инициация реакций, опосредованных T лимфо цитами, происходит при контакте лимфоцитов реципиента с Аг HLA донора. Полагают, что наи более важными иммуногенами являются дендри тические клетки донорских органов. Т клетки хо зяина встречаются с дендритическими клетками в пересаженном органе, а затем мигрируют в регио нарные лимфатические узлы. Предшественники CD8+ цТЛ, обладающие рецепторами к классу I HLA Аг, дифференцируются в зрелые цТЛ. Зрелые цТЛ лизируют пересаженную ткань. Кроме специ фических цТЛ, образуются CD4+ лимфоциты, ко торые играют исключительно важную роль в от торжении трансплантата. Как и при ГЗТ, активированные CD4+ лимфоциты выделяют ци токины, вызывающие повышение сосудистой про ницаемости и местное скопление лимфоцитов и макрофагов. Считают, что ГЗТ, проявляющаяся по вреждением микрососудов, ишемией и деструкци ей тканей, является наиболее важным механизмом отторжения трансплантата.

Реакции,обусловленныеАТ,могутпротекатьвдвухва риантах. Сверхострое отторжение развивается тогда, когда в крови реципиента есть АТ против донора. Та киеАТвстречаются,например,уреципиентов,укото рых уже было отторжение почечного трансплантата. Предшествующие переливания крови от HLA неидентифицированных доноров также могут привести к сенсибилизации, так как тромбоциты и лейкоциты особенно богаты HLA Аг. В таких случаях отторжениеразвиваетсянемедленнопослетрансплан тации, так как циркулирующие АТ образуют иммун ныекомплексы,оседающиевэндотелиисосудовпере саженного органа. Затем происходит фиксация комплементаиразвиваетсяреакцияАртюса.

У реципиентов, которые не были предварительно сенсибилизированы к Аг трансплантата, экспозиция донорских HLA Аг класса I и II может вызывать об разование АТ. АТ, образованные реципиентами, вы зывают повреждение ткани посредством нескольких механизмов: комплементзависимой цитотоксично сти, АТ зависимого обусловленного клетками цито лиза и отложения комплексов «Аг АТ». Изначаль ной мишенью для этих АТ служат сосуды трансплантата.ПоэтомуфеноменАТ зависимогоот торжения в почке гистологически представлен вас кулитом.

Аутоиммунные болезни

Причиной некоторых заболеваний человека явля ется развитие иммунной реакции против собствен ных Аг. В норме аутоантитела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Без вредные АТ образуются после повреждения ткани и играют физиологическую роль в удалении её ос татков. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распознавания собственных Аг гис тосовместимости.

Различают 3 основных признака аутоиммунных за болеваний: 1) наличие аутоиммунной реакции, 2) наличие клинических и экспериментальных данных о том, что такая реакция не вторична к поврежде ниюткани,аимеетпервичноепатогенетическоезна чение, 3) отсутствие иных определённых причин болезни. Встречаются аутоиммунные болезни, при которых действие аутоантител направлено против единственного органа или ткани, и в результате раз вивается местное повреждение ткани. Например, при тиреоидите Хашимото (зоб Хашимото) АТ аб солютно специфичны для щитовидной железы. При

СКВ аутоантитела реагируют с составными частями ядер различных клеток. Разнообразие АТ приводит к повреждениям во всём теле. А при синдроме Гуд пасчера, например, АТ против базальной мембраны лёгких и почек вызывают повреждения только в этих органах. Очевидно, что аутоиммунитет подразуме вает потерю аутотолерантности.

Иммунологическаятолерантность—состояние,при которомиммунныйответнаспецифическийАгнераз вивается. Состояние толерантности объясняется на личием3механизмов:клональнойделеции,клональ ной анергии и периферической супрессии. Напомним, что при клональной делеции отсут ствуютсаморегулирующиеТ и B лимфоциты. При клональной анергии наблюдается пролонгирован ная или необратимая функциональная инактива ция лимфоцитов, вызванная контактом с Аг.

ПериферическаясупрессияT лимфоцитами.Кло нальные делеция и анергия являются первичными механизмами аутотолерантности, т.е. толерантно сти к Аг собственного организма. Существуют и до полнительные механизмы. Наибольший интерес представляют супрессорные T лимфоциты. Супрес сорные клетки могут тормозить аутореактивность, секретируя цитокины, снижающие интенсивность иммунного ответа.

Синдромы иммунного дефицита

Иммунодефицит,илииммунологическаянедостаточ ность, — состояние, развивающееся при нарушении иммунныхмеханизмов.Различаютпервичныйимму нодефицит (дефект самой иммунной системы), вто ричный иммунодефицит (связан с развитием другого заболевания), специфический иммунодефицит (выз ванизбирательнымпоражениемлибоB лимфоцитов, либо T лимфоцитов, либо тех и других, т.е. комбини рованныйиммунодефицит),неспецифическийимму нодефицит(вызвансбоеммеханизмовнеспецифичес кого иммунитета). Необходимо отметить достаточно редкуювстречаемостьврождённойиммунопатологии и широкую распространённость приобретённых им мунодефицитов(например,около90%всехвирусных инфекцийсопровождаетсятранзиторнойиммунодеп рессией или модуляцией иммунных реакций на гете рологичныеАг).

Характеристику синдромов иммунного дефицита см. в статье «Иммунодефициты», а классификацию ВОЗ в статье «Классификация иммунодефицитов».

Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) см. в главе 21 «Инфекционные болезни» (раздел «ВИЧ инфекция и СПИД»).