3 курс / Фармакология / Диссертация_Садикова_Н_В_Коррекция_производными_глутаминовой_кислоты

121

группы стрессированных животных, что свидетельствует о наличии у соединений антигипоксических свойств.

Таким образом, кардиопротекторное действие нового производного глутаминовой кислоты обусловлено в первую очередь противострессорным эффектом. Ограничение симпатических влияний на сердце обусловливает ограничение окислительного стресса, улучшение вазодилатирующей и антиагрегантной функции эндотелия.

122

ВЫВОДЫ

1.Среди новых производных глутаминовой кислоты выявлено соединение РГПУ-238 (диметиловый эфир гидрохлорида 3-фенилглутаминовой кислоты), обладающее наиболее выраженным кардиопротекторным действием в условиях 24-х часового стрессорного воздействия.

2.Анализ зависимости специфической активности исследуемых веществ от химической структуры показывает, что кардиопротекторный эффект базового соединения - гидрохлорида 3-фенилглутаминовой кислоты (РГПУ-

135)- максимально усиливается при замещении водорода в карбоксильных

группах метильными радикалами (соединение РГПУ-238). Модификация фенильного кольца атомами хлора (соединение РГПУ-240) и азота

(соединение РГПУ-241), а также композиции 3-фенилглутаминовой кислоты с органическими кислотами (лимонной, яблочной, янтарной,

салициловой) не приводит к усилению кардиопротекторного эффекта гидрохлорида 3-фенилглутаминовой кислоты.

3.Проведенный анализ зависимости «доза-эффект» выявил, что у животных,

подвергшихся стрессорному воздействию, наиболее высокие показатели сократимости миокарда в условиях нагрузочных проб наблюдаются при введении соединения РГПУ-238 в дозе 28,7 мг/кг. Острая суточная токсичность при внутрибрюшинном введении составила 1619,8 (1339,0-

1959,5) мг/кг, терапевтический индекс равнялся 56,4.

4.Неизбирательное и селективное ингибирование NOS, а также ГАМКА-

рецепторов до стрессорного воздействия приводит к усугублению нарушения сократимости миокарда. Соединение РГПУ-238 модулирует активность NO- и ГАМК-ергической стресс-лимитирующих систем,

способствует уменьшению негативного действия стресса на миокард, о чем свидетельствуют более высокие функциональные резервы сердца в условиях проведения нагрузочных тестов.

5.Острое и хроническое стрессорное воздействие вызывает снижение

123

инотропных резервов сердца у 6-ти, 12-ти и 24-х месячных крыс.

Соединение РГПУ-238 улучшает ино- и хронотропную функции сердца стрессированных животных всех возрастов, но наиболее выражено у 24-х

месячных, на что указывает повышение прироста скорости сокращения миокарда при проведении нагрузочных проб в среднем в 2,4, скорости расслабления - в 2,2, ЛЖД - в 2,1, МИФС - в 2,0 раза относительно данных,

полученных у крыс контрольной группы.

6.Длительное стрессорное воздействие приводит к нарушению вазодилатирующей и антитромботической функции эндотелия. У

стрессированных крыс, получавших в течение 7 дней соединение РГПУ-

238, на более высоком уровне сохранялась эндотелийзависимая вазодилатация в ответ на введение АЦХ и снижение реакции на нитро-L-

аргинин по сравнению с показателями стрессированных животных контрольной группы, регистрировалось удлинение АЧТВ в 1,5, ТВ и ПВ - в

1,3, снижение концентрации фибриногена - в 1,3, а также степени и скорости агрегации тромбоцитов - в 1,4 и 1,6 раза.

7.Соединение РГПУ-238 способствует снижению количества ДК, МДА,

кетодиенов в среднем в 1,2 раза и повышению активности антиоксидантных ферментов - СОД, каталазы и ГП в среднем в 1,25 раза по сравнению с показателями стрессированных крыс контрольной группы. Исследуемое вещество оказывает мембранопротекторное и антигипоксическое действие,

на что указывает снижение в среднем в 1,6 раза степени кислотного и осмотического гемолиза эритроцитов и увеличение продолжительности жизни мышей в условиях нормобарической гипоксии с гиперкапнией в 1,2

раза по сравнению с показателями животных контрольной группы.

124

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Выявленная способность соединения РГПУ-238 ограничивать негативное влияние острого и хронического стресса на миокард у животных разных возрастных групп свидетельствует о перспективности дальнейшей разработки на его основе лекарственного препарата для предупреждения стрессорных повреждений миокарда.

Целесообразно продолжить синтез и дальнейший поиск среди новых производных глутаминовой кислоты для последующей разработки высокоактивных и малотоксичных веществ со стресс- и

кардиопротекторной активностью.

125

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А – адреналин АВ - аргинин-вазопрессин

АКТГ - адренокортикотропный гормон АТФ - аденозинтрифосфат АФК - активные формы кислорода

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновой время В/бр - внутрибрюшинно ГАМК - гамма-аминомасляная кислота ГК – глутаминовая кислота

ГОМК - гамма-оксимасляная кислота ГП – глутатионпероксидаза ДК – диеновые коньюгаты ДМСО - диметилсульфоксид

КРГ - кортикотропин-рилизинг-гормон КХ – катехоламины ЛД50 – среднелетальная доза

ЛЖД - левожелудочковое давление МДА - малоновый диальдегид

МИФС - максимальная интенсивность функционирования структур

127

eNOS – эндотелиальная NO-синтаза

IL – интерлейкин

iNOS – индуцибельная NO-синтаза

L-NAME – N-нитро-L-аргинин метиловый эфир

NK-рецепторы – нейрокининовые рецепторы nNOS – нейрональная NO-синтаза

NO - оксид азота

NOS – NO-синтаза

NPY – нейропептид Y

128

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Акопян, В.П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии / В.П. Акопян // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т.66, № 3. - С. 4- 8.

2.Андреева, Л.А. Дисрегуляция NO/cGMP/cADPr/Ca2+-сигнального пути в сосудах и миокарде спонтанно гипертензивных крыс / Л.А. Андреева, О.В. Накипова, А.И. Сергеев и др. // Фундаментальные исследования. - 2013. -

№6. - С. 1397-1401.

3.Апчел, В.Я. Стресс и стрессоустойчивость человека / В.Я. Апчел, В.Н. Цыган. - СПб.: Военно-медицинская академия, 1999. - 86 с.

4.Арутюнов, Г.П. Стресс и атеросклероз: позиция кардиолога / Г.П. Арутюнов //Пленум» (приложение к журналу «Серце»). - 2006. - Т. 2, № 2. - С. 4-7.

5.Арутюнян, А.В., Козина Л.С. Механизмы свободнорадикального окисления

и его роль в старении / А.В. Арутюнян, Л.С. Козина // Успехи геронтологии.

- 2009. - Т. 22, № 1. - С. 104-116.

6.Багметова, В.В. Изучение нейропсихофармакологических эффектов нового производного глутаминовой кислоты соединения РГПУ-197 / В.В. Багметова, М.Н. Багметов, И.Н. Тюренков и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2012. - № 1. - С. 54-59.

7.Багметова, В.В. Сравнительная оценка антидепрессивных свойств гидрохлорида β-фенилглутаминовой кислоты (РГПУ-135, глутарон) / В.В. Багметова, Ю.В. Чернышева, О.В. Меркушенкова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76, № 3. - С. 7- 9.

8.Багметова, В.В. Сравнительное изучение влияния глутаминовой кислоты и гидрохлорида бета-фенилглутаминовой кислоты (РГПУ-135, нейроглутама) на физическую работоспособность животных / В.В. Багметова, Ю.В. Чернышева // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 9. - С. 319-322.

129

9.Беленков, Ю.Н. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА-ХСН (часть 2) / Ю. Н. Беленков, И. В. Фомин, В.Ю. Мареев и др. // Сердечная Недостаточность. - 2006. - № 3. - С. 3-7.

10.Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1963. - 152 с.

11.Беликова, М.В. Изменения содержания катехоламинов, показателей ПОЛ и антиоксидантной системы в плазме крови при старении / М.В. Беликова, Я.В. Зиневич, А.В. Луценко и др.// Мир Медицины и Биологии. - 2014. - Т. 46, № 4. - С. 022-025.

12.Берестовицкая, В.М. Производные глутаминовой кислоты: способы получения и биологическая активность / В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева, Е.С. Остроглядов и др. // Известия РГПУ им. А.И. Герцена; естественные и точные науки. - 2004. - Т. 8, № 4. - С. 158-176.

13.Блинов, Д.С. Исследование кардиопротекторного действия деанола ацеглумата в условиях экспериментального нарушения мозгового кровообращения / Д.С. Блинов, Е.В. Блинова, Л.В. Пивкина и др. // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. 19, № 2. - С. 32-34.

14.Блинов, Д.С. Исследование противоаритмической активности третичного производного лидокаина / Д.С. Блинов, Я.В. Костин // Росс. кард. Журнал. - 2003. - № 6. - С. 56-58.

15.Блинова, Е.В. Исследование антиишемической активности препаратов антиоксидантного типа действия при сахарном диабете в эксперименте / Е.В. Блинова, Р.К. Байчурин, Н.М. Филатова и др. // Материалы научной конференции «XL Огаревские чтения» Мед. ин-та Мордов. гос. ун-та. Вып.

15. - Саранск, 2011. - С. 23-26.

16.Бугаева, Л.И. Острая токсичность субстанции гидрохлорида β– фенилглутаминовой кислоты при однократном внутрижелудочном введении мышам и крысам / Л.И. Бугаева, И.Н. Тюренков, В.В. Багметова и др. //

130

Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -

2012. - Т. 44, № 4. - С. 34-38.

17.Вислобоков, А.И. Изменения внутриклеточных потенциалов нейронов моллюска под влиянием гидрохлорида бета-фенилглутаминовой кислоты / А.И. Вислобоков, Ю.Д. Игнатов, В.В. Багметова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - № 12. - С. 672-676.

18.Волошин, Л.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии. - Харьков, 2006. - 92 с.

19.Воронина, Т.А. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ / Т.А. Воронина, Р.У. Островская // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ИИА «Ремедиум», 2000. - С. 153-161.

20.Габбасов, З.А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А. Габбасов, Е.Г. Попов, И.Ю. Гаврилов и др. // Лабораторное дело. - 1989. - № 10. - 18 с.

21.Гаевый, М.Д. Ишемия головного мозга, вызванная гравитационной перегрузкой / М.Д. Гаевый, JI.M. Аджиенко, JI.M. Макарова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - Т.63, №3. - С. 6364.

22.Гогина, Е.Д. Фармакологическое действие деанола ацеглумата при ишемическом повреждении миокарда / Е.Д. Гогина, Д.С. Блинов, Н.М. Филатова и др. // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. 19, №1. - С. 73-75.

23.Городецкая, И.В. Зависимость устойчивости организма к хроническому стрессу от тиреоидного статуса / И.В. Городецкая, Н.А. Кореневская // Российский физиологический журнал. - 2011. - № 12. - С. 1346-1354.

24.Гречко, О.Ю. Кардиоваскулярные свойства новых производных фенибута и карфедона: дис. … канд. мед. наук: 14.00.25 / Гречко Олеся Юрьевна. – Волгоград, 2000. - 150 с.