6 курс / Эндокринология / Лечение_сахарного_диабета_2_типа_современными_таблетированными_
.pdfне способствует усилению антигипергликемического эффекта, но приводит к увеличению частоты побочных эффектов.
|
|
|
|
|
Таблица 6 |
||
|
Режим оптимального дозирования метформина |
||||||
|
Начинать с |
500 - 1000 |
|
Для ↓ развития |
|
||
|
малых доз |
мг/сут |
побочных эффектов |
||||
|
Начинать прием в вечернее |
во время |
|
|
|||
2 раза в сутки |
|||||||
|
время, далее утром |
приема пищи |
|
|
|||
|
Увеличение дозы |
|
7-10 |
|
|
|
|
Для ↓ развития |
|||||||
|
|
|
|
||||
|
производить каждые |
|
дней |
|
побочных эффектов |
|
|
|
Среднетерапевтическая |
|
2000 - 2550 |
|
Реальный эффект |
|
|
|
Доза |
|
мг/сут |
|
|
|
|
|
Максимально |
|
3000 |
|
3 таб в сутки |
|
|
|
эффективная доза |
мг/сут |
|
|
Противопоказания к применению. Сахарный диабет 1 типа и диабетическая кома; нарушение функций почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин); любые состояния, сопровождающиеся гипоксией (инфаркт миокарда, инфекционные заболевания, недостаточность кровообращения, острое нарушение мозгового кровообращения, заболевания лёгких и бронхов, сопровождающиеся дыхательной недостаточностью, анемии); наличие лактацидоза в анамнезе; хронический алкоголизм; операции и травмы; заболевания печени или повышение активности печёночных ферментов в 2 раза по сравнению с нормой; период повышенных физических нагрузок; беременность и лактация.
Меры предосторожности. При подготовке к хирургическому лечению, а также при диагностических исследованиях, сопровождающихся введением рентгеноконтрастных веществ, метформин временно отменяют. В период применения препарата необходимо контролировать содержание лактата не реже 2 раз в год, а также при появлениях жалоб на боли в мышцах. При повышении содержания лактата препарат следует немедленно отменить. Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта могут быть уменьшены путем применения антацидов или спазмолиников. При постоянных явлениях диспепсии препарат отменяют. На фоне приема метформина не следует употреблять алкоголь и этанолсодержащие лекарственные средства.
Применение в период беременности и лактации. Препарат противопоказан к применению при беременности. При планировании или возникновении беременности метформин следует отменить и назначить инсулинотерапию. При необходимости применения препарата в период лактации следует отменить грудное вскармливание.
Лекарственные взаимодействия. При одновременном применении метформина с даназолом и хлорпромазином возможно развитие гипергликемического эффекта. При одновременном приеме метформина с этанолом, этанолсодержащими препаратами, петлевыми диуретиками, йодсодержащими рентгеноконтрастными средствами повышается риск развития лактацидоза. При совместном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой и салицилатами возможно потенцирование гипогликемического действия.
Побочные действия. Тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту, отсутствие аппетита, метеоризм, боли в животе (чаще возникают в начале терапии, прохо-
23
дят самостоятельно); молочнокислый ацидоз (отмена препарата), мегалобластическая анемия.
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта
не зависят в дозе от 1000 до 2000 мг /сут
Плацебо
500
Доза 1000
Метформина мг/сут 1500
2000
2500
0 |
10 |
20 |
30 |
|
|
% пациентов |
|
Побочные эффекты, связанные с лечением Отказ от лечения, связанное с побочными эффектами
Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7
Рис. 8. Частота развития побочных эффектов на фоне применения различных терапевтических доз метформина.
Передозировка, клиника, лечение. Возможно развитие лактацидоза (ранние признаки – тошнота, рвота, диарея, повышение температуры тела, боли в животе, мышцах; затем возможно учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания, кома). Необходима немедленная отмена препарата, срочная госпитализация, определение уровня лактата в крови; при необходимости проводится симптоматическая терапия. Наиболее эффективен гемодиализ (вывод лактата из крови).
ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ
Тиазолидиндионы (ТЗД, глитазоны) представляют собой новую группу пероральных сахароснижающих средств, являющихся синтетическими лигандами γ рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ). Данные рецепторы преимущественно расположены в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. Кроме того, они обнаружены в ядрах клеток миокарда, печени, почек.
ТДЗ в присутствии эндогенного инсулина, соединившись с PPARγ в ядрах клеток, изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов, что приводит к увеличению транспорта глюкозы и свободных жирных кислот через стенку сосудов в ткань (рис.9):
ТЗД |
+ |
|
PPARγ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Изменение экспрессии генов
24
Углеводный обмен |
Жировой обмен |
↑ГЛЮТ-1 и ↑ ГЛЮТ-4 ↑ГЛЮТ-6-фосфатдегидрогеназы ↑ Глюкокиназы
↓ Фосфоенолпируваткарбоксикиназы
↑Липопротеинлипазы
↑Синтеза жирных кислот
↑Белка, связывающего жирные кислоты
Рис. 9 . Механизм действия тиазолидиндионов.
В результате описанного механизма ТЗД приводят к изменению метаболизма углеводов и жиров (табл. 7):
|
|
|
Таблица 7 |
||
|
Метаболические эффекты ТЗД |
||||
|
Механизм |
|
Следствие |
|
|
|
↑ активности переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-1 |
|
Устранение ИР, ↑ захвата глюкозы |
|
|
|
и ГЛЮТ-4) в мышечной и жировой ткани |
|
периферическими тканями → ↓ ги- |
|
|
|
↑ аутофосфорилирования и киназной актив- |
|
пергликемии |
|
|
|
ности инсулиновых рецепторов |
|
|
|
|
|
↓ экспрессии ФНО-α - цитокина, усиливающе- |
|
|
|
|
|
го ИР мышечной и жировой тканей |
|
|
|
|
|
↓ глюконеогенеза (за счет угнетения фосфое- |
|
↓ продукции глюкозы печенью → |
|
|
|
нолпируваткарбоксилазы) |
|
↓гипергликемии |
||
|
↑ активности фосфодиэстеразы 3В |
|
Устранение ИР, ↓ липолиза. ↑ захва- |
|
|
|
|
|
|
||
|
↑ активности липопротеинлипазы |
|
та СЖК жировой тканью → ↓ СЖК в |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
плазме крови; ↓ концентрации ТГ |
|
|
|
|
|
|
|
|
Таким образом, ТЗД на фоне устранения инсулинорезистентности усиливают физиологические эффекты эндогенного инсулина, не снижая его концентрацию в крови.
Исходя из описанных механизмов действия, ТДЗ не оказывают сахароснижающе-
го действия при отсутствии секреции эндогенного инсулина (при СД 1 типа), либо при значительно сниженной его секреции (при длительном течении СД 2, не компенсированном на фоне применения максимальных доз препаратов сульфонилмочевины).
РОЗИГЛИТАЗОН (Роглит 2 мг, 4 мг, 8 мг)
Фармакодинамика. Фармакологическое действие розиглитазона – гипогликемическое. Селективно стимулирует ядерные гамма-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (гамма-PPAR). Модулирует транскрипцию генов, чувствительных к инсулину и участвующих в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов, преимущественно, в жировой и мышечной тканях, а также в печени.
Препарат не стимулирует секрецию инсулина, однако проявляет активность только при сохраненной инсулинсинтетической функции поджелудочной железы. Понижает инсулинрезистентность периферических тканей и печени, увеличивает расход инсулинзависимой глюкозы, уменьшает выход глюкозы из печени; уменьшает уровень глюкозы, инсулина и гликированного гемоглобина. У больных с нарушением липидного
25
обмена уменьшает уровень триглицеридов и увеличивает – ЛПВП без изменения ЛПНП и общего холестерина.
Фармакокинетика. Розиглитазон при приеме внутрь быстро всасывается (на 99%). Максимальная концентрация отмечается через 1 час после приема препарата. Связывается с белками крови до 99,8%. Розиглитазон подвергается активному метаболизму в организме, роль метаболитов достаточно не изучена. При одно-двухкратном приеме в сутки препарат не кумулируется. Розиглитазон выводится в измененном виде с мочой (2/3 дозы), с калом – 25%. Элиминация метаболитов медленная, терминальное время полураспада около 130 часов.
Показания к применению. Сахарный диабет 2 типа, в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или препаратами группы сульфанилмочевины. Препарат применяется в комбинации с метформином у больных сахарным диабетом с избыточным весом; в комбинации с препаратами сульфонилмочевины для больных, не переносящих препараты группы метформина или имеющих противопоказание.
Режим дозирования. Розиглитазон принимается внутрь, во время еды либо независимо от приёмов пищи, 1-2 раза в сутки. Начальная доза 4 мг, максимальная суточная доза 8 мг. Препарат можно применять в комбинации с метформином: начальная доза 4 мг/сут, в случае необходимости через 8 недель лечения дозу можно увеличить до 8 мг/сут. В комбинации с препаратами группы сульфонилмочевины: опыт по применению доз, превышающих 4 мг/сут, отсутствует. Пожилым больным назначают те же дозы. При хронической почечной недостаточности I-II стадии корректировка дозы не требуется, при терминальной стадии розиглитазон не применяется. При поражении печени: прием препарата противопоказано. Детям до 18-летнего возраста применение розиглитазона не рекомендуется.
Противопоказания к применению. Розиглитазон не применяется при сахарном диабете 1 типа, кетоацидозе. Прием розиглитазона противопоказано при повышенной чувствительности к препарату или какому-либо из его компонентов. Препарат не применяется при сердечной недостаточности (III - IV класса); заболеваниях печени (повышении печеночных трансаминаз более 2,5 норм). Противопоказано применение розиглитазона в комбинации с инсулином из-за увеличения частоты случаев развития сердечной недостаточности.
Меры предосторожности. Розиглитазон может вызвать задержку жидкости в организме и привести к развитию или ухудшению течения сердечной недостаточности. Во время лечения розиглитазоном необходимо контролировать вес тела и наблюдать за признаками, указывающими на задержку жидкости. При ухудшении сердечного статуса лечение розиглитазоном следует прекратить. Нестероидные противовоспалительные средства способствуют задержке жидкости в организме при одновременном приёме с розиглитазоном.
Мониторинг функции печени необходим во время лечения розиглитазоном, возможно развитие гепатоцеллюлярной дисфункции. Прежде, чем начать лечение розиглитазоном, следует определить исходный уровень печёночных ферментов. При их повышении (увеличение верхней нормы аланин-аминотрансферазы в 2,5 раза) или развитии других признаков заболевания печени проводить лечение розиглитазоном противопоказано. В первый год лечения функция печени контролируется каждые 2 месяца. В случае повышения уровня аланин-аминотрансферазы во время лечения до уров-
26
ня, в 3 раза превышающего верхнюю норму, следует прекратить лечение. Желтуха является показанием для прекращения лечения.
Лечение розиглитазоном сопровождается снижением уровня гемоглобина. Одновременное применение паклитаксела требует осторожности.
Применение в период беременности и лактации. Не применяются
Лекарственные взаимодействия. Препараты группы сульфонилмочевины, метформин и инсулин потенцируют гипогликемию. Возможно ослабление эффективности пероральной контрацепции.
Побочные действия. На фоне приема розиглитазона возможно появление пастозности голеней и стоп, увеличение веса, повышение уровня аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза от нормальной величины, развитие анемии и гипогликемии при монотерапии, при комбинации с препаратами сульфонилмочевины, при комбинации с инсулином (табл. 8):
|
|
|
|
|
Таблица 8 |
||||
|
Частота побочных эффектов ТЗД |
||||||||
|
Побочные эффекты |
Частота возникновения, % |
|||||||
|
Пастозность голеней |
|
|
|
4,8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
Увеличение веса (на 0,5 - 3 кг) |
|
|
|
1,5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Увеличение АЛТ более 3 норм |
|
|
|
0,3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
Легкая анемия |
|
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
Гипогликемия: |
|
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
при монотерапии |
|
|
|
|
||||
|
при комбинации с СМ |
1,1 |
|
|
|
|
Передозировка, клиника, лечение. При правильном назначении розиглитазона редко отмечаются (гипогликемия, отек, анамия; понижение уровня билирубина, АСТ, АЛТ щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтрансферазы. Лечение симптоматическое.
Таким образом, внедрение современных лечебно-диагностических технологий в диабетологию позволяет обеспечить оптимальный и индивидуализированный подход к ведению пациентов на ранних стадиях нарушений углеводного обмена, а также обеспечить адекватную компенсацию всех метаболических расстройств на протяжении всей жизни пациента с сахарным диабетом 2 типа, что позволит снизить риск развития поздних осложнений диабета и улучшить качество жизни пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
27
Сравнительная характеристика основных таблетированных сахароснижающих средств
|
|
Связывание с бел- |
Объем распре- |
Длительность |
Период полувы- |
|
Наличие ак- |
|
Препарат |
Биодоступность, % |
Метаболизм |
тивных мета- |
|||||
|
|
ками, % |
деления, л/кг |
действия (ч) |
ведения (ч) |
|
болитов |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Глибенкламид 5 (традици- |
25-70 |
98 |
9-10 |
12 |
10 |
В печени |
2 |
|
онная форма) |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||
Глибенкламид (микрони- |
100 |
98 |
9-10 |
12 |
Менее 10 |
В печени |
|
|
зированная форма) |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
||
Гликлазид |
|
94 |
0,35 |
12 |
8-11 |
В печени на 99% |
Нет |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Глимепирид |
100 |
>99 |
0,1 |
24 |
5-8 |
В печени |
Нет |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Метформин |
50-60 |
Незначительное |
0,7 |
9-12 |
1,5-4,5 |
Нет |
Нет |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Репаглинид |
Около 60% |
>90 |
0,42 |
4 |
1 |
В печени на 99 % |
Нет |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Натеглинид |
Около 70% |
>98 |
0,15 |
4 |
1,4 |
В печени на 84 % |
Да |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Розиглитазон |
99% |
>99,8 |
14 |
до 24 |
3-4 |
В печени |
Да |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Приложение 1
Выведение из орга-
низма, % Пути
50 - почки
50 - ЖКТ
5 - ЖКТ
>70 - почки
12 - ЖКТ
65 - почки
35 - ЖКТ
90 - почки
10 - ЖКТ
8 - почки
90 - ЖКТ
85 - почки
15 - ЖКТ
75 - почки
25 - ЖКТ
28