3 курс / Фармакология / Фармакокинетика

21

Депонирование

Лекарственные препараты имеют свойство взаимодействовать и связываться с тканями организма.

Так, молекулы препарата могут связываться с белками плазмы, чаще с альбумином (за счет гидрофобных и электростатических сил). Но важность этого действия в том, что препарат может попасть через мембрану и оказать фармакологическое действие только в несвязанной (свободной) форме, следовательно, подобное действие снижает способность препарата распределяться и транспортироваться в орган-мишень. Существуют вещества, которые могут образовать прочную связь с альбуминами и вытеснить препарат, а значит, повысить концентрацию свободного препарата в крови.

К примеру, сульфаниламиды (антибиотики) могут усилить действие непрямых антикоагулянтов, что приведет к кровотечениям вследствие снижения свертываемости крови.

А что же происходит с препаратом, который связался с белком в тканях?

Он распределяется по организму и депонируется (задерживается) в различных тканях. Это ведет к его более высокой концентрации в тканях, чем во внеклеточной жидкости и крови. Они могут связываться с липидами, белками и нуклеиновыми кислотами. Из депо вещество может высвободиться в кровь и оказать свое фармакологическое действие. Это пролонгирует его действие, вызывает локальные токсические эффекты.

22

Места депонирования:

соединительная ткань (четвертичные аммониевые соли)

костная ткань (тетрациклины)

клеточное (акрихин)

жировое депо (липофильные – некоторые средства для наркоза)

белки плазмы - экстрацеллюлярное (внеклеточное) депо

К примеру: липофильные вещества депонируются в жировой ткани. Таким образом, наркоз (тиопентал натрия – в/в) продолжается в среднем лишь 15 минут, так как 90% его депонируется в жировой ткани. Его высвобождение из жирового депо вызывает посленаркозный сон, который может продолжаться 2-3 часа.

Одним из побочных действий тетрациклинов является нарушение развития костей и зубов у детей. Это связано с

тем, что препарат задерживается в костной ткани. Поэтому их не рекомендуют назначать детям.

NB!

Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.

23

Биотрансформация

Большинство препаратов подвергаются превращениям – биотрансформации в ферментативных реакциях. В метаболизме

препаратов принимают участие: почки, ЖКТ, легкие, кожа и др.

В биотрансформации участвуют:

Важно! Активность ферментных систем зависит от пола, возраста, состояния печени и действия некоторых лекарственных средств.

К примеру, мужчины более устойчивы к действию некоторых препаратов

У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому не стоит назначать препараты в первые недели жизни, в связи с их выраженной токсичностью.

Так же и у пожилых людей, у них уже снижена активность ферментов, что удлиняет действие препарата, а также усиливает его действие, поэтому лицам старше 60 лет стоит назначать меньшие дозы препарата, чем пациентам среднего возраста.

К снижению активности могут привести и некоторые препараты (хлорамфеникол)

24

Метаболизм изменяет лекарственные препараты несколькими путями

Препарат  неактивный метаболит Препарат  активный метаболит Пролекарство  препарат

Лекарственное вещество проходит две фазы метаболизма

1 фаза: Метаболическая трансформация – превращение липофильных веществ в более полярные молекулы за счет окисления (гистамин, кодеин), восстановления и гидролиза. Окисление преимущественно происходит при помощи микросомальных оксидаз при участии НАДФ, кислорода и цитохрома P-450.

Восстановлению подвергаются лишь некоторые препараты – левомицетин, нитрацепам – за счет системы нитро- и азоредуктаз и других ферментов. Сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилхолин) и амиды (новокаинамид) гидролизируются при помощи различных ферментов, таких как амидазы, фосфатазы и т.д.

25

2 фаза: Конъюгация – биосинтетический процесс, который сопровождается присоединением к лекарственному веществу

или его метаболитам химических группировок или молекул эндогенных соединений.

К примеру: Метилирование гистамина или ацетилирование сульфаниламидов.

Это способствует превращению препарата в еще более полярную молекулу, водорастворимую, чаще терапевтически неактивные, которые не проходят через мембрану и выводятся почками.

Но подобные превращения приводят к потере биологической активности, следовательно, ограничивается время действия

препарата. Таким образом, при заболеваниях печени, где снижена активность ферментов, вместе с основными

препаратами применяются средства, которые повышают скорость синтеза микросомальных ферментов (фенобарбитал).

Иногда химические превращения лекарственных препаратов могут привести к повышению их активности (имизин < дезипрамин), токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (метаболит антидепрессанта ипразида – изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью) или превращению соединения в другое (кодеин в морфин).

В неизмененном виде - высокогидрофильные ионизированные соединения, средства для ингаляционного наркоза (является исключением из липофильных веществ)

Результат: лекарственные вещества теряют свою биологическую активность.

26

Элиминация

Удаление вещества из организма за счет экскреции и биотрансформации. В результате метаболизма образуются инактивированные метаболиты, а при экскреции выводятся лекарства в неизмененной форме.

27

28

Дистальный каналец Пассивная реабсорбция липофильных,

незаряженных препаратов, из области большей концентрации в меньшую.

Роль рН: при щелочной реакции мочи увеличивается выведение кислых соединений, а при кислой - оснований.

Слабая кислота не возвращается обратно в кровоток при щелочной моче.

Слабое основание не возвращается в кровоток при кислой среде.

Кпримеру:

При передозировке аспирином (слабая кислота) можно дать человеку бикарбонат натрия (слабое основание), который повысит pН мочи

При передозировке амфетаминами (слабое основание) можно дать человеку хлорид аммония (слабая кислота), который снизит pН мочи

NB!

При отравлении, для ускорения выведения токсического вещества, необходимо усилить диурез, это можно сделать при помощи мочегонных препаратов.

Важно учитывать, что, если пациент – кормящая мать, в период лактации молочными железами выделяются многие вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, болеутоляющие средства, спирт этиловый, никотин и др.).

29

Клиренс

Клиренс вещества – это объем плазмы, очищенной от препарата в единицу времени. Используется для оценки элиминации,

Показатель почечного клиренса отображает скорость очищения плазмы крови от лекарственного препарата в единицу времени (мл/мин).

Существует показатель – общий клиренс общий=Спочечный+Спеченочный+Слегочный+Сдругих органов

Скорость элиминации

Скорость элиминации определяется кинетикой элиминации. Большинство веществ выводится через кинетику первого порядка: скорость элиминации точно пропорциональна концентрации этого препарата в организме. Следовательно, мг выводящиеся в минуту могут меняться, но часть, которая выводится, всегда одна и та же.

К примеру:

Концентрация в плазме = 100мг/л, выводится 50% каждый час.

Так же для определения дозирования используют показатель периода полуэлиминации (t1/2) – время, за которое концентрация препарата в плазме снижается до половины от исходной.

У каждого препарата он свой, например, дигоксин – 165 часов, ампициллин – 1час.

30

Некоторые препараты (варфарин, аспирин) – выводятся через кинетику нулевого порядка: скорость выведения всегда одна и та же, вне зависимости от концентрации препарата в организме. Следовательно, мг/мин – один и тот же показатель, а часть выводимого препарата всегда разная.

К примеру:

Концентрация в плазме 100 мг/л, выводится 25 мг/час.

Константа скорости элиминации отображает какая часть вещества элиминируется в единицу времени