6 курс / Эндокринология / Эндокринология_И_И_Дедов,_Г_А_Мельниченко,

первичном гипокортицизме кроме избытка АКТГ формируется избыток МСГ, который и обусловливает наиболее яркий симптом 1-ХНН - гиперпигментацию кожи и слизистых оболочек.

В связи с тем что продукция альдостерона корой надпочечников происходит практически независимо от эффектов АКТГ, при вторичном гипокортицизме вследствие недостатка АКТГ развивается дефицит одного только кортизола, а продукция альдостерона сохраняется. Именно это определяет тот факт, что вторичный гипокортицизм имеет относительно более легкое течение по сравнению с первичным.

Вторичный гипокортицизм вследствие хронической терапии препаратами

глюкокортикоидов (зачастую необратимый) может развиться у пациентов, получающих эту терапию на протяжении более 1 года. Если продолжительность назначения глюкокортикоидов не превышает 3 мес, то независимо от использовавшихся доз (включая пульс-терапию) 2-НН практически никогда не развивается. Возможность отмены и снижения дозы препаратов глюкокортикоидов, как правило, лимитируется течением основного заболевания, по поводу которого они назначены.

Эпидемиология

Распространенность 1-НН составляет около 100-140 случаев на 1 млн населения, а частота новых случаев - 5-6 на 1 млн в год среди белого населения. Оценить распространенность вторичного гипокортицизма достаточно сложно, особенно если принимать во внимание случаи,

обусловленные хроническим приемом кортикостероидов.

Клинические проявления

Основные клинические симптомы 1-НН (болезни Аддисона).

• Гиперпигментация кожи и слизистых оболочек. Выраженность гиперпигментации соответствует тяжести и давности процесса. Вначале темнеют открытые части тела, наиболее подверженные действию солнца, - лицо, шея, руки, а также места, которые и в норме более сильно пигментированы (соски, мошонка, наружные половые органы) (рис. 4.12). Велика диагностическая ценность гиперпигментации мест трения и видимых слизистых оболочек.

Характерны гиперпигментация ладонных линий, которые выделяются на относительно светлом фоне окружающей ткани, потемнение мест трения одеждой, воротником, поясом. Оттенок кожи может варьировать от дымчатого, бронзового (бронзовая болезнь), цвета загара, грязной кожи вплоть до выраженной диффузной гиперпигментации. Достаточно специфична, но не всегда выражена гиперпигментация слизистых оболочек губ, десен, щек, мягкого и твердого нёба.

Отсутствие меланодермии - достаточно серьезный довод против диагноза 1-ХНН, тем не менее встречаются случаи так называемого белого аддисонизма, когда гиперпигментация почти

161

Клиническую картину вторичного гипокортицизма отличает отсутствие гиперпигментации и симптомов, связанных с дефицитом альдостерона (артериальная гипотония, пристрастие к соленой пище, диспепсия). На первый план выступают такие малоспецифические симптомы,

как общая слабость и приступы гипогликемий, которые описываются как эпизоды плохого самочувствия через несколько часов после еды. Как правило, речь идет о пациентах с известной гипоталамо-гипофизарной патологией (см. раздел 2.6) или о пациентах, длительно принимавших препараты глюкокортикоидов.

Клиническая картина острой надпочечниковой недостаточности (аддисонического криза)

представлена комплексом симптомов, по преобладанию которых можно выделить три клинические формы.

•Сердечно-сосудистая форма. При этом варианте доминируют явления острой недостаточности кровообращения: бледность лица с акроцианозом, похолодание конечностей, выраженная артериальная гипотония, тахикардия, нитевидный пульс, анурия, коллапс.

•Желудочно-кишечная форма. По клиническим проявлениям может напоминать пищевую токсикоинфекцию или даже состояние острого живота. Преобладают боли в животе спастического характера, тошнота, неукротимая рвота, жидкий стул, метеоризм, признаки выраженного обезвоживания.

•Нервно-психическая форма. Преобладают головная боль, менингеальные симптомы, судороги,

очаговые симптомы, бред, заторможенность, ступор.

Диагностика

Первичный гипокортицизм

• Лабораторное подтверждение гипокортицизма. Для 1-ХНН характерна гиперкалиемия,

гипонатриемия, лейкопения, лимфоцитоз, сниженный уровень кортизола и альдостерона,

высокий уровень АКТГ и ренина. Как указывалось, информативность определения базального уровня кортизола ограничена (он чаще всего в норме или лишь погранично снижен). Тем не менее базальный уровень кортизола более 500 нмоль/л практически исключает НН. В основе лабораторной диагностики 1-ХНН лежит тест с 1-24АКТГ (тетракозактидом, синактеном♠). 1- 24АКТГ вводится внутривенно в дозе 250 мкг либо внутримышечно в дозе 500-1000 мкг

(синактен-депо♠). В первом случае уровень кортизола оценивается через 60 мин, во втором -

через 8-12 ч. Если уровень кортизола на фоне стимуляции превышает 500 нмоль/л, диагноз 1-

ХНН может быть исключен.

• Этиологическая диагностика. Маркёром 1-ХНН аутоиммунного генеза служат антитела к

P450c21. Для адренолейкодистрофии характерно повышение в крови уровня

163

Таблица 4.6. Заместительная терапия хронической надпочечниковой недостаточности

С целью имитации циркадианного ритма продукции кортизола 2/3 дозы глюкокортикоидов обычно назначается рано утром, а 1/3 дозы - в обеденное время. Адекватности проводимой терапии соответствуют постепенный регресс гиперпигментации, нормальное самочувствие и артериальное давление, отсутствие отеков. При любых инфекционных заболеваниях дозу гидрокортизона необходимо увеличить в 2-3 раза; при тяжелых лихорадочных заболеваниях может понадобиться переход на инъекции гидрокортизона. Перед различными инвазивными медицинскими манипуляциями (экстракция зуба, гастроскопия и пр.) необходимо однократное введение 50-100 мг гидрокортизона. Особенность заместительной терапии при вторичном гипокортицизме состоит в отсутствии необходимости назначения флудрокортизона, за исключением отдельных случаев выраженной гипотонии.

Лечение острой надпочечниковой недостаточности базируется на следующих основных принципах.

• Регидратационная терапия: изотонический раствор в объеме 2-3 л в 1-е сутки в сочетании с

10-20% раствором декстрозы.

• Заместительная терапия гидрокортизоном: 100 мг внутривенно, затем каждые 3-4 ч по 50-100

мг внутривенно или внутримышечно. По мере стабилизации состояния пациента доза снижается до поддерживающей. При отсутствии гидрокортизона (например, на время доставки пациента в клинику) возможно назначение эквивалентных доз преднизолона или дексаметазона.

• Симптоматическая терапия сопутствующих заболеваний, вызвавших декомпенсацию ХНН

(чаще всего - антибиотикотерапия инфекционных заболеваний).

Профилактика развития признаков острого гипокортицизма у пациентов, длительно получающих терапию глюкокортикоидами с противовоспалительной целью, подразумевает увеличение их дозы при развитии сопутствующих инфекционных заболеваний, а также при малых и больших оперативных вмешательствах. Если пациент получал глюкокортикоиды более

3 мес и планируется их отмена, то с целью профилактики развития симптомов гипокортицизма (синдром отмены) доза препарата снижается постепенно. Снижение дозы до эквивалентной 15 мг преднизолона, если позволяет течение основного заболевания, может быть

165

Этиология

Дефект Р450с21 может быть обусловлен различными мутациями гена CYP21, кодирующего данный фермент. Ген состоит из 10 экзонов и расположен на коротком плече хромосомы 6. В

транскрипции и последующей трансляции полноценного белка. Тандемная организация высокогомологичных генов создает предпосылки к частым рекомбинациям между ними в виде замещения большого фрагмента гена CYP21 аналогичным фрагментом псевдогена или переноса маленьких фрагментов псевдогена в активный ген (генная конверсия). Подобные мутации могут приводить к полной или частичной потере ферментативной активности Р450с21. В

настоящее время описаны десятки мутаций CYP21, приводящих к дефекту Р450с21, при этом тяжесть дефицита Р450с21 и клинический фенотип заболевания коррелируют с вариантами мутации CYP21A2. На хромосоме 6 рядом с генами CYP21 находятся гены HLA, которые наследуются кодоминантно, в результате чего у всех гомозиготных сибсов будет определяться идентичный HLA-гаплотип.

Патогенез

Патогенетическая сущность ВДКН - угнетение выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других вследствие дефицита того или иного фермента,

обеспечивающего один из этапов стероидогенеза. В результате дефицита P450c21 нарушается процесс перехода 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон (рис. 4.13).

167

Рис. 4.13. Схема патогенеза врожденной дисфункции коры надпочечников при дефиците

P450c21

В результате, в зависимости от выраженности дефицита фермента, развивается дефицит кортизола и альдостерона. Дефицит кортизола по механизму отрицательной обратной связи стимулирует продукцию АКТГ, воздействие которого на кору надпочечника приводит к ее гиперплазии и стимуляции синтеза кортикостероидов «выше блока». Таким образом,

стероидогенез смещается в сторону синтеза избытка андрогенов. Развивается гиперандрогения надпочечникового генеза. Клинический фенотип определяется степенью активности мутировавшего гена CYP21A2. При ее полной утрате развивается сольтеряющий вариант синдрома с нарушением синтеза как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов. При сохранении умеренной активности фермента минералокортикоидная недостаточность не развивается в связи с тем, что физиологическая потребность в альдостероне примерно в 200 раз ниже, чем в кортизоле. Выделяют три варианта дефицита Р450с21:

•дефицит Р450с21 с сольтеряющим синдромом;

•простая вирильная форма (неполный дефицит Р450с21);

•неклассическая форма (постпубертатная).

Эпидемиология

Распространенность ВДКН значительно варьирует среди разных национальностей. Среди представителей европейской расы распространенность классических вариантов (сольтеряющий и простой) дефицита Р450с21 составляет около 1:10 000-1:20 000 новорожденных. Значительно выше этот показатель у евреев (неклассическая форма дефицита Р450с21 - до 19% евреев ашкенази). Среди эскимосов Аляски распространенность классических форм дефицита Р450с21

составляет 1 на 282 новорожденных.

168

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Клинические проявления

• Сольтеряющая форма дефицита P450c21.

-Избыток андрогенов, начиная с ранних стадий развития плода, у новорожденных девочек обусловливает интерсексуальное строение наружных половых органов (женский псевдогермафродитизм). Выраженность изменений варьирует от простой гипертрофии клитора до полной маскулинизации наружных половых органов: пенисообразный клитор с экстензией отверстия уретры на его головку (рис. 4.14). Строение внутренних половых органов у плодов с женским генотипом при ВДКН всегда нормальное. У мальчиков отмечаются увеличение размера пениса и гиперпигментация мошонки. При отсутствии лечения в постнатальном периоде происходит быстрое прогрессирование вирилизации. Быстро закрываются зоны роста костей, в результате чего у взрослых больных, как правило, отмечается низкорослость. У

девочек при отсутствии лечения определяется первичная аменорея, связанная с подавлением гипофизарно-яичниковой системы избытком андрогенов.

-Надпочечниковая недостаточность (дефицит альдостерона и кортизола) проявляется у новорожденных такими симптомами, как вялое сосание, рвота, обезвоживание, метаболический ацидоз, нарастающая адинамия. Развиваются характерные для НН электролитные изменения и дегидратация. Указанные симптомы в большинстве случаев манифестируют между 2-й и 3-й

неделей после рождения ребенка. Одно из проявлений дефицита глюкокортикоидов -

прогрессирующая гиперпигментация.

• Простая вирильная форма дефицита P450c21 развивается вследствие умеренного дефицита фермента, при этом сольтеряющий синдром (надпочечниковая недостаточность) не развивается. Однако выраженный избыток андрогенов, начиная с внутриутробного периода,

обусловливает описанные выше проявления вирилизации.

• Неклассическая (постпубертатная) форма дефицита P450c21. Пренатальная вирилизация наружных половых органов и признаки надпочечниковой недостаточности отсутствуют.

Клиническая картина значительно варьирует. Чаще всего эта форма синдрома диагностируется у женщин репродуктивного возраста при целенаправленном обследовании по поводу олигоменореи (50% пациенток), бесплодия, гирсутизма (82%), акне (25%). В ряде случаев какие-либо клинические проявления и снижение фертильности практически отсутствуют.

169

Рис. 4.14. Наружные половые органы у девочки с врожденной дисфункцией коры надпочечников (выраженная гипертрофия клитора)

Диагностика

Основным маркёром дефицита Р450с21 служит высокий уровень предшественника кортизола - 17-OHPg. В норме он не превышает 5 нмоль/л. Уровень 17-OHPg более 15 нмоль/л

подтверждает дефицит Р450с21. У большинства пациентов с классическими формами ВДКН уровень 17-OHPg превышает 45 нмоль/л. При пограничном уровне 17-OHPg (5-15 нмоль/л)

показано проведение теста с 1-24АКТГ (тетракозактидом), при этом диагноз постпубертатной формы будет подтвержден только в 20% случаев. В основном он используется для диагностики неклассической формы дефицита Р450с21. Если после введения 1-24АКТГ уровень 17-OHPg не превышает 30 нмоль/л, диагноз ВДКН вследствие дефицита Р450с21 может быть исключен.

Кроме того, для дефицита Р450с21 характерно повышение уровня ДЭА-С и андростендиона.

Для сольтеряющей формы типично повышение уровня ренина в плазме крови, что отражает дефицит альдостерона и дегидратацию. При классических формах наряду с этим повышен уровень АКТГ.

В ряде стран, включая РФ, осуществляется неонатальный скрининг ВДКН вследствие дефицита Р450с21, который подразумевает определение уровня 17-OHPg у новорожденных.

Дифференциальная диагностика

Простой вирильный вариант синдрома необходимо дифференцировать от андрогенпродуцирующих опухолей надпочечников и гонад, идиопатического преждевременного полового созревания у мальчиков. Сольтеряющий синдром при дефиците

170

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/