3 курс / Фармакология / Современные_направления_в_технологии_твердых_лекарственных_средств

-Маннит: плавится при 168°С; Сорбит при 100°С, Изомальт при 147°С

-При прессовании в таблетки, полиолы с низкой температурой плавления дают продукты с гладкой поверхностью.

Химическая реактивность

-У всех полиолов отсутствует карбонильная группа, поэтому небольшое потемнение (коричневение) или изменение вкуса отсутствует.

2.4.1Маннитол

Внастоящее время маннитол приобретает популярность, так как его отличительные свойства помогают решать многие комплексные задачи при разработке состава и технологии ЛФ (например,

создание таблеток с низкой дозировкой ЛВ,

ородисперсных таблеток или таких инновационных дозированных форм, как саше, стики или «тающие» таблетки). В данной статье представлен краткий обзор свойств, типов и различных областей применения маннитола.

Маннитол – это шестиатомный сахарный спирт

(полиол), стереоизомер сорбитола. В настоящее время маннитол производят путем гидролиза фруктозы.

Разные типы маннитола не только отличаются размером частиц, но и имеют различную морфологию,

что обеспечивает максимальную гибкость при их применении. На рисунках 1 и 2,продемонстрированы частицы разных размеров и форм, что позволяет применять их в различных продуктах.

51

Физические характеристики Маннитола (Mannogem)

Преимущества использования маннитола при производстве таблеток

РАСТВОРИМОСТЬ

•Быстро и полностью растворяется

•Улучшает растворимость плохо растворимых АФИ

•Легко смачивается СТАБИЛЬНОСТЬ

•Инертный носитель

•Не вступает в реакцию Майяра с аминами НЕ ГИГРОСКОПИЧНЫЙ

•Повышенная защита продукта от влаги

•Стабилизация гидролизуемых чувствительных к влаге АФИ ВЕЛИКОЛЕПНЫЙ ВКУС

•Растворимый

•Морфология частиц обеспечивает великолепный вкус и эффект охлаждения

ОСОБЕННОСТЬ ПРИ ТАБЛЕТИРОВАНИИ

•Отличная прессуемость

•Низкая хрупкость

•Время дезинтеграции не зависит от твердости таблетки

•Не чувствителен к лубрикантам

•Сниженная гигроскопичность

•Не кариесогенный

52

• Возможна маркировка «без сахара»

Применение

ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ ТАБЛЕТКИ: «классическое» применение маннитола;

он улучшает прессуемость смеси и обеспечивает хорошую растворимость и приятный вкус продукта.

ТАБЛЕТКИ С НИЗКОЙ ДОЗИРОВКОЙ АФИ: однородность содержания АФИ является важным показателем в продуктах с низким содержанием действующего вещества. Маннитол, полученный распылительной сушкой, благодаря наличию микро- и макропор является великолепным носителем для тритурации микронизированных субстанций в низкой дозировке и обеспечивает однородность распределения АФИ в таблетируемой массе. Большая площадь поверхности способствует максимальной растворимости.

ПРЯМОЕ ПРЕССОВАНИЕ: сферическая форма маннитола

(распылительная сушка) и узкий диапазон распределения размера частиц способствуют улучшению сыпучести и характеристик смешиваемости порошка.

САШЕ, СТИКИ: эти относительно новые и инновационные твердые формы хорошо воспринимаются пациентами, т.к. в них соединены преимущества таблетки (точная дозировка ДВ) и возможность более легкого приема (нет необходимости глотать таблетку). Органолептические характеристики такого продукта важны для его успеха, и маннитол является предпочтительным наполнителем благодаря великолепной растворимости,

легкой сладости, охлаждающему эффекту и кремовому вкусу. Он также улучшает сыпучесть смеси, что важно для процесса наполнения саше или стиков.

53

2.4.2 Сорбит (Parteck SI)

Parteck® SI — высококачественный сорбит прямого прессования (Sorbitol Instant — сорбит моментальный) предлагается в виде материала

требований фармацевтической промышленности.

Структура частиц Parteck® SI представляет собой рыхлые, хаотично расположенные,

переплетенные нитевидные кристаллы. Именно эти игольчатые кристаллы, уникальные для Parteck® SI, обеспечивают его необычные физические свойства. Кроме того, как материал для прямого прессования, Parteck® SI предлагает ряд преимуществ для производства.

Преимущества

Высокая адсорбционная способность

Parteck® SI обладает уникальным свойством образовывать

упорядоченные смеси с другими твердыми веществами. Благодаря пористости поверхности Parteck® SI (около 1 м2/г), способной к адсорбции,

активная субстанция включается в нитевидную матрицу, а высокий потенциал Parteck® SI к электростатическому притяжению повышает стабильность полученного комплекса. Это явление включения помогает улучшить гомогенность порошкообразных смесей, избежать образование пыли при производстве и обеспечивает очень высокую однородность состава. Parteck® SI также может использоваться в качестве наполнителя для препаратов с низким содержанием активных субстанций.

Высокий потенциал распределения

Parteck® SI имеет специфическую внутреннюю структуру и высокую

способность образовывать упорядоченные смеси. Parteck® SI в основном

54

используется для прямого прессования, улучшает технологичость и

прессуемость таблеточных масс

•Хорошая прессуемость

Для пастилок и жевательных таблеток высокая прессуемость

разбавителя является исключительно важным показателем. При сравнении со стандартным кристаллическим сорбитом, Parteck® SI демонстрирует превосходные свойства прессования. Отличный профиль прессуемости позволяет снизить нагрузку на таблеточные машины и получить таблетки с хорошей прочностью при более низких давлениях прессования.

Низкая гигроскопичность таблеток, изготовленных из Parteck® SI

Гигроскопичность кристаллического сорбита влияет на стабильность таблеток. Применяя Parteck® SI после прессования на поверхности таблетки образуется твердая и гладкая пленка, которая не позволяет влаге проникать внутрь. Таблетки, изготовленные из Parteck® SI, были стабильными при относительной влажности воздуха 65% и комнатной температуре в течение четырех недель. Увеличение веса составило 0,8% против 1,3% для таблеток,

содержащих кристаллический сорбит при хранении.

Большой ассортимент

Для большинства решаемых задач рекомендуется использовать Parteck®

SI 400. Однако имеются также несколько специальных видов Parteck®

SI с размерами частиц и показателями качества, которые соответствуют Ph.

Eur, BP и NF.

Применение

Производство жевательных таблеток без сахара, шипучих таблеток и пастилок.

Разработка лекарств с низким содержанием активной субстанции при равномерном распределении ее по объему.

Рациональный выбор для сублингвальных и буккальных таблеток.

Производство сиропов и суспензий.

55

2.4.3 Сахароза

Сахароза для прямого прессования Compri

производства корпорации Südzucker (Германия)

Физические и аналитические характеристики Compri

Преимущества

Сахароза является основной составляющей Compri Sugar. Однако в процессе агломерации получается вспомогательное вещество с отличными от кристаллической сахарозы физико-химическими свойствами и структурой.

56

Благодаря этим особым свойствам сахароза Compri Sugar обладает превосходными характеристиками сыпучести, гарантирующими точную дозировку действующего вещества и простоту процесса прессования на современных высокоскоростных прессах. Агломерированная структура частиц обеспечивает высокую площадь поверхности и пористость, что способствует оптимальной адсорбции и приданию отличных связующих свойств сахарозе Compri. Горечь и другие нежелательные особенности субстанции могут быть замаскированы сладостью сахарозы Compri, что делает ее идеальным вспомогательным веществом для ряда активных фармацевтических ингредиентов. Низкая гигроскопичность Compri Sugar

также обеспечивает стабильность при хранении.

Применение

Производство таблеток, пастилок, жевательных и шипучих таблеток, а

также растворимых порошков – саше.

Диапазон различных гранулометрических составов сахарозы Compri

позволяет получать таблетки прямым прессованием без дополнительных связующих веществ.

Разработка состава и технологии ЛП, содержащих АФИ с низкой прессуемостью.

2.5 Фосфаты Кальция (Di-cafos)

Ди- и Три-Кальция фосфаты – это порошки белого цвета без запаха и без вкуса.

Они не растворимы в воде. 10 %-ная суспензия имеет нейтральную реакцию. Все фосфаты кальция легко растворимы в ненасыщенных минеральных кислотах. Они химически инертны по отношению практически ко всем активным ингредиентам и имеют хорошую

57

стабильность в течение срока хранения. Фосфаты кальция - это

физиологически ценный источник кальция и фосфора.

Фосфаты Кальция для прямого прессования

Преимущества

Хорошая сыпучесть, гарантирующая стабильный вес таблеток и количественное содержание активных ингредиентов.

Хорошая прессуемость

Способность к прессованию не снижается после добавления смазывающих веществ, таких как стеарат магния

Химически нейтральны практически ко всем активным веществам.

Применение

как источники кальция и фосфора в минеральных соединениях;

как наполнители для таблеток и капсул для обеспечения активным ингредиентам необходимого объема;

как формообразующие вещества для жидких ЛФ;

для улучшения сыпучести;

как полирующий агент для зубных паст;

58

2.6 ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Многие вспомогательные вещества, применяемые в производстве

фармацевтической продукции, являются высокомолекулярными

соединениями (ВМС). ВМС - это природные или синтетические вещества с молекулярной массой от нескольких тысяч (не ниже 10-15 тысяч) до миллиона и более.

Молекулы этих соединений с такой большой молекулярной массой состоят из сотен отдельных атомов, которые связанных друг с другом силами главных валентностей. Каждая молекула ВМС представляет большое образование, в связи с чем такие молекулы принято называть макромолекулами. Большая молекулярная масса обуславливает и большие размеры молекул с микродиаметром в поперечнике.

Характерной особенностью большинства ВМС является наличие в их молекулах многократно повторяющихся звеньев. Это повторение зависит от степени полимеризации. Отсюда эти вещества имеют ещё и второе название – полимеры.

Свойства ВМС зависят не только от величины молекул, но и от формы молекул. Молекулы полимеров бывают линейные, сферические, плоскостные,

трёхмерные. Так, например, ВМС обладающие сферическими молекулами

(гликоген, гемоглобин), при растворении почти не набухают. Эти обусловлено тем, что силы сцепления между молекулами всегда меньше сил, приходящихся на цепную молекулу. Поэтому растворение таких веществ происходит легче.

ВМС с сильно асимметричными линейными вытянутыми молекулами

(желатин, целлюлоза, её эфиры, каучук и др.) при растворении очень сильно набухают и образуют вязкие растворы.

Гигантские цепочкообразные молекулы ВМС по отдельным звеньям неоднородны, имеют дифильный характер. Отдельные звенья состоят из атомных групп, имеющих полярный характер. К числу полярных групп принадлежат –СООН, –NН2, –ОН, и др. Эти радикалы хорошо взаимодействуют с полярными жидкостями (водой, спиртом и др.) –

59

гидратируются, иначе говоря, они гидрофильны. Наряду с полярными макромолекула может содержать неполярные гидрофобные радикалы: –СН3, –

СН2, –С6Н5 и др., которые могут сольватироваться неполярными жидкостями

(бензол, петролейный эфир и т.п.), но не могут гидратироваться.

В природных ВМС почти всегда преобладают полярные группы, поэтому,

попадая в воду, они ведут себя как гидрофильные вещества: чем больше полярных участков в молекуле ВМС, тем лучше оно растворимо в воде.

Благодаря этим свойствам ВМС, особенно белки, широко применяются в качестве стабилизаторов при изготовлении некоторых фармацевтических препаратов и инъекционных форм. Причина стабилизирующего действия ВМС заключается в том, что они адсорбируются на частицах гидрофобного коллоида и в результате чего гидрофобное вещество приобретает характер гидрофильной коллоидной системы.

Растворы ВМС относятся к истинным растворам и имеют следующие положительные физико-химические свойства, которые обуславливают их применение в медико-фармацевтической практике: в растворах ВМС лекарственные вещества диспергированы до состояния молекул; при растворении ВМС образование растворов этих веществ происходит самопроизвольно, не требуя добавление сорастворителей или применения дополнительных методов растворения; растворы ВМС гомогенны и не имеют границы раздела между растворяемым веществом и растворителем; растворы ВМС подобно истинным растворам низкомолекулярных соединений являются термодинамически равновесными системами, в связи с чем они стабильны и устойчивы в течении длительного периода времени (при отсутствии воздействия внешних факторов, таких, как растворы электролитов и т.д.).

ВМС и их растворы имеют очень важное значение не только в медицине и фармации, но и в других различных отраслях промышленности и сельского хозяйства (рис. 6).

60