3 курс / Фармакология / ФАРМАКОЛОГИЯ_ПРЕПАРАТОВ_НА_ОСНОВЕ_ПРИРОДНЫХ_АЛЮМОСИЛИКАТОВ_И_ИХ
.pdfлов и др.), при поступлении в организм даже в относительно небольших
(субтоксических) количествах, не превышающих максимально допустимые уровни, кумулируются (Берлин Т. С., 1958) и постепенно накапливаясь, вы-
зывают глубокие нарушения в системе ферментативного дыхания, функцио-
нировании органов детоксикации, а незрелость защитно-приспособительных механизмов молодняка животных делает их особенно чувствительным к воз-
действию токсикантов (Семененко М.П., 2006, 2016).
Одним из основных недорогих и в то же время эффективных и не вызы-
вающих побочных эффектов методов профилактики и лечения экзо- и эндо-
генных интоксикаций является метод энтеральной адсорбции (энтеросорб-
ции) (Мороз Л. В., 2006; Черний В.И. и др., 2007; Юлиш Е.И., 2011; http://www.mifua.com/archive/article/23046). По данным ВОЗ, 78 % экзо- и эн-
догенных интоксикаций могут лечиться методом энтеросорбции (Лоскутов А.И., Беляев Н.А., Соломенников А.В. и др., 1991; Учайкин В.Ф. и др., 2008; http://www.eurolab.ua/encyclopedia/immunologyand-allergy/47783;http://www. poison.org/stats). Природные сорбенты абсорбируют на своей поверхности са-
ми токсины, поступающие с кормом, а также эндотоксины, появляющиеся в организме животного в результате уже самого заболевания, тем самым, обес-
печивая физическую детоксикацию (Семененко М. П., 2006). Следует отме-
тить, что слоистые природные алюмосиликаты показывают высокие показате-
ли адсорбции, как в нейтральной, так и в кислой среде, их можно использовать как для наружного, так и для внутреннего применения (Голубева О.Ю., 2016).
В современном животноводстве и птицеводстве, одним из важных направлений является поиск и разработка новых адсорбентов, обеспечиваю-
щих безопасность животных и птицы от различных токсических веществ, ко-
торые способствуют снижению жизнеспособности и продуктивности (Фиси-
нин В.И., Егоров И.А., Околелова Т.М. и др., 2010).
Оптимальным для решения данной проблемы является использование экологически чистых, безопасных, экономически выгодных природных сор-
31
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
бентов, таких как бентониты, сапропель, гумат натрия, цеолит и др., которые могут также служить дополнительным источником макро- и микроэлементов
(Аракелян Ф.Р., 1981, 1986; Василенко В.В., 1998; Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., Мусселиус С.Г., 2000; Бородин Ю.И., Горчаков В.Н., Бгатова Н.П. и
др., 2000; Семененко М.П., 2005, 2006). Детоксикационное действие бенто-
нитовых (монтмориллонитовых) глин известно с давних времен, их примене-
ние при отравлениях описывали Аристотель и Авиценна (Болтаев М. Н.,
2002).
Достаточно широко исследована способность монтмориллонита адсор-
бировать различные органические соединения (Barshad J., 1952), аминокисло-
ты (Stevenson F.J., Marks I.D., Varner I.E. et. al., 1952), протеины (Talibudeen O.,
1959), ферменты, тяжелые металлы, ксенобиотики, алкалоиды, микробы, ток-
сины (Жирков Ю.А., Чухрай Е.С., Палторак О.М., 1971; Крупинин В.В., Крю-
ков В.С., 1990).
По мнению ученых А. Сидоровой, М. Ткаченко (2009), бентонитовая глина является энтеросорбентом для эвакуации тяжелых металлов, содержа-
щихся в организме птицы, при использовании ее в виде добавки к основному рациону.
Введение в корм поросятам 5 % бентонита вызывало снижение уровня цезия-137 в мышцах на 65 % (до 49 Бк/кг против 141 Бк/кг в контроле), в
аналогичной степени содержание цезия-137 снижалось и во внутренних ор-
ганах. По эффективности снижения содержания цезия-137 во внутренних ор-
ганах и в мясе поросят, введение в корм бентонита сравнивают с влиянием перевода животных на чистый корм за 35 суток до убоя (Andersson I., Hakansson J., Anner K., 1990).
Применение бентонитовой глины Тарятского месторождения (респуб-
лика Бурятия) в качестве добавки к комбикорму, загрязненному солями тя-
желых металлов в дозе 0,5 и 1 г на 1 кг массы тела позволило сократить
32
накопление тяжелых металлов в мышечной ткани (Лумбунов С.Г., Сампилов Б.Ц., Дашибалов Б.Б., 1991).
Сорбционные свойства бентонитовой подкормки Заманкульского ме-
сторождения обеспечили достоверно большее выведение тяжелых металлов из организма цыплят опытной группы по сравнению с контролем: так в груд-
ных мышцах цыплят опытной группы отмечено меньшая концентрация цин-
ка на 14,4%; кадмия − на 18,7%; свинца − на 19,7%; меди − на 8,3%. В бед-
ренных мышцах цыплят опытной группы также было меньше цинка − на
20,5%; кадмия − на 24,2%; свинца − на 20,1%; меди − на 8,1% по сравнению с контролем (Псхациева З.В., 2010).
Действие бентонитовых глин при интоксикациях многогранно: они по-
мимо высоких показателей адсорбционной удельной поверхности (связыва-
ют токсины во всех отделах желудочно-кишечного тракта), оказывают анти-
диарейное, обволакивающее и гастропротективное действие, обладают высо-
кой ионообменной способностью и стабилизируют слизистый барьер пищева-
рительной системы (Бабаян М.Л., 2004; Крамарев С.А., 2014; Phillips T.D.,
Lemke S.L., Grant P.G., 2002). За счет адсорбции токсинов глинами и предот-
вращения их всасывания уменьшается метаболическая нагрузка на органы де-
токсикации и экскреции, улучшаются гуморальная среда организма и иммун-
ный статус (Петрович С.В., 1991; Самотин A.M., 2002; Кузьминова Е.В., Се-
мененко М.П., Старикова Е.А. и др., 2013).
Согласно исследованиям (Gonzalez R. et al., 2004; Кормош Е.В., Алябь-
ева Т.М., Погорелова А.Г., 2011; Урсова Н.И., 2012; Nikolaev V.G., Samsonov V.A., 2014) механизм энтеросорбции природных алюмосиликатов обуслов-
лен прямым и опосредованным эффектами:
1) прямой эффект – это адсорбция (фиксация на всей своей поверхно-
сти) и выведение из желудочно-кишечного тракта экзогенных веществ (ток-
синов, микотоксинов, тяжелых металлов, ксенобиотиков, пестицидов, оста-
точных количеств лекарственных веществ и др.), бактериальных токсинов,
33
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
эндогенных продуктов секреции и гидролиза, биологически активных ве-
ществ, сорбция патогенных, условно-патогенных микроорганизмов, вирусов
ирадионуклидов;
2)опосредованный эффект – это устранение или ослабление токсико-
аллергических реакций, профилактика эндотоксикоза, снижение метаболиче-
ской нагрузки на органы экскреции и детоксикации, коррекция процессов обмена веществ, восстановление целостности и проницаемости слизистых оболочек, стимуляция моторики кишечника.
Природные сорбенты отвечают всем основным требованиям, предъяв-
ляемым к энтеросорбентам: не обладают токсическим действием, имеют вы-
сокие адсорбционные свойства, не оказывают механического повреждения слизистых оболочек, хорошо эвакуируются из кишечника, имеют удобную лекарственную форму (Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., Мусселиус С.Г., 2000; Нагорная Н.В., Бордюгова Е.В., Дубовая А.В., 2005; Урсова Н.И.,
2012).
Исходя из того, что глинистые минералы являются слоистыми минера-
лами, состоящими из октаэдрического алюмокислородного слоя, заключен-
ного между тетраэдрическими кремнекислородными слоями с наличием межпакетного пространства между тетраэдрическими слоями, а также сме-
шано-пористыми соединениями, в структуре которых имеются микро-, мезо-
и макропоры, они характеризуются как универсальный полифункциональный сорбент, способный поглощать и задерживать токсические вещества различ-
ного размера (Жилякова Е.Т., Бондарев А.В., 2012, 2014).
Согласно адсорбционным характеристикам, это комбинированный мезо-
макро-микропористый адсорбент, удельная поверхность которого составляет
54,5 м2/г, объем пор – 0,065 см3/г, средний размер пор – 4,8 нм, адсорбционная активность по метиленовому синему – 62,0 мг/г (Бондарев А.В., 2015).
Токсические вещества диффундируют к внешней поверхности частицы сорбента, с помощью внутренней диффузии поступают по макропорам в мез-
34
опоры, в которых происходит процесс адсорбции путем объемного заполне-
ния мезопор. При дальнейшей адсорбции в микропорах происходит заполне-
ние части или всего объема их токсическими веществами, которые под воз-
действием адсорбционных полей, создаваемых противоположными стенками пор, находятся в специфическом уплотненном состоянии. Верхние и нижние плоскости элементарных пакетов монтмориллонита покрыты атомами кисло-
рода, поэтому связь между пакетами слабая (действуют лишь ванн-дер-
ваальсовые или межмолекулярные силы), в этой связи молекулы воды или токсических веществ могут свободно проникать между пакетами монтмо-
риллонита и раздвигать их. Таким образом, в природных алюмосиликатах отмечается два вида адсорбции: межпакетная и посредством микро-, мезо- и
макропор (Карнаухов А. П., 1999).
Поры диаметром меньше 0,4 нм называют субмикропорами, размером
0,4-2 нм – микропорами, 2-50 нм – мезопорами, диаметром более 50 нм – макропорами. Макропоры выполняют функцию каналов для проникновения веществ внутрь сорбента. Мезопоры значительно меньше макропор, радиус их кривизны от 2 до 50 нм, что значительно больше, чем размеры адсорбиру-
емых молекул. Заполнение объема этих пор уже возможно методом капил-
лярной конденсации. При давлениях ниже соответствующих капиллярной конденсации на поверхности мезопор происходит адсорбция. Микропоры за-
полняются объемным заполнением (Everett D.H., 1972).
Механическая обработка оказывает положительное действие на струк-
туру и свойства глины, т.к. физико-химические свойства субстанции напря-
мую зависят от размера ее частиц (Болдырев В.В., 1997; Емшанова С.В.,
2007).
В работах Л.И. Бельчинской (2007), Е.Т. Жиляковой, А.В. Бондарева
(2014), F. Bergaya, B.K.G. Theng, G. Lagaly (2013), указано, что механическая обработка диспергирует глину и повышает площадь активной поверхности.
Помимо измельчения, механическая обработка приводит к изменениям кри-
35
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
сталлической структуры глинистых минералов: из совершенной она превра-
щается в несовершенную. Несовершенная кристаллическая структура глини-
стых минералов имеет более высокие показатели реакционной способности за счет увеличения адсорбционной и ионообменной емкости (Грим Р.Е., 1967; Ломовский О.И., 2001).
Однако необходимо учитывать, что применение бентонита с крупно-
стью помола менее 0,05 мм хотя и оказывает положительное действие на жи-
вотных, однако, вызывает повышенную запыленность комбикормов, что снижает их поедаемость. С другой стороны, порошок с диаметром частиц бо-
лее 2 мм плохо смешивается с комбикормом. При измельчении до «респира-
бельных» размеров большинство алюмосиликатов обладают цитотоксично-
стью, а при попадании в дыхательные пути вызывают фибротические про-
цессы в лёгких. Для жвачных и свиней оптимальный размер частиц находит-
ся в пределах 0,25 мм (0,1-1 мм), для птиц – 1-2 мм (Castro М., 1986).
1.4 Влияние природных алюмосиликатов на формирование
иммунного ответа
Основные факторы, приводящие различными нарушениями функцио-
нирования иммунной системы – недостаток кормов, отдельных витаминов и микроэлементов; инфекции, микотоксины, химиотерапевтические вещества,
гербициды, инсектициды, стрессы различной этиологии (Семененко М.П.,
Антипов В.А., 2009; Фисинин В., Сурай П., 2013).
Недостаток макро- и микроэлементов в организме животного и птицы не только запускает механизмы хронизации различных патологий, но и угне-
тает способность к специфической иммунологической реакции на инфекци-
онные агенты и поствакцинальный иммунитет. Дисбаланс химических эле-
ментов служит отправной точкой либо сопутствует развитию патологии
(Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А. и др., 2000)
36
Хронический дефицит эссенциальных макро- и микроэлементов поми-
мо клинического проявления картины гипомикроэлементозов, сопровождает-
ся нарушением иммунного гомеостаза со снижением иммунной резистентно-
сти (Расулов С.К., Бахрамов С.М., Калменов Г.Т., 2010).
Основной функциональной ролью микроэлементов, являющихся со-
ставной частью природных алюмосиликатов, в клетках иммунной системы,
является их участие в качестве ко-факторов или катализаторов ферментов свободно-радикального окисления (Мартынова Е.А., Морозов И.А., 2001).
Изучены следующие механизмы действия макро- и микроэлементов в им-
мунной системе (Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А. и др., 2000;
Ребров В.Г., Громова О.А., 2003; Скальный А.В., Рудаков И.Ф., 2004; Фроло-
ва Т.В., Охапкина О.В., 2013; Grabeklis A.R., Skalny A.V., 2003; Skalny A.V., Skalnaya M.G., 2003):
1.Влияние на специфические рецепторы (Fe, Zn, Mn, Se, Al, Hg, Cr, Ni
идр.).
2.Влияние на активность ферментов: а) в составе каталитического цен-
тра ферментов (Mn – супероксиддисмутазы иммуноцитов, Se – глутатионпе-
роксидазы, Zn – важнейшая часть многочисленных белков, регулирующих уровень транскрипции других внутриклеточных белков); б) через участие в конкурентном ингибировании или активации металлоэнзимов (Zn – конку-
рентный ингибитор кальции-магнийзависимой эндонуклеазы).
3. Влияние на активность гормонов: а)·как составная часть гормонов
(Zn – компонент тимозина, реализующего эффекты тимуса на Т-клеточное звено иммунной системы); б) через влияние на депонирование гормонов (Zn, Cr участвуют в депонировании и стабилизации молекулы инсулина, оказы-
вающего мультимодулирующее воздействие на все инсулинозависимые клетки организма, в том числе иммуноциты; Zn обеспечивает внутриклеточ-
ное депонирование и стабилизацию гормонов нейрогипофиза); в) через уча-
стие в синтезе гормонов (Fe-содержащие системы цитохрома; Fe-, Cu-
37
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
содержащие ферменты – в синтезе тироидных гормонов); г) через участие в деградации и элиминации гормонов (например, ангиотензинпревращающий фермент – Zn-зависимый); д) через участие в механизме действия гормонов
(Mn – кофактор ключевого переносчика аденилатциклазы, играющей проме-
жуточную роль в трансдукции гормонального сигнала, Zn – структурный компонент ядерных рецепторов тироидных гормонов).
4. Влияние на белки-переносчики: а) альбумины; б) металлотионеины,
которые синтезируются в мононуклеарных клетках ретикулуэндотелиальной системы организма; в) трансферрин, выполняющий функцию переноса Fe во все зависимые клетки, в т.ч. иммуноциты; г) белки теплового шока – универ-
сальные белки, синтезируемые в клетках в ответ на стрессорные воздействия
(в том числе и на действие тяжелых металлов); д) церулоплазмин (перенос-
чик Cu), играющий определенную роль в регуляции клеточного иммунитета. 5. Физико-химическое действие микроэлементов на мембраны имму-
ноцитов через посредничество ферментативных и неферментативных меха-
низмов системы перекисного окисления липидов – антиоксидантная защита
(Se, Cu, Zn, Mn, Fe).
6. Воздействие на презентацию, внутриклеточный процессинг и дегра-
дацию антигенов (через влияние на соответствующие рецепторы).
7. Влияние на формирование иммунологической памяти (Zn, Se и др.).
8.Воздействие на продукцию иммуноглобулинов (Zn, беррилий – Be).
9.Влияние на процессы хемотаксиса, адгезии и фагоцитоза (Mn, Hg,
Zn).
Поскольку макро- и микроэлементы природных алюмосиликатов не являются полноценными антигенами, их иммунотропный эффект неспеци-
фичен. Вместе с тем некоторые из них оказывают высоко избирательное дей-
ствие на функции иммунной системы. Экспериментально доказано, что де-
фицит меди и цинка угнетает генерацию цитотоксических Т-лимфоцитов,
причем недостаток меди приводит к нарушению синтеза неспецифических
38
факторов Т-хелперов (цитокинов), а дефицит цинка и магния – к торможе-
нию дифференцировки и пролиферации лимфоцитов. Магний также является необходимым не только для предотвращения инволюции тимуса, но и для осуществления межклеточных контактов, в том числе для взаимодействия Т-
и В-лимфоцитов, иммунокомпетентных клеток со структурными элементами типа коллагена, для нормального функционирования Т- и В-клеток. Доказано стимулирующее влияние этого элемента на синтез цитотоксических антител.
При недостатке магния уменьшается количество цитотоксических CD8+ лим-
фоцитов, падает цитотоксическая активность Т-клеток. Дефицит магния по-
вышает чувствительность организма к инфекции, что может быть связано со снижением гуморального ответа (синтеза IgG) (Абатуров А.Е., 2008). Кроме того, при недостатке этого элемента снижается уровень нейтрофилов и мо-
ноцитов крови.
Известно, что цинк – наиболее изученный и многофункциональный микроэлемент, стимулирует внутритимусное развитие Т-клеток, созревание В-лимфоцитов в Ig-секретирующие клетки, созревание CD4+ и CD8+ клеток в культуре in vitro, нормализует соотношение основных субпопуляций Т-
хелперов, индуцирует синтез интерферона, защищает клетки от апоптоза,
может модулировать активность естественных киллеров и участвовать в Ca-
зависимых процессах (клеточной активации). Другими словами, цинк неза-
меним для любого звена иммунитета. Недостаток Zn ведет к развитию вто-
ричного иммунодефицита, атрофии тимуса (Salgueiro M., Zubillaga M., Lysionek A. et al., 2000). При всех аутоиммунных заболеваниях и иммуноде-
фицитных состояниях в той или иной степени наблюдается дефицит этого элемента (Василенко И.Я., Василенко О.И., 2006; Коржинський Ю.С., Лісний А.Є., 2009).
Хронический дефицит меди вызывает атрофию тимуса. В составе це-
рулоплазмина медь способствует защите сурфактанта от перекисного окис-
ления липидов. В целом этот микроэлемент оказывает легкое иммуностиму-
39
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
лирующее действие, а его недостаток в организме приводит к угнетению им-
мунного ответа, снижению антителогенеза (Прегер С.М., 1979).
До сих пор мало изучена роль марганца в иммунной системе. Прямое отношение к иммунной системе имеет один из главных Mn-содержащих ферментов – Mn-СОД, которая защищает клеточные мембраны от поврежда-
ющего воздействия при активации перекисного окисления липидов. Извест-
но, что хлорид марганца приводит к росту активности ЕК-клеток в отноше-
нии любых клеток-мишеней. Этот эффект связывают с активацией продук-
ции интерферонов (Абатуров А.Е., 2008).
Хорошо известно влияние дисбаланса железа на иммунитет. Установ-
лено, что его низкое содержание в организме ослабляет функции иммунной системы: уменьшает концентрацию в тканях макрофагов и гранулоцитов,
угнетает фагоцитоз, ответ лимфоцитов на стимуляцию антигенами и образо-
вание антител, резко угнетает цитотоксическую функцию клеток-киллеров,
снижает продукцию макрофагами интерферона, выработку цитокинов и их барьерную функцию, нарушает синтез секреторного компонента иммуногло-
булина А в слизи носоглотки и желудочно-кишечного тракта. В основе им-
мунной недостаточности при дефиците Fe лежит низкая активность фермен-
тов, белков, рецепторов, в состав которых входит этот микроэлемент.
Важную роль в иммунной системе играет селен. Этот микроэлемент стимулирует активность ЕК-клеток, потенцирует клеточный и гуморальный иммунные ответы, модулирует фагоцитарную функцию полиморфноядерных лейкоцитов, а также обеспечивает антиоксидантную защиту мембран клеток и модулирует активность ферментов, которые участвуют в метаболизме ксе-
нобиотиков (Скальный А.В., Рудаков И.Ф., 2004; MellodaSilva A., Fruchtengarten L., 2005).
Установлено, что бор стимулирует противовирусный иммунитет, нор-
мализует гемопоэз и подавляет воспаление. Соединения кремния способны стимулировать функцию макрофагов, продукцию ими лейкотриенов. Имму-
40