3 курс / Фармакология / Основы_GMP_производство_лекарственных_средств_Федотов_А_Е_2012
.pdf/08 Гдова 4
Суть GMP состоит в том, <ITO на смену траОIlЦllЯМt МIlеllllЯМ и
оооерию приходит четlШ.Я нормативная Сllстема, которая ИСКlIЮL!аСТ
возможность ошибки (или не выявленной ошибки) и ставит каждого в условия, когда он должен работать так, как предусмотрено, и выполнение работы должно быть документально подтвер.жлено.
Это закон выпуска ответственной ПРОДУКIlИИ, |
места глаголам |
||
«хочу'> И «думаю» нет, а есть единственная схема работы: |
|||
- |
ошжен сделать; |
|
|
- |
:lIIаю, как |
(по ИНСТРУКIlИИ); |
|
-вЫnОJlНlLIl работу~
-nодтвердlLll выполнение протоколом на серию продукции.
Объем документации на серию определяется спецификой про
ИЗВОДства. Например, в производстве стерильных лекарственных
средств, |
финишной стерилизации, |
к протоколу серии |
|
прикладывать распечатки диаграмм |
всех термодаТ'IИ- |
ков Ilикла стерилизации и т. д.
В промышленности есть |
схемы выдачи разрешения на вы- |
|
Л"!"'''' продукции (рис. 4.3): |
|
|
- по результатам испытаний (контроля); |
|
|
- по докумеНТdllИИ на серию |
и |
выбороч- |
ного контроля. |
|
|
Первый подход |
|
еДИНИIlЫ продук- |
ции могут быть проверенЬJ неразрушающими методами (автомобиль, микросхема, электрический прибор и т. д.).
rю~~~лq---IIJак |
|
|
|
|||
rиспытаний |
06ЬIЧНwtIt |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
единиц |
|
ПОДХОД |
|
|
|
|
|
|
контроль
невозможен,
проееРllет<:я ТОЛЬКО
Рис. 4.3. Два варианта принятия решения о выпуске продукции
к лскар<-'ТвеНIIЫМ средствам не ОТНОСИТСSI. ОНИ не могут быть ПРОl.lерены нераJРУШ:IЮЩИМИ методами. ПровереЮIaЯ еДИНИllа
продукции, |
н.шримср, на |
не при годна к использова- |
нию. Дело |
усугубляется |
'11'0 лекарствеtllюе средство должно |
быть не просто эффективным. Оно LI"Jjл\'f"" быть беJОЛtIСВЫМ.
110 |
|
Гдава 4 |
|
|
|
|
|
Целью производства является выпуск продукции заданного
наименования и в нужном количестве с выполнением требований к идентичности, активности (эффективности), качеству и чистоте.
(cGMP. § 211.100).
Серия продукции должна быть однородной во всем ее объеме.
Это свойство зависит |
однородности или идентичности: |
-исходных и упаковочных материалов;
-оборудования;
-процессов;
-порядка выполнения всех Шlераний;
-персонала;
-документации.
Вопределении серии ключевыми понятиями являются:
-один объем или одна серия исходного материала;
-один произвопственныи цикл (для непрерывного проювопства --
продукция, выпущенная в течение определенного времени, или
определенное количество продукции). Остановимся на этих понятиях подробнее.
Под «одним объемом исходного материала» ПОН~1мается то, 'IТO все исходные и упаковочные матсриа"гIЫ должны быть взяты из од
них и серий материалов, прошедших входной контроль и до
пущенных в производство.
Это следует отразить в протоколе серии готовой продукции.
В нем |
быть |
номера серии всех исходных и упа- |
ковочных материалов, использованных при производстве данной се
рни готовой продукции.
в Оllределении серии дается указание на «едuную nOClleooвamellb
иость nРОII::июikтвенньц операции» и ",единый цикл стерилизации».
Эти понятия сВязаны с затратами на оборудование, вьшсленисм
Производственных площадсй и пр.
Технологические схемы могут иметь разветвления с последую
щим объединением в один процесс. Определение серии в таких слу
чаях может вызывать конфликты интересов.
Некоторые руководители предприятии стремятся объединять в
"по,,, серию |
что выпускается |
одного |
ИСХОДНЫХ |
РИалов, независимо от схемы пронесса и количества оборудования
одного назначения.
Всегда |
это допустимо? Рассмотрим это на примерах. |
lJ2 |
|
|
Глава 4 |
|
|
|
|
|
|
поЗволиет найти проблему, если обнаружена нестерильность про-
дукuии, е. по номеру подсерии установить, в каком
проиесс неудовлстворителен.
В зак,lЮ<Jается роль правильноro определения серии и
серий продукuии: несмотря на то, что в проuесее есть развствление, можно fiаити причину при отклонениях продукuии от заданных тре
бований.
ЛоptU.llе.Аьные ветви внутри nрои.ессо
Примером может служить производство таблеток: все стадии
(прием материалов, |
просеивание, гранулирование и |
пр.) идут по последовательной схеме, затем разветВJIЯЮТСЯ на
или три таблетпресса, чеro снова объединяются в одну линию
и направляются на упаковку в блистеры (рис. 4.6).
Рис. 4.6. Схема с пара.,тлсльными звеньями внутри проuесса
-неоднозначный вариант.
Разделить серию на подсерии в данном СЛУ'ше не всеГШI воз
можно, учитывая, что нужно исключить перепутывание разных под
серий и перекрестные загрязнения и доказать, что они исключены в
действительности, понимая это как УСJЮlше обеспе<lения однородно-
Чтобы серия была однородной, раоотаюшие параллельно таб
летпрессы должны быть идентичными.
Понятие серии продукuии должно быть определено на самь'7I.
ранних сталиях СОЗдания производства - сталиях проскта и даже конuепuии проекта, поскольку от этого зависит ВСН орп:шизаuия
Производства, паrребности в оБОРУДО8ании |
в KOHCtlHOM ~1Тoгe, не |
обходимых затратах.
/14 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Глава 4 |
|
|
а) |
ПРОИЗ60дС1'ВО в выделенных зонах (обязательное дЛЯ таких про |
|||||||||
llVIIcrCtB |
как пеНИЦИJL1ИН, живые вакцины. |
|
|
из |
||||||||
|
живых микроорraнизмов и |
некоторые другие |
биологические лекар- |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
или |
|
uиклов |
|
|
во времени с |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
соответствующей уборкой Ilомещения и оборудования |
ЦИКJlами; |
||||||||||
|
|
Ь) |
организаuия воздушных шлюзов и вьггяжных устройств; |
|||||||||
|
|
|
сведение к минимуму риска |
вызываемого реuир- |
||||||||
|
куляuией или повторным постуилением необработанного или недоста |
|||||||||||
|
точно об!:mботз,НН1Оro воздуха; |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
д) |
хранение защитной (спеuиальной) |
в пределах зон |
ИЗIЮДСТЕlа продукции с высоким риском перекрестноro загрязнения;
е) исполыование высокоэффективных методов очистки и обра
ботки с целью исключения недостаточнои очистки, часто являющеися
причиной перекрестноro заГDЯ:lненИI~:
f)ИСПОJlьзование «закрьпых систем» производства;
наличия остатков преДЫдущего продукта или мою
щю: средств и маркировка оборудования с указанием статуса tIИСТОТЫ.
5.20 Следует периодиtlески |
проверять эффективность |
по |
предОТВращению перекрестноro |
в соотвеТС1вии с |
угвер- |
жденными инструкциями. |
|
|
Рассмотрим некоторые примеры перекрестных заrpязнений и методы борьбы с ними.
ВьtmяЖllllR веlllllllAЯЦUЯ
Правильная организаuия вытяжной вентиляuии (местных отсо
сов ИЛИ систем аспираuии) имеет критическое значение. ОРГdниза
uия вытяжки |
разлиtiается |
от"рытых |
и З1l"рытых |
проиессов, |
Особенно чувствительными являются открытые процессы, |
|
|||
Вытяжная |
вентиляция должна |
заrpязнения |
пределы |
здания или осаждать их на вытяжные фильтры, а не подавать за
грязнения в другие части помещения или «ВПIГИвать» загрязнения со
всего помешения в рабочую зону,
lL1Я многих операции вытяжная вентиляция играет критическую
роль. Например, для исключения попадания загрязнений в материал
при взвешивании могут воздушные завесы с ПОI\ЮШЬЮ
однонаправленного (ламинарного) потока воздуха. Вытяжная fJefПИ
ляция должна предусматриваться открытых проиессов, напри-
при провелении операuий смешивания порошков, измельtlения.
просеивания и пр.
Неправильные решения по вентиляuии широко распространены.
Пример из практики
При посещении предприятия, выпускающего фильтры крови по «Ilaнотехнологиям», нам был задаН вопрос: как избавиться от ]8-
ГDJIЗН'СНИИ продукции" На готовы" |
есть ПОСТОРОШlие ВКЛЮ'lе |
ния, Вроде бы все сделано праIШЛЬНО, помещение выполнено rю'гги
люди псрео.neваЮ1'I:Я в постиранную ОДI:ж,ilУ, ра()отает
/16 |
|
Глава 4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ривается встряхивание фильтра, ручное или автоматическое, в тече
ние процесса и по его окончании.
Вытяжные фильтры должны удерживать пыль, не допуская
распространения в другие места. Фильтры |
своевременно за |
менять. Их замена должна выполняться аккуратно, не допуская вы
ГПЯiЗНI~НlArй В окружающую среду.
При производстlЗC высокоэффективных, сенсибилизирующих и
других аНaJЮГИ'IНЫХ видов продукции должны ИСJЮЛЬЗОваться только
индивидуальные фильтры. Каждый такой фильтр следует маркиро вать, его использование и утилизацию следует оформлять докумсн-
тально.
Подача в оборудование выполняется через НЕРА
фильтр.
Организаll,UЯ выiJиеняых и чистых 30Н
При работе с опасными веществами организуются вьщеленные
зоны с пониженным давлением воздуха, преШlТствующие распро-
загрязнений пределы рабочего помещения. Эффективным средством является применение зв«рытъlX схем и
ll3O/l.ЯторtнJ. Правильная комбинация nepenaiJtнJ Оавленuя воздуха
также позволяет разделять зоны, не допуская перекрестных
нений и обеспечивая чистоту продукции.
Ответственные операции в производстве стерильных лекар
CТl'!eHiHbIX среДСТВ должны выполняться в чистых nомещенШlX 111, Практикой подтверждена эффективность применения чистых поме
щений и в производстве нестерильной продукции.
Таблеточные nрессы
Таблеточные прессы (таблетпрессы), если они не выполнены в
виде изоляторов, размещаться в отдельных помещениях или
зонах, чтобы искпючить псрепутывание продукuии и перекрестные
загрязнения, Они должны быть снабжены эффективными вытяжка ми, Примеры рещения показаны в главе 3 для производства
ных фармаuеJIТических субстанций.
Жu(JICОСRШ
Для РЯда процессов, например, гранулирования и обволакива
ния рекомендуется использовать только свежеприготовленные рас
творы индивидуально для каждой серии.
При приготовлении раСТВОРОВ |
разных серий и их хранении |
в течение длительного времени возникает риск хими'/ескою и мик
робного загрязнения.