3 курс / Фармакология / Аллергические_реакции_на_антибиотики_Страчунский_Л_С_,_Рафальский

Рис. 4. Схема ведения больных с аллергией на пенициллины в анамнезе (R.D. deShazo, 1997, с доп.)

Важно помнить, что сенсибилизация к пенициллину ежегодно снижается примерно на 10%, а у 78% пациентов через 10 лет КП на пенициллин становятся отрицательными. Поэтому нельзя говорить об аллергии на пенициллин, как диагнозе, сопровождающем пациента всю жизнь и исключающем применение антибиотиков этой группы.

Большинство пациентов с аллергией на полусинтетические пенициллины реагируют также и на пенициллин. Считается, что в основном АР на полусинтетические пенициллины развиваются вследствие выработки IgE на метаболиты -лактамного кольца.

Однако существуют исследования, показывающие довольно высокую частоту (18,7%) развития АР в виде высыпаний различного характера при использовании ампициллина у пациентов с отрицательными КП на пенициллин и хорошей переносимостью последнего.

Особенностью АР на аминопенициллины является высокая частота развития (5-9%) макулопапулезных (кореподобных) высыпаний. Механизм их развития изучен недостаточно, главное, что он не обусловлен IgE. Предполагается роль замедленного (клеточно-опосредованного) типа аллергии в возникновении этих реакций. Поэтому большинство лиц с макулопапулезной сыпью, возникающей через несколько дней от начала применении ампициллина или амоксициллина, могут получать антибиотик в дальнейшем без существенного риска развития острых АР. Несмотря на это, часто врачи неоправданно выставляют диагноз "аллергия на пенициллин" и в дальнейшем избегают назначения этих препаратов.

Цефалоспорины. Клинически значимое перекрестное реагирование между пенициллинами и цефалоспоринами встречается относительно редко, но, тем не менее, описаны единичные случаи опасных для жизни анафилактических реакций, обусловленных перекрестными реакциями.

Перекрестное реагирование с пенициллином составляет около 10% для цефалоспоринов I поколения и 1-3% для цефалоспоринов II-III поколения. Это объясняется тем, что антитела к цефалоспоринам II и III поколения чаще направлены против боковых цепей, чем против кольцевых структур, в отличие от цефалоспоринов I поколения.

В настоящее время не существует аналога главной детерминанты цефалоспоринов для проведения КП, поэтому при их постановке необходимо сочетать главную, смесь минорных детерминант пенициллина и нативный цефалоспорин.

Карбапенемы. У 50% пациентов с положительными КП на пенициллин определяются положительные КП на имипенем, что подтверждает наличие высокого уровня перекрестного реагирования между этими группами антибиотиков. Поэтому назначение карбапенемов противопоказано при положительных КП с пенициллином.

Монобактамы имеют одну кольцевую структуру в отличие от двойного кольца других -лактамов. Перекрестное реагирование между монобактамами и другими -лактамами клинически не значимо. Поэтому, азтреонам с высокой степенью безопасности может применяться у пациентов с аллергией на пенициллин.

Таким образом, у пациентов с аллергией на -лактамы в анамнезе и отрицательными КП на детерминанты пенициллина (а в случае полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов - дополнительно и с этими антибиотиками), эти АП могут применяться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с анафилактическими реакциями. В случае доказанной аллергией на -лактамы необходимо избегать использования всего класса антибиотиков. При аллергии на -лактамы можно применять антибиотики любых других групп

(макролиды, линкосамиды, фторхинолоны и т.д.). Если невозможно провести адекватную замену и при абсолютных показаниях к назначению -лактамов, возможно проведение десенсибилизации.

Десенсибилизация к -лактамам

Существуют ситуации, когда нельзя избежать назначения -лактамов (табл. 11). В этих случаях может быть проведена десенсибилизация к -лактамам, которая значительно снижает риск развития анафилактических реакций.

Таблица 11. Инфекции, при которых адекватная замена -лактамных антибиотиков невозможна

(M.E. Weiss, 1995)

Бактериальный эндокардит, вызванный энтерококками

Абсцесс мозга

Бактериальный менингит

Большинство инфекций, вызванных стафилококками или синегнойной палочкой (остеомиелит или сепсис)

Листериоз

Нейросифилис, сифилис у беременных

Десенсибилизация может проводиться только в отделении интенсивной терапии. Перед проведением десенсибилизации необходимо отменить -блокаторы, включая глазные капли, а пациенты с бронхиальной астмой, должны получать адекватную базисную терапию. В течение всей процедуры необходимо проводить мониторинг ЭКГ. Десенсибилизация не должна осуществляться под защитой Н1-блокаторов и глюкокортикоидов, так как эти препараты могут маскировать развитие аллергии.

Разработаны схемы для проведения как оральной так и парентеральной десенсибилизации (табл. 12, 13). Если существует возможность, то желательно проводить пероральную десенсибилизацию, так как она редко приводит к развитию анафилаксии. Осложнения пероральной десенсибилизации включают умеренный зуд, крапивницу во время процедуры у 5% пациентов и у 25% при терапии АП в полной дозе. Острые реакции требуют применения соответствующей терапии и уменьшения дозы и (или) увеличения интервалов между приемами антибиотика. В случае развития легких системных реакций (зуд, преходящая крапивница, ринит) – любая доза препарата, вызвавшая их появление должна, вводиться повторно, до тех пор, пока пациент будет переносить ее нормально. Более серьезные реакции, такие, как гипотензия, отек гортани, астма, требуют соответствующей терапии и, если десенсибилизацию решено продолжить, доза АП должна быть снижена минимум в 10 раз и сохраняться до тех пор, пока состояние пациента не стабилизируется.

Таблица 12. Схема проведения пероральной десенсибилизации у пациентов с аллергией на -

лактамы (T.J. Sullivan, 1993)

Наблюдение за пациентом в течение 30 минут, затем в/в введение препаратав дозе 1 г.

Примечание:

1 - суспензия препарата растворяется в 30 мл воды для инъекций, 2 - интервал между приемами препарата – 15 минут

Таблица 13. Схема проведения парентеральной десенсибилизации у пациентов с аллергией на -

лактамы (T.J. Sullivan, 1993)

Наблюдение за пациентом в течение 30 минут, затем в/в введение препаратав дозе 1 г.

Примечание:

1- препарат вводят п/к, в/м, или в/в,

2- интервал между введениями препарата – 15 минут

Приблизительно у 5% пациентов, после проведения десенсибилизации и начала терапии в полной дозе, могут встречаться сывороточноподобный синдром, гемолитическая анемия, гломерулонефрит, как следствие выработки пенициллинспецифических IgG во время десенсибилизации.

Важно подчеркнуть, что состояние десенсибилизации проходит через 24-48 часов, поэтому при повторном применении антибиотика необходимо проводить КП. Ввиду этого как КП, так и десенсибилизацию нельзя проводить "на будущее", если предполагается перерыв перед использованием полной дозы препарата. При необходимости назначить пенициллин повторно, следует снова проводить десенсибилизацию. Поддерживать состояние десенсибилизации можно с помощью длительного перорального приема пенициллина 2 раза в сутки, что используется у пациентов с муковисцидозом или при других заболеваниях требующих назначения пенициллинов.

АР на сульфаниламиды и ко-тримоксазол

Сульфаниламидные антибиотики содержат кольцо р-аминобензойной кислоты, которая является структурной частью ряда других лекарственных средств (табл. 14). Однако случаи перекрестного реагирования между ними встречаются относительно редко. Одним из наиболее частых проявлений аллергии на сульфаниламиды, является генерализованная макулопапулезная сыпь (1-4% пациентов). Реже встречаются АР в виде лекарственной лихорадки, тромбоцито- и нейтропении. Наиболее серьезные – многоформная эритема, синдромы Стивенса-Джонсона, Лайелла. В ряде случаев сыпь может служить начальным проявлением синдрома Стивенса-Джонсона.

Таблица 14. Препараты, содержащие р-аминобензойную кислоту.

Бактериальный эндокардит, вызванный энтерококками

Сульфаниламиды

Тиазидные диуретики (хлорталидон)

Фуросемид

Производные сульфанилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, гликлазид и др.)

Диазоксид

Диагностические трудности представляет лихорадка, при приеме ко-тримоксазола, которая может достигает 39oС и выше. В некоторых случаях лихорадка сопровождается сыпью. В этих случаях необходимо проводить дифференциальную диагностику с синдромом Стивенса-Джонсона, скарлатиной, вирусными инфекциями, синдромом Кавасаки.

Ко-тримоксазол является препаратом выбора для профилактики и лечения состояний, обусловленных P.carinii у больных со СПИД, в то же время, у таких пациентов высока частота развития АР на сульфаметоксазол (компонент ко-тримоксазола). Нежелательные реакции на сульфаниламиды, как и на другие АП, которые метаболизируются в печени путем N- ацетилирования (рифампицин), встречаются у ВИЧ-инфицированных пациентов в 10 раз чаще, чем в общей популяции. Наиболее характерны реакции в виде макулопапулезных высыпаний, которые встречаются более чем у 50% ВИЧ-инфицированных пациентов.

В настоящее время не существует аллергенов для КП или методик исследования in vitro для определения сенсибилизации к сульфаниламидам. Отдается предпочтение проведению оральных ПП и оральной десенсибилизации, если ранее не возникали тяжелые АР.

Оральная ПП выполняется в условиях отделения интенсивной терапии. Пациент получает внутрь 1/10 часть от среднетерапевтической дозы, рассчитанной с учетом массы тела. Если в течение 1 часа не отмечается развития нежелательных реакций – назначается полная терапевтическая доза и проводится наблюдение в течение 1 часа. У пациентов с отсутствием реакции при проведении ПП могут возникать нетяжелые нежелательные реакции (кожный зуд, сыпь) у 20% пацентов, при использовании полной дозы. Указания в анамнезе на реакции в виде крапивницы или апластической анемии являются противопоказаниями к проведению орального провокационного теста и десенсибилизации.

Оральную десенсибилизацию рекомендуется начинать с применения 1% от полной дозы препарата в первый день, 10% во второй день, 30% в третий день и на четвертый день применять полную терапевтическую дозу. При экстренных показаниях: ко-тримоксазол вводят в/в через 20 минутные интервалы в дозах 0,8; 7,2; 40; 80; 400 и 680 мг сульфаметоксазола.

АР на другие антибиотики

При использовании фторхинолонов АР возникают у 0,4-2,2% пациентов. Особенно заслуживают внимания фототоксические реакции, которые развиваются после экспозиции при длине волны 320400 нм. Они более характерны для ломефлоксацина, спарфлоксакцина, пефлоксацина, флероксацина. При приеме ломефлоксацина в вечернее время риск развития фототоксических реакций у больных достоверно снижается по сравнению с приемом в утренние часы.

Значительно реже встречаются лекарственная лихорадка, крапивница, отек Квинке, васкулиты, сывороточноподобный синдром, анафилактоидные реакции. Так, при применении ципрофлоксацина, в расчете на 1 миллион случаев использования препарата, анафилактический шок развивался у 0,33; анафилактические реакции – у 0,2; отек гортани – у 0,55; отек Квинке – у 0,9; сывороточноподобный синдром – у 0,025; аутоиммунная гемолитическая анемия – у 0,013 пациентов. Описаны единичные случаи развития синдрома Лайелла, кожного васкулита, фиксированных высыпаний, аллергической нефропатии при использовании ципрофлоксацина. Перекрестное реагирование между фторхинолонами изучено недостаточно, однако, имеющиеся на

сегодняшний день данные позволяют предполагать наличие высокой частоты перекрестных реакций между препаратами этой группы.

АР при применении макролидов отмечаются редко – до 0,5-1,0%. Наиболее часто аллергия на макролиды проявляется в виде кожных форм – крапивницы и макулопапулезных экзантем. В литературе описаны единичные случаи развития анафилаксии при применении макролидов. Данные о перекрестной аллергии сразу к нескольким макролидам отсутствуют, поэтому возможно использование других макролидных антибиотиков, при указании в анамнезе на аллергию к какому либо макролиду. По частоте развития АР макролидные антибиотики располагаются следующим образом: кларитромицин (1-3%) > эритромицин (1%) > азитромицин (0,7-1,8%) > рокситромицин

(0,8%) > мидекамицин (0,15%).

Тетрациклины обладают относительно низким индексом сенсибилизации. Значительно чаще наблюдаются фототоксические реакции при применении хлортетрациклина и доксициклина.

Апластическая анемия после лечения хлорамфениколом (левомицетином) не является аллергической. Иммунологический механизм лежит в основе редких проявлений IgE-зависимых (крапивница, анафилаксия), а также клеточно-опосредованных реакций.

При применении аминогликозидов АР развиваются очень редко. Описаны лекарственная лихорадка, макулопапулезная сыпь, эксфолиативный дерматит при применении стрептомицина.

Основные проявления АР, вызываемых рифампицином, состоят в кожных высыпаниях (макулопапулезного характера), тромбоцитопении, гемолитической анемии, лекарственной лихорадке, интерстициальном нефрите. Существуют единичные сообщения о развитии синдрома Лайелла, фиксированной лекарственной эритемы.

Введение ванкомицина в ряде случаев может вызывать прямое высвобождение медиаторов аллергии из тучных клеток, и, как следствие, развитие анафилактоидных реакций, проявляющихся внезапной гипотонией, синдромом "красного человека", для которого характерны генерализованная эритема, кожный зуд, жжение. Медленное, в течение одного часа и более, в/в введение ванкомицина предупреждает развитие реакций у большинства пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1.Adkinson N.F. Drug Allergy In: Middleton E. e.a.: Allergy: Principles and Practice, 5th ed. Mosby, 1998.- P. 1212-1224.

2.Sullivan T.J. Drug allergy. In: Middleton E. e.a. Allergy: Principles and Practice. 4th ed. Mosby, 1993.- P. 1726-1746.

3.deShazo R. D., Kemp S. F. Allergic Reactions to Drugs and Biologic Agents // JAMA.- 1997.- Vol. 278.- P. 1895-1906.

4.Ressler C., Mendelson L. M. Skin test for diagnosis of penicillin allergy - current status // Ann. Allergy.- 1987.- Vol. 59.- P. 167-170.

5.Rieder M. J. In vivo and in vitro testing for adverse drug reactions // Ped Clin North Am.- 1997.- Vol. 44.- P. 93-111.

6.Roujeau J.C., Stern R.S. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. // N Engl J Med.- 1994.- Vol. 331.- P. 1272-1285.

7.Saxon A., Beall G.N., Rohr A.S., Adelman D.C. Immediate hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics // Ann Intern Med.- 1987.- Vol. 107.- P. 204-215.

8.The Diagnosis and Management of Anaphylaxis. Joint Task Force on Practice Parameters, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, American College of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology // J Allergy Clin Immunol.- 1998.- Vol. 101.- P. 3-52.