5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Респираторная_медицина_Руководство_Том_2,_Чучалин

Респираторные инфекции

сти различных МБ, а также их патогенности для

у лиц мужского поля является M. kansasii [58,

человека и животных. Вместе с тем группировка

59]. Характер распространения НТМБ в Японии

Е.Н. Runyon представляет известные удобства,

находился в тесной связи с географическим по-

поэтому в настоящее время ее используют боль-

ложением: частота выделения M. аvium была

шинство микробиологов и эпидемиологов.

значительно выше на севере страны (87 культур

До настоящего времени актуальна классифика-

против 13), а M. intracellulare чаще встречали на

ция НТМБ, в основу которой положена скорость

востоке (80 культур против 20). Исследователи

роста на питательных средах (табл. 9.37).

Института микробиологии в Швейцарии также

Таблица 9.37. Быстро- и медленнорастущие нетуберкулез-

отмечают рост МБ [49]. В Бразилии с 1998 по

2003 г. НТМБ были выделены у 19 из 231 паци-

ные микобактерии, являющиеся причиной заболевания

ентов (8,2% при 95% ДИ: 5,2–12,3%) со следую-

легких (по C.L. Daley, D.E. Griffith, 2010)

щим распределением видов: в 58% (11/19) случаях

Быстрорастущие НТМБ

Медленнорастущие

М. chelonae/abscessus; в 16% (3/19) MAC, в 16%

НТМБ

(3/19) М. kansasii и в 11% (2/19) М. fortuitum [48].

M. abscessus

M. arupense

Заболеваемость МБ населения Дании состави-

M. alvei

M. asiaticum

ла 1,08 случая на 100 000 населения, в период с

M. boenickei

M. avium

1997–2008

гг. она

увеличилась с 0,58 до 1,5 на

M. bollettii

M. branderi

100 000, причем значительно с 2003–2008 гг. [13].

M. brumae

M. celatum

В Нидерландах также отмечен рост микобактери-

M. chelonae

M. chimaera

M. confluentis

M. florentinum

озов с 1999–2004 гг., преимущественно за счет по-

M. elephantis

M. heckeshornense

ражения легких, вызванного MAC [66]. В Tайване

M. fortuitum

M. interjectum

c 2000–2008 гг. рост микобактериозов отмечен с

М. goodii

M. intermedium

2,7 случая до 10,2 на 100 000 [42].

M. holsaticum

M. intracellulare

Реальные эпидемические показатели микобак-

M. mageritense

M. kansasii

териозов далеки от существующих ввиду отсутствия

M. massiliense

M. kubicae

M. mucogenicum

M. lentiflavum

точных критериев соответствия микробиологических

M. peregrinum

M. malmoense

данных и клинических проявлений. Обусловлено

M. phocaicum

M. palustre

это тем, что МБ считают безопасными в эпидеми-

M. septicum

M. saskatchewanse

ческом плане и отчетность по ним отсутствует, а

M. thermoresistible

M. scrofulaceum

методологические походы к изучению разнородных

M. shimodei

популяций различны [47]. Причины роста заболе-

M. simiae

ваемости и распространенности МБ неизвестны.

M. szulgai

M. triplex

Возможно, это связано с усовершенствованием ла-

M. xenopi

бораторных методов выделения и идентификации

культуры,

ростом

иммунокомпрометированных

Эпидемиология

пациентов (в том числе ВИЧ-инфицированных),

Большинство экономически развитых стран от-

накоплением знаний о МБ. Кроме этого, зареги-

стрированный рост МБ легких во многих странах

мечает неуклонный рост заболеваемости микобак-

сопровождается снижением заболеваемости тубер-

териозами — от 1 до 2 случаев на 100 000 человек

кулезом [13, 37, 42]. Обусловлено это сходством

[25]. Исследователи США на основании регист-

антигенной структуры МБТ и НТМБ, генетиче-

ров от 11 штатов с 1998 по 2005 г. отметили рост

ской предрасположенностью к туберкулезу и МБ;

легочных микобактериозов [14]. Заболеваемость в

снижение распространения туберкулеза увеличивает

Англии выросла с 0,9 случая на 100 000 населения

«нишу» для микобактериоза.

в 1995 г. до 2,9 на 100 000 в 2006 г. (1608 случа-

Поражения органов дыхания НТМБ отмечены

ев) за счет патологии легких у пациентов 60 лет

в 94% случаев среди микобактериозов различной

и более, вызванной M. aviumintracellulare (43%),

локализации [34, 54]. В США наиболее частым

М. malmoense и М. kansasii [53]. В Испании за

возбудителем микобактериоза легких являются

15 лет (1982–1997 гг.) было выделено 7253 культу-

MAC, затем M. kansasii [24, 34]. Далее следуют

ры, относящиеся к кислотоустойчивым МБ, 11%

другие возбудители, вызывающие воспаление в лег-

из них составляли НТМБ. Клинически значимы-

ких, — M. abscessus, М. fortuitum, М. szulgai, М. simiae,

ми были M. kansasii (17,4%), M. fortuitum (16,2%),

M. xenopi, М. malmoense, М. celatum, M. shimodii.

M. avium (14,6%). С 1996–1999 гг. отмечено не

В районах Канады, Соединенного Королевства,

только дальнейшее увеличение числа выделен-

странах юга Европы и на северо-западе России M.

ных культур НТМБ, но и изменение их видового

xenopi является второй после MAC причиной за-

состава: M. аvium в 31,5% случая, M. lentiflavum в

болевания легких, в то время как в Скандинавии

15,7%, M. fortuitum в 13,1%, M. kansasii в 8% [45].

и северных районах Европы второй после MAC

В 2003 г. японские ученые в 938 случаях легочного

является M. malmoense [8, 32, 33]. Среди возбудите-

микобактериоза, зарегистрированных с 1970 г.,

лей микобактериоза, выявленных во Франции, так-

установили что основным возбудителем (в 73%)

же лидирующее положение занимали MAC, далее

а

б

Рис. 9.36. Морфологические про-

явления микобактериоза

легких,

вызванного M. chelonae

(окраска

гематоксилин-эозином, ×100): а —

умеренная метаплазия эпителия,

субэпителиально гранулема с мно-

гоядерными гигантскими клетками

и пенистыми макрофагами; б — ми-

а

б

кобактериальный эндобронхит

а

б

Рис. 9.37. Морфологические про-

явления

микобактериоза лег-

ких, вызванного M. aviumcomplex

(окраска

гематоксилин-эозином):

а — лейкоцитарная инфильтрация

казеозных масс в стенке каверны,

нечеткая эпителиоидно-гиганто-

клеточная реакция по краю не-

кроза, ×200; б — организующаяся

макрофагально-гигантоклеточная

гранулема, ×200; в — гранулемато-

зный мезобронхит, ×200; г — грану-

в

г

лематозный лимфаденит, ×100

Респираторные инфекции

У пациентов чаще может быть бессимптомное

лихорадка, значительное снижение массы тела,

начало заболевания, подострое и постепенное.

анемия и диарея. Возможно поражение почти всех

Острое начало малохарактерно для микобактери-

органов и систем, причем чаще всего страдают

оза. Несмотря на кажущееся отсутствие клиниче-

желудочно-кишечный тракт, костный мозг, лим-

ской симптоматики при выявлении МБ, при более

фатические узлы, печень и селезенка, реже — лег-

тщательном сборе анамнеза пациенты предъявля-

кие. Присоединение MAC-инфекции часто при-

ют жалобы респираторного и интоксикационного

водит к смертельному исходу у больных СПИДом,

характера. Наиболее частые жалобы: длительный

при этом продолжительность жизни составляет в

или периодически возникающий кашель, чаще су-

среднем 107 дней против 275 дней у больных, не

хой, иногда со скудной слизистой, слизисто-гной-

инфицированных MAC.

ной мокротой; слабость, недомогание, умерен-

М. kansasii вызывают хронические заболевания

ная одышка при физической нагрузке, иногда

легких, напоминающие по клинической картине

эпизоды кровохарканья, боли в грудной клетке,

классический туберкулез, с вовлечением верхних

повышение температуры тела до субфебрильных

долей легкого и деструкцией легочной ткани.

значений, гораздо реже отмечена потеря массы

М. xenopi часто вызывают заболевания легких,

тела. У части пациентов жалобы действительно

которые могут иметь острое, подострое и хрони-

отсутствуют.

ческое течение. Внелегочная локализация процес-

При объективном осмотре и аускультации

са и диссеминированные поражения встречаются

легких характерно жесткое дыхание, иногда вы-

крайне редко.

слушивают ослабленное дыхание в сочетании с

М. scrofulaceum наиболее часто приводят к раз-

сухими и разнокалиберными влажными хрипами.

витию шейных лимфаденитов у детей в возрасте

Перкуторный коробочный звук отмечен при на-

до 5 лет.

личии эмфиземы, притупление легочного звука

М. malmоеnsе вызывает хронические заболева-

в очень редких случаях. Иногда выявляют увели-

ния легких.

чение периферических лимфоузлов, преимуще-

Характерные симптомы микобактериоза, вы-

ственно за счет над- и подключичных, подмы-

званного быстрорастущими МБ, связаны, как

шечных групп. Деформация ногтей и ногтевых

правило, с

перенесенной микобактериальной

фаланг как клиническое проявление хронической

инфекцией,

муковисцидозом, бронхоэктазами,

дыхательной недостаточности с гипоксией тканей

хронической респираторной инфекцией, заболе-

и органов — редкий симптом. Маркеры острофа-

ваниями желудочно-кишечного тракта в сочета-

зовых белков воспаления — повышенная СОЭ до

нии со рвотой и возникают в возрасте до 50 лет.

40 мм/ч отмечается достаточно часто, реже лейко-

Течение воспаления медленно-прогрессирующее.

цитоз (от 10,5 до 14,7×109), палочкоядерный сдвиг

Молниеносное и быстропрогрессирующее заболе-

в единичных случаях. Функция внешнего дыхания

вание может возникнуть в сочетании с гастроэзо-

у большинства больных с микобактериоза органов

фагеальными расстройствами [72]. При развитии

дыхания в пределах вариантов нормы, хотя ино-

бронхолегочного аспергиллеза, присоединении

гда имеют место нарушения по рестриктивному и

стероидной терапии у больных муковисцидозом

обструктивному типам. Эндоскопическая картина

отмечены выраженные клинические проявления

мало отличается от таковой при неспецифиче-

воспаления с признаками дыхательной недоста-

ском воспалении: атрофия слизистой оболочки

точности, преимущественно при многократном

трахеи и бронхов бывает как ограниченной, так

и стойком выделении М. abscessus в мокроте [54].

и диффузной, эндобронхит со слизистым или

М. fortuitum наиболее распространенный возбу-

гнойным секретом, усиление сосудистого рисун-

дитель из быстрорастущих НТМБ. МБ вызывают

ка. Микобактериальное воспаление слизистой

генерализованные диссеминированные процессы,

оболочки бронхов аналогично туберкулезному и

заболевания легких, кожные и послеоперацион-

проявляется эндоскопически в виде сужения про-

ные инфекции.

света бронхов с рубцовой деформацией стенок,

инфильтратоподобным поражением стенки брон-

Диагностика

ха, пигментными пятнами на слизистой оболочке,

Диагностику микобактериозов осуществляют

остаточными изменениями перенесенных лимфо-

бронхиальных свищей.

согласно Руководству Американского торакально-

Большинство пациентов с микобактериозом

го общества 2007 г., посвященному нетуберкулез-

с обнаруженными медленнорастущими НТМБ

ным заболеваниям (табл. 9.38).

имеют в анамнезе хронические воспалительные

Клинические проявления микобактериозов

заболевания легких. Астения, потеря массы тела,

не имеют какой-либо специфичности, характер-

хронический малопродуктивный кашель и одыш-

ны для подавляющего большинства хронических

ка — наиболее распространенные клинические

воспалительных заболеваний дыхательной систе-

симптомы заболевания [20].

мы. Изменения, визуализируемые у пациентов на

Характерные клинические признаки микобак-

рентгенограмме или при КТ, присущи как тубер-

териоза, вызванного MAC, у больных СПИДом —

кулезному, так и неспецифическому воспалению.

Таблица 9.38. Критерии диагностики микобактериозов

рата по Цилю–Нильсену выявляет кислотоустой-

легких (по An Official ATS/IDSA Statement: Diagnosis,

чивые МБ, что в совокупности с морфологиче-

Treatment and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial

ской картиной позволяет сузить диагностический

Diseases, 2007) [27]

поиск до гранулематоза нетуберкулезного либо

Клинические

Наличие симптомов заболевания

туберкулезного генеза. При невозможности уста-

критерии

легких.

новления МБ эндоскопическими методами по по-

Наличие очаговых или полостных

казаниям рекомендованы диагностическая тора-

изменений на рентгенограмме

котомия, эксцизионная биопсия лимфатических

либо выявленных при КТ высоко-

узлов с гистологическим исследованием биоптата.

го разрешения мультифокальных

Диагноз устанавливают при наличии НТМБ в по-

бронхоэктазов в сочетании с мно-

жественными мелкими очагами.

раженной ткани с характерным гранулематозным

Обоснованное должным образом

воспалением при условии исключения туберкуле-

исключение иных диагнозов

за, других гранулематозов.

Микробиологи-

Два или более положительных

Наличие в анамнезе у больного факторов ри-

ческие крите-

посевов мокроты на НТМБ из

ска, предрасполагающих к заболеванию микобак-

рии

разных проб (если исследование

териозом легких (хронические заболевания брон-

исходного образца мокроты не

холегочной системы, перенесенный туберкулез,

дало результата, следует повторить

длительный производственный контакт с камен-

исследование на кислотоустойчи-

ноугольной пылью, сельскохозяйственными жи-

вые МБ и посев),

или

вотными и птицей), может помочь в постановке

по меньшей мере один положи-

правильного диагноза. Несмотря на это заболева-

тельный посев на НТМБ БАЛ либо

ние может возникнуть и у вполне здоровых лиц.

промывных вод бронхов,

Бактериологическое исследование

или

гистопатологические изменения

Микробиологическая идентификация является

в трансбронхиальном либо ином

решающим диагностическим критерием установ-

биоптате легкого (гранулематозное

ления микобактериоза легких. Для выделения и

воспаление или кислотоустойчивые

МБ) при положительном посеве на

идентификации НТМБ используется алгоритм [6],

НТМБ, или по меньшей мере один

включающий:

положительный посев мокроты,

1) культивирование материала на жидкой и плот-

или посев БАЛ либо промывных

ной питательных средах;

вод бронхов на НТМБ

2) идентификацию выделенных МБ методом вы-

сокоэффективной жидкостной хроматографии

Решающим диагностическим критерием уста-

и/или молекулярно-генетическим методом

новления микобактериоза легких является ми-

(оценка полиморфизма длин рестрикционных

кробиологическая идентификация. Типирование

фрагментов, биологические микрочипы);

НТМБ до вида является важным моментом ди-

3) субкультивирование на агаровой среде 7Н11

агностики МБ. Так, разные виды культур, вы-

для обнаружения смешанных культур МБ и

деленные однократно из нескольких образцов, у

проведения идентификации вида микробио-

больного с микобактериозом, предположим, вы-

логическими методами.

званным MAC, не нуждаются в дальнейшей иден-

Культивирование патологического материала

тификации и клинической значимости не имеют.

на плотной среде необходимо для обнаружения

Рекомендован сбор диагностического матери-

«смешанных» микобактериальных популяций, при

ала в стерильные герметичные одноразовые кон-

контаминации на жидкой среде и предварительной

тейнеры с исключением потенциальных источни-

видовой идентификации МБ [31]. Идентификацию

ков загрязнения, особенно водопроводной воды

НТМБ методом высокоэффективной жидкостной

и фиксаторов. Для диагностики микобактериоза

хроматографии проводили наряду с культуральными

с поражением респираторной системы предпоч-

и биохимическими методами. В настоящее время в

тителен не менее чем троекратный сбор мокроты

мировой и российской практике более широко при-

в разные дни. При невозможности получения мо-

меняют молекулярно-генетические методы, главным

кроты рекомендовано исследование бронхиаль-

образом использование тест-систем GenoTypeCM и

ного смыва на НТМБ при фибробронхоскопии.

GenoTypeAS с ДНК-стрипами различных НТМБ,

Наряду с обнаружением НТМБ в мокроте, брон-

которых отличают простота и удобство использова-

хиолоальвеолярной лаважной жидкости и/или в

ния. В качестве генетической мишени для опреде-

бронхиальном

смыве при фибробронхоскопии

ления вида МБ в этих тест-системах используют ви-

проводят трансбронхиальную биопсию легочной

доспецифическую область генов 16S-23SrRNA, что

ткани либо браш-биопсию слизистой оболочки

является «золотым стандартом» молекулярно-гене-

бронхов (при подозрении на микобактериальное

тической идентификации. GenoTypeCM позволяет

воспаление слизистой оболочки бронхиального

идентифицировать 13 видов НТМБ, GenoTypeAS —

дерева). Нередко окраска цитологического препа-

остальные, в том числе редкие виды.

а

г

б

д

в

е

ж

з

жидкостного

содержимого;

справа в

средней доле

рассеянные мелкие центрилобулярные очаги; г — в С2 сле-

ва полость

с утолщенными

стенками

и фиброзным

тяжем к плевре, вокруг зона локального пневмофиброза; д,

а

д

б

е

в

ж

г

з