3 курс / Фармакология / Основы_фармацевтической_технологии_Спичак_И_В_,_Автина_Н_В_2010

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

Противоточный метод экстракции периодического действия. Работа такой батареи экстракторов делится на пусковой период, рабочий и остановочный (в конце производства). В продолжение всей экстракции один экстракторнаходитсяподвыгрузкойистощенногоматериалаизагрузкойнового свежего материала. Чистый извлекатель всегда поступает в хвостовой экстрактор с максимально истощенным сырьем. Концентрированное извлечение отбирают из готового экстрактора со свежим растительным материалом. Все экстракторы последовательно становятся и хвостовыми, и головными. При окончании производства последовательно выключают хвостовые экстракторы, но новых экстракторов со свежим сырьем не включают. При этом получается менее концентрированное извлечение, чем в рабочем периоде, это извлечение собирают отдельно в бак В.

Экстракция сжиженными газами – один из новейших и перспективных способов экстракции материала, содержащего летучие и неустойчивые вещества, такие как эфирные масла, сердечные гликозиды, фитонциды, растительные гормоны и т. п. При использовании в качестве экстрагента сжиженных бутана, бутанпропана, азота, аммиака, углекислоты, фреонов, аргона и др., имеющих температуру кипения ниже комнатной, окисления, разложения ипотериценныхвеществиихсвойствпривыпариваниинебудет, таккакэти экстрагенты улетучиваются при комнатной температуре.

3. Настойки. Характеристика лекарственной формы. Способы получения

Настойки – водно-спиртовые извлечения из растительного сырья, полученные без нагревания и удаления экстрагента в количестве 1:5 или 1:10. Таким образом, из 1 весовой части сырья получается 5-кратный или 10-крат- ный объем готового продукта. Для получения настоек используется как сухое, так и свежее растительное сырье, как надземная, так и подземная части. В качестве экстрагента используются спиртоводные растворы различной концентрации – от 30% до 95%.

При получении настоек используется следующая технологическая схема: подготовка сырья и материалов, извлечение, очистка вытяжки, стандартизация, фасовка и упаковка.

Методы получения настоек: мацерация, вихревая (турбо-) экстракция, экстракция с помощью ультразвука и инфразвука, электродинамический метод экстракции, центробежная экстракция, дробная мацерация, перколяция.

Аппаратура. Для производства настоек используется разнообразная аппаратура и машины, начиная от измельчительных машин, сит, заканчивая фильтрами, центрифугами и др., которые являются универсальными и используются в производстве других видов продукции. Специальным обору-

61

Спичак И.В., Автина Н.В.

дованием являются аппараты для экстракции – мацераторы и перколяторы. Мацераторы – емкости различного объема (50, 100, 500 л и др.), над днищем имеется ложное дно, предупреждающее засорение крана растительным материалом. Емкость закрывается крышкой. Извлечение сливается через кран. Мацераторы изготавливаются из алюминия, нержавеющей стали, эмалированной жести, реже из керамики. Перколяторы – алюминиевые, из нержавеющей стали, их необходимо переворачивать вверх дном для выгрузки истощенного сырья.

4. Экстракты. Характеристика лекарственной формы. Методы получения

Экстракты – концентрированные вытяжки из растительного материала, полученныевсоотношении1:1 иливменьшемколичестве. Взависимостиот характераэкстрагентаэкстрактыподразделяютна: водные, спиртовые, эфирные, масляные. В зависимости от агрегатного состояния экстракты классифицируютсяна: жидкие– спиртовые, водно-спиртовыеизвлечения, полученные в соотношении 1:1; густые – водные, спиртоводные или эфирные извлечения, имеющие вид густой темной массы, не выливающейся из сосуда, а тянущейся за шпателем в виде тонкой нити, содержание влаги – 15-25%; сухие – водные, спиртовые или водно-спиртовые извлечения, по внешнему виду сыпучие порошки или пористые губчатые массы, содержащие около 5% влаги.

Жидкие экстракты – это препараты, в которых, как правило, одна часть по массе или объему эквивалентна одной части исходного высушенного лекарственного сырья. Эти препараты стандартизуют, если необходимо, так, чтобы они соответствовали требованиям относительного содержания растворителя, действующих веществ или сухого остатка.

Способыполучения. Приизготовлениижидкихэкстрактовиспользуется ряд методов экстрагирования сырья: перколяция, реперколяция и противоточная экстракция.

Перколяция в производстве жидких экстрактов на стадиях набухания и настаивания ничем не отличается от перколяции в производстве настоек. На стадии собственно перколяции процесс проводится аналогично и с той же скоростью, как для настоек. Отличие состоит в сборе готовых извлечений. Для жидких экстрактов извлечения разделяют на две порции. Первую порцию в количестве 85% по отношению к массе сырья собирают в отдельную емкость. Затем ведут перколяцию в другую емкость до полного истощения сырья. При этом получают в 5-8 раз (по отношению к массе загруженного в перколятор сырья, больше слабых вытяжек, которые называют «отпуском»). Этот “отпуск” упаривают под вакуумом при температуре 50-60°С до 15% по

62

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

отношению к массе сырья, загруженного в перколятор. После охлаждения сгущенный остаток растворяют в первой порции извлечения. Получают вытяжки в соотношении 1:1 по отношению к сырью.

Реперколяция, т. е. повторная (многократная) перколяция, позволяет максимально использовать растворяющую способность экстрагента, получить концентрированные извлечения при полном истощении сырья. Во всех слу- чаяхпроцесспроводятвнесколькихперколяторах(от5-тидо10-ти), которые работают во взаимосвязи, в так называемой батарее перколяторов. В этой батарее слив готового продукта проводят из «головного» перколятора, в котором всегда свежее сырье, а свежий экстрагент подают в «хвостовой» перколятор, в котором самое истощенное сырье. Извлечениями из «хвостового» перколятора обрабатывают сырье в предыдущем перколяторе, и так во всей батарее – последующее сырье экстрагируется извлечениями, полученными из предыдущих перколяторов. Таким образом, от первого до последнего перколятора в батарее осуществляется противоток сырья и экстрагента. По мере истощения сырья изменяется положение «головного» и «хвостового» перколяторов.

Существуют различные варианты реперколяции с делением сырья на рав-

ные и неравные части, с закопченым и незаконченным циклом. Некоторые из них позволяют получить концентрированные вытяжки без последующего упаривания.

Реперколяция с незаконченным циклом. Первую порцию сырья, предна-

значенную для загрузки, предварительно замачивают равным или половинным объемом экстрагента по отношению к массе сырья. После набухания в течение 4-6 ч материал укладывают в первый перколятор и настаивают 24 ч

сдвойным по отношению к массе сырья объемом экстрагента. По истечении указанного времени проводят перколирование до полного истощения сырья

сразделением вытяжек на первую порцию в количестве 80% по отношению к массе сырья, которую считают готовым продуктом; вторую порцию (менее концентрированные извлечения) – в количестве, равном массе сырья и предназначенную для намачивания сырья для второго перколятора; третью порцию – второй отпуск, в двукратном количестве по отношению к массе сырья ипредназначенныйдлянастаиваниясырьявовторомперколяторе; четвертую порцию– третийотпусквколичестве, примернов6 разпревышающеммассу сырья, и предназначенный для экстрагирования (перколирование) сырья во втором перколяторе. Из 2-го перколятора получают 100% готового продукта по отношению к массе сырья в перколяторе и собирают отпуски для работы

ссырьем в следующем перколяторе. Из последнего перколятора получают 100% готового продукта и отпуски, которые используют для обработки следующей партии аналогичного сырья.

63

Спичак И.В., Автина Н.В.

Густые экстракты – это концентрированные вытяжки из лекарственных растений или животного сырья, вязкие массы с потерей при высушивании не более 25%. Применяется в качестве экстрагента спирт соответствующей концентрации или воздух. Густые экстракты содержат сухой остаток не менее чем 70% (по массе). К ним могут быть отнесены антимикробные консерванты.

Сухие экстракты – это концентрированные вытяжки из растительного и животного сырья. Обычно это сыпучие массы с потерей в массе не более 5%

–сухие экстракты обычно содержат не менее 95% сухого остатка по массе. К ним могут прибавлять соответствующие вспомогательные вещества или сухой экстракт другой концентрации из растительного или животного сырья, которые используются при изготовлении данного препарата.

Густые и сухие экстракты – сконцентрированные до сухого состояния или высушенные досуха вытяжки из растительного материала. Густые экстракты

–водные, спиртовые или эфирные извлечения, имеющие вид темной густой массы, не выливающейся из сосуда, а тянущийся за шпателем в виде тонких нитей. Влаги содержат не более 25%. Получаются в количестве, меньшем 1 ч, т. е. из 1 кг сырья получается менее 1 кг продукта, обычно 0,2-0,3 кг. Демонстрируются примеры экстрактов красавки, крушины, солодки, синюхи и др.

Для изготовления густых и сухих экстрактов используют измельченное растительное сырье – траву, корни, плоды; в качестве экстрагента используются вода, спирт, водно-спиртовые смеси.

Технологическая схема производства густых и сухих экстрактов:

подготовка растительного сырья (измельчение, просеивание, взвешивание); подготовка экстрагента (водно-спиртовые смеси, хлороформная вода, вода

сдобавками кислот или аммиака); получение первичной вытяжки; очистка вытяжки от балластных веществ (отстаивание, фильтрация, спиртоочистка и др.); выпаривание; высушивание (для сухих экстрактов); стандартизация (анализ, доведение до кондиции); фасовка и упаковка.

Впроизводстве густых и сухих экстрактов для получения извлечений из сырья используют различные способы: ремацерация и ее варианты; перколяция; реперколяция; циркуляционное экстрагирование; противоточное экстрагирование в батарее перколяторов с циркуляционным перемешиванием; непрерывное противоточное экстрагирование с перемещением сырья и экстрагента, а также другие методы, включающие измельчение сырья в среде экстрагента, вихревую экстракцию, экстракцию с использованием электромагнитных колебаний, ультразвука, электрических разрядов, электроплазмолиза, электродиализа и др.

Циркуляционноеэкстрагирование. Способоснованнациркуляцииэкс-

трагента. Экстракционная установка работает непрерывно и автоматически

64

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

по принципу аппарата Сокслета. Она состоит из коммуницированных между собой перегонного куба, экстрактора, холодильника-конденсатора, сборника конденсата. Сущность метода заключается в многократном экстрагировании материала чистым экстрагентом. В качестве экстрагента используют летучие органические растворители, имеющие низкую температуру кипения – эфир, хлороформ, метилен хлористый или их смеси. Этиловый спирт (даже 96%) для этих целей непригоден, так как он будет адсорбировать влагу, содержащуюся в сырье, и изменять свою концентрацию, что приведет к изменению температуры кипения и экстрагирующей способности. Сырье загружают в экстрактор и заливают экстрагентом немного ниже петли сифонной трубки. Одновременно в куб заливают небольшое количество экстрагента. По окончании настаивания из сборника спускают в экстрактор столько экстрагента, сколько необходимо, чтобы вытяжка достигла верхнего уровня петли сифона и начала переливаться в куб. Затем куб начинают обогревать. Образующиеся парыэкстрагентаподнимаютсявконденсатор(которымслужитзмеевиковый теплообменник), а из него в сборник. Далее экстрагент поступает на сырье. Насыщенная вытяжка вновь поступает в куб. Циркуляция экстрагента проводится многократно до полного истощения сырья. Полученную вытяжку концентрируют отгонкой экстрагента в приемник. В кубе остается концентрированный раствор экстрактивных веществ.

Непрерывное противоточное экстрагирование с перемешиванием сырья и экстрагента. Растительный материал при помощи транспортных устройств: шнеков, ковшей, дисков, лент, скребковилипружинно-лопастных механизмов перемещается навстречу движущемуся экстрагенту. Сырье, непрерывно поступающее в экстракционный аппарат, движется противотоком к экстрагенту. При этом свежее сырье контактирует с выходящим, насыщенным экстрактивными веществами, экстрагентом, который еще более насыщается, так как в сырье концентрация еще выше. Истощенное сырье экстрагируется свежим экстрагентом, который еще полнее извлекает оставшиеся экстрактивныевещества. Сточки зрениятеории экстрагирования этот способ наиболее эффективен, так как в каждый момент процесса и в любом поперечном сечении по длине (или высоте) аппарата имеет место разность концентрацийБАВвсырьеиэкстрагенте, чтопозволяетснаибольшимвыходоминаименьшимизатратамипроводитьпроцесс. Крометого, непрерывные процессы поддаются автоматизации, что позволяет исключить трудоемкие работы по загрузке и выгрузке сырья из перколяторов. Экстрагирование проводится в экстракторах различной конструкции: шнековом горизонтальном или вертикальном, дисковом, пружинно-лопастном и др.

65

Спичак И.В., Автина Н.В.

5. Аппаратура, применяемая для экстрагирования Шнековый горизонтальный экстрактор имеет загрузочный бункер, в

который подается измельченный растительный материал. Далее материал движется с помощью шнека, выполненного из листового перфорированного кислотоустойчивого материала, к противоположному концу корпуса, где с помощью наклонного шнека освобождается от экстрагента и выгружается. Навстречу сырью через патрубок подается экстрагент, который движется через отверстия перфорации и зазоры корпуса шнека к патрубку. Степень истощения сырья регулируется скоростью подачи экстрагента и сырья, длиной корпуса экстрактора.

Шнековый вертикальный экстрактор. Состоит из трех основных ча-

стей: загрузочной колонны, поперечного соединяющего шнека и экстракционной колонны. Загрузочная колонна, в которой так же протекает процесс экстрагирования, представляет собой вертикальный цилиндр с вращающимся внутри него шнековым валом. Перья шнека имеют отверстия. Горизонтальныйвалслужитдляпередачитвердогоматериала(сырья) вэкстракционную колонну, имеющую вид вертикального цилиндра, внутри которого вращается шнековый вал. Экстрагируемое сырье постоянно загружается через люк, и движением шнека регулируется подача сырья вниз. Горизонтальным шнекомматериалподаетсявэкстракционнуюколонну, предназначеннуюдля материала, и в ней он поднимается вверх шнековым валом. В верхней части материал (шрот) отжимается от излишков извлекателя и, лишенный экстрактивных веществ, выталкивается из экстрактора. В верхнюю часть экстракционной колонны непрерывно подается экстрагент, который движется навстречу материалу. При этом извлекатель постоянно насыщается экстрактивными веществами и в виде концентрированной вытяжки непрерывно вытекает из верхней части загрузочной колонны.

Дисковыйэкстрактор состоит из двух труб, расположенных подуглом и соединенных внизу камерой. Трубы снабжены паровыми рубашками. Верхние концы труб входят в корыто с установленными в нем двумя вращающимисязвездочками, черезкоторыепроходиттрос. Натроснасаженыдырчатые (перфорированные) диски. Трос с дисками проходит через наклонные трубы и нижнюю камеру со звездочкой. Звездочки приводятся в движение электродвигателем. Перед началом работы экстрактор через патрубок заполняется экстрагентом, трос с дисками приводится в движение, и одновременно из бункера на диски движущегося троса подается сырье. Сырье опускается от местазагрузкивниз, проходитчерезнижнююкамеру, поднимаетсяповторой трубе вверх, выгружается в корыто и далее в сборник. Одновременно через патрубок с определенной скоростью подают экстрагент. Насыщенное извле-

66

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

чение вытекает из экстрактора через патрубок, снабженный фильтрующей сеткой, и собирается в сборнике.

Пружинно-лопастной экстрактор состоит из корпуса, разделенного на секции. В каждой секции имеется вал с барабаном, на котором закреплены дварядапружинныхлопастей. Каждыйвалприводитсявдвижение. Вднище аппаратанаходитсякамераподогрева. Извлечениясобираютсявкамереивыводятся через штуцер. Измельченный, подготовленный материал из бункера с помощью питателя поступает в первую секцию экстрактора, где находится экстрагент. Здесь сырье при помощи пружинных лопастей погружается в экстрагент и передается дальше, прижимаясь к стенке секции, где происходит частичное отделение экстрагента. При выходе из секции лопастей выпрямляются и перебрасывают влажное сырье в соседнюю секцию. Так сырье переходит во вторую, третью и все последующие секции до транспортера. Экстрагент из патрубка поступает на истощенный материал, движущийся по транспортеру, после чего поступает в последнюю секцию, движется противотоком сырью и собирается в камере. Испытания экстрактора на различном растительном сырье (корень солодки, валерианы, горицвет, полынь) показали, что истощение сырья в нем заканчивается за 75-120 мин, и экстрагирование может быть проведено в широком диапазоне температур.

Экстрагирование сырья с помощью роторно-пульсационного аппа-

рата (РПА). Этот способ основан на многократной циркуляции сырья и экстрагента, подаваемых в экстрактор с помощью РПА. Устройство роторнопульсационного аппарата подробно рассмотрено в учебнике «Технология лекарственных форм» под ред. Л.А. Ивановой. Мы же отметим особенности его использования при проведении процесса экстрагирования. При работе РПА происходит механическое измельчение частиц, возникает интенсивная турбулизация и пульсация обрабатываемой смеси. В технологической схеме РПА устанавливают ниже днища экстрактора. Сырье загружают на ложное дно экстрактора и заливают экстрагентом. Жидкая фаза поступает в РПА через штуцеры, а сырье – с помощью шнека. Из РПА смесь измельченного материала и экстрагента (т. е. пульпа) поднимается вверх и через штуцер поступает в экстрактор с мешалкой. Процесс повторяется до получения концентрированного извлечения (до равновесной концентрации). При этом происходит одновременно экстрагирование и измельчение. В качестве экстрагентов используют дихлорэтан, хлористый метилен, минеральные и растительные масла. Применение РПА эффективно при получении масла облепихи, настоек календулы и валерианы, танина из листьев скумпии, каротиноидов и оксиметилентетраминов из плодов шиповника, оксиантрахинонов из коры крушины ломкой и др.

67

Спичак И.В., Автина Н.В.

Экстрагирование с помощью электрических разрядов. Применение электроимпульсных разрядов позволяет ускорить экстрагирование из сырья с клеточной структурой. Для этого применяется импульсный электроплазмолизатор. В процессе импульсной обработки экстрагируемого материала с помощью высоковольтных разрядов электрическая энергия преобразуется в энергию колебательного движения жидкости, что сокращает время экстрагирования и повышает выход биологически активных веществ, эффективность экстрагирования в единицу времени и др.

Экстрагирование с использованием электроплазмолиза и электроди-

ализа. Электроплазмолиз – обработка сырья электрическим током низкой и высокой частоты, в результате чего происходит плазмолиз протоплазмы. Сущность метода заключается в разрушающем воздействии тока на белковолипидные мембраны растительных тканей с сохранением целостности клеточных оболочек. Электроплазмолиз дает наибольший эффект при получениипрепаратовизсвежегосырьярастительногоиживотногопроисхождения. При этом получаемые вытяжки обогащены действующими веществами и содержат лишь небольшое количество сопутствующих веществ. Электроплазмолизатор с подвижными электродами-вальцами имеет два горизонтальных электрода, вращающихся навстречу друг другу, к которым подводится электрический ток напряжением 220 В. Свежее сырье поступает в зазор между вальцами из бункера, сок собирается в приемник. Выход сока увеличивается на 20-25% по сравнению с использованием традиционных методов.

Электродиализ используют для ускорения экстрагирования сырья растительного и животного происхождения. Движущей силой процесса в этом случае является разность концентраций экстрагируемых веществ по обе стороны полупроницаемой перегородки, роль которой в сырье с клеточной структуройвыполняютоболочкиклеток. Поддействиемэлектрическоготока изменяются электрические потенциалы поверхности сырья, улучшается его смачиваемость, ускоряетсядвижениеионовбиологическиактивныхвеществ в полости клеток и в капиллярах клеточных структур. В результате увеличивается коэффициент внутренней диффузии. Экстрагирование этим методом проводят в аппарате из электронепроводящего материала (дерево, пластик) с коническимднищемизнержавеющейстали, надкоторымпомещаетсястальная перфорированная пластинка, служащая катодом. На пластину, покрытую фильтрующимматериалом, загружаютпредварительнозамоченноесырье, на которое сверху опускается крышка с вмонтированным графитовым анодом.

2.3.Ампулированные лекарственные препараты

1.Лекарственные средства для парентерального применения. Требования.

2.Технологическая схема производства ампулированных препаратов.

68

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

3.Ампулы и их изготовление.

4.Получение и подготовка растворителей.

5.Приготовление растворов.

6.Ампулирование.

1.Лекарственные средства для парентерального применения.

Требования.

Лекарственные формы, выпускаемые в ампулах, представляют собой стерильныелекарственныесредствадляпарентеральногоприменения. Кинъекционным лекарственным формам относятся растворы, эмульсии, суспензии, порошки и таблетки для получения растворов. Растворы для парентерального применения объемом 100 мл и более относятся к инфузионным.

Требования, предъявляемые к инъекционным растворам: стерильность, апирогенность, отсутствие механических включений, высокая чистота, стабильность и т. д.

Одним из условий производства качественной продукции является обеспечение качества препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP). Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной продукции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами.

В специальных помещениях или производственных зонах проводятся следующие стадии технологического процесса: класс А (1) – изготовление растворов, фильтрование растворов, наполнение стерильных ампул или флаконов; класс В (2) – мойка ампул или флаконов, сушка ампул или флаконов, стерилизация ампул или флаконов; класс С (3) – стерилизация вспомогательных веществ; класс D (4) – мойка и сушка дрота, выделка ампул.

Лекарственные и вспомогательные вещества, а также растворители для приготовления парентеральных лекарственных форм должны быть разрешены к медицинскому применению.

2. Технологическая схема производства ампулированных препаратов Технологическая схема производства ампулированных препаратов со-

стоит из следующих стадий, или операций:

I. Изготовление ампул и подготовка их к наполнению.

1. Калибровка дрота.

69

Спичак И.В., Автина Н.В.

2.Мойка и сушка дрота.

3.Выделка ампул.

4.Подготовка ампул к наполнению: вскрытие капилляров, отжиг ампул, мойка наружных и внутренних поверхностей ампул, сушка и стерилизация ампул.

II. Получение и подготовка растворителей. III. Приготовление растворов.

1.Растворение.

2.Стабилизация растворов.

3.Стандартизация растворов: количественное содержание лекарственных веществ, определение рН, прозрачность, цветность.

4.Фильтрование растворов.

IV. Ампулирование.

1.Наполнение ампул раствором.

2.Запайка ампул.

3.Проверка качества запайки.

4.Стерилизация.

5.Бракераж.

V. Маркировка и упаковка.

3. Ампулы и их изготовление

Ампулыпредставляютсобойстеклянныесосудыразличнойформыивместимости, состоящие из расширенной части – корпуса (пульки) и капилляра. Капилляр запаивается и изолирует лекарственные вещества, находящиеся в ампуле, от внешнего воздействия.

Фармацевтические предприятия могут пользоваться готовыми ампулами, изготовленными на стекольных заводах, или выделывают их сами из стеклянных трубок длинной около 1,5 м, называемых дротом.

Длявыделкиампулиспользуютспециальноемедицинскоестекло. Стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и солей и обладающий механическими свойствами твердых тел. В состав стекла входят различные оксиды калия, кальция, магния, бора, алюминия. Особенно большая роль в фармацевтическом производстве принадлежит силикатным стеклам, т. е. стеклам, полученным на основе кремнезема. Вводя в состав этих стекол определенные оксиды, получают стекла с заранее заданными физико-химическими свойствами, в том числе специальные сорта (марки) ампульного стекла: НС- 1, НС-2, НС-3 (нещелочные стекла – марки 1, 2, 3) и АБ (безборное стекло).

Основные требования, предъявляемые к медицинскому стеклу: химическая стойкость, термическая стойкость, механическая прочность, прозрачность, бесцветность.

70