5 курс / Госпитальная педиатрия / Желтухи_гипербилирубинемии_новорожденных

ГЛАВА 1

ОБМЕН БИЛИРУБИНА

ИЕГО ОСОБЕННОСТИ

УПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО

1.1.Обмен билирубина в организме человека

Билирубин является конечным продуктом катаболизма гема и образуется преимущественно вследствие деградации гемоглобина эритроцитов, стареющих и разрушающихся в системе мононуклеарных фагоцитов (прежнее название – ре- тикуло-эндотелиальная система). Около 75% билирубина образуется из гемоглобина (из 1 грамма гемоглобина образуется 35 мг, или 650 ммоль, билирубина); из других гемсодержащих веществ (цитохром, пероксидаза, каталазы, миоглобин и др.) происходит около 25% билирубина.

Вследствие распада этих субстратов образуется непрямой свободный неконъюгированный билирубин, токсичный, плохо растворимый в воде и хорошо растворимый в липидах. В плазме он легко связывается с альбумином, образуя били- рубин-альбуминовый комплекс, который попадает в гепатоциты, где связывается с Y-протеином (лигандином) и Z-про- теином и транспортируется в эндоплазматический ретикулум. Там под влиянием уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ) происходит соединение билирубина с глюкуроновой кислотой и образуется моноглюкуронидбилирубин (МГБ). При транспортировке МГБ через плазматическую мембрану

10

в желчные капилляры происходит присоединение второй молекулы глюкуроновой кислоты и образуется диглюкуронидбилирубин (ДГБ). Конъюгированный (прямой) билирубин растворим в воде, нетоксичен и выводится из печени с желчью. Далее ДГБ по желчевыводящим путям поступает в кишечник, где под влиянием кишечной микрофлоры происходит трансформация прямого билирубина в стеркобилин, который выводится с калом.

1.2. Особенности билирубинового обмена во внутриутробном периоде

Во внутриутробном периоде организм плода не способен конъюгировать билирубин, в связи с отсутствием в его печени белков, обеспечивающих захват билирубина гепатоцитами, и угнетением активности УДФ-ГТ материнскими гормонами. Плацента выводит билирубин из организма плода, который подвергается в дальнейшем утилизации в печени беременной женщины.

1.3.Особенности билирубинового обмена

уноворожденного

Ворганизме здорового новорожденного образуется около 6–10 мг/кг билирубина в сутки, что в 2–2,5 раза превышает аналогичный показатель здоровых взрослых (3–4 мг/кг/сут).

У новорожденных, особенно у недоношенных, связывание билирубина с альбумином в крови снижено. Это связано с высокой концентрацией непрямого билирубина вследствие полицитемии новорожденных и распадом эритроцитов, содержащих фетальный гемоглобин (у взрослых срок жизни

11

эритроцитов составляет 100–120 дней, у доношенных новорожденных 70–90 дней), а также относительно низким уровнем альбуминов, отмечаемым в первые недели жизни, в результате перехода на лактотрофное питание, в первые дни после рождения в малом количестве. Кроме гемоглобина источником билирубина в катаболическую фазу обмена веществ у новорожденных являются неэритроцитарные источники гема (миоглобин, печеночный цитохром и др.).

У новорожденных замедлены конъюгация и транспорт билирубина в печени (захват и экскреция гепатоцитами) вследствие низкой активности УДФ-ГТ и Y- и Z- протеинов, концентрация данных протеинов в первые сутки составляет 5% от концентрации их у взрослых. Повышение концентрации билирубина приводит к повышению активности ферментных систем печени в течение 3–4 дней жизни. Полное становление ферментных систем печени происходит к 1,5–3,5 месяцам жизни. Морфофункциональная незрелость, эндокринные расстройства (гипотиреоз, повышение содержания прогестерона в женском молоке), нарушения углеводного обмена (гипогликемия), наличие сопутствующей инфекционной патологии существенно удлиняют сроки становления ферментных систем печени.

Помимо этого, у новорожденных повышена реабсорбция билирубина в кишечнике. Повышение реабсорбции билирубина в кишечнике обусловлено рядом причин: во-первых, преобладанием у новорожденного моноглюкуронидов билирубина, которые легче подвергаются гидролизу по сравнению с диглюкуронидом; во-вторых, повышением концентрации β-глюкуронидазы в кишечнике, поступающей с грудным молоком, и, в-третьих, дефицитом бактериальной кишечной микрофлоры, под воздействием которой билирубин катаболизируется в стеркобилин. Кроме того, причинами повышения поступления непрямого билирубина из кишечника в кровь

12

является особенность кровообращения новорожденных, при котором часть крови поступает из кишечника в нижнюю полую вену, минуя печень, через венозный (аранциев) проток, а также снижение кровоснабжения печени после пережатия пуповины.

Следствием перечисленных особенностей билирубинового обмена новорожденного является развитие ряда состояний и особенностей, которые характерны для неонатального периода:

1.Развитие физиологической желтухи на 2–5-е сутки

жизни.

2.Интенсивность желтухи у новорожденного увеличивается при гипоксии и гипогликемии, назначении водорастворимых аналогов витамина К.

3.У недоношенных новорожденных и новорожденных

смалой массой тела при рождении (< 2500 грамм) желтуха может сохраняться более 2 недель. Возможно кратковременное обесцвечивание кала, наличие прямого билирубина в моче за счет транзиторного холестаза.

4.При высоком уровне непрямого билирубина в сыворотке крови возникает угроза развития билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи), которая встречается исключительно в периоде новорожденности.

13

ГЛАВА 2

ОБСЛЕДОВАНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ

СЖЕЛТУХОЙ

2.1.Данные осмотра

Желтуха представляет собой симптом, встречающийся при многих заболеваниях. Для правильной диагностики при осмотре новорожденного с желтухой необходимо выяснить:

1.Время появления желтухи.

2.Каково общее состояние ребенка?

3.Какой оттенок цвета имеет желтуха?

4.Размеры печени и селезенки, какова динамика их раз-

меров?

5.Цвет мочи и кала.

6.Наличие геморрагических проявлений.

Визуальная оценка иктеричности кожных покровов имеет низкое диагностическое и прогностическое значение, но служит критерием необходимости проведения дополнительных исследований. По мере увеличения гипербилирубинемии желтуха проявляется на определенных участках кожного покрова, что послужило основанием выделить 5 зон у ребенка и соответствующие им цифры билирубина (рис. 1).

Очень важно, что желтуха начинает проявляться с окрашивания лица и туловища. Существует широкий диапазон колебаний уровня билирубина в каждой зоне. Это существенно затрудняет объективную оценку гипербилирубинемии.

14

Данная шкала (Крамера) применима только при повышенных цифрах непрямого билирубина и может использоваться только у доношенных новорожденных. Кроме этого визуальная оценка зависит от освещенности, морфологической зрелости кожи, наличия в коже других пигментов, степени развития подкожножировой клетчатки, состояния микроциркуляции, этнической принадлежности ребенка. Чем менее зрелый ребенок, тем экстреннее необходимо определение билирубина в крови при наличии желтухи уже во 2-й зоне.

Рис. 1. Визуальная оценка желтухи у новорожденных

Данные осмотра должны быть дополнены необходимыми лабораторными и инструментальными обследованиями.

2.2.Лабораторные обследования

1.Уровень билирубина (общий, непрямой, прямой). Для определения концентрации билирубина у новоро-

жденного используют следующие методы: биохимический (инвазивный) и транскутанный (неинвазивный).

15

Биохимический метод определения уровня билирубина в сыворотке крови наиболее распространенный. Достоинством метода является возможность раздельного определения прямого и непрямого билирубина.

Недостатки метода:

–необходимость использования больших объемов крови для исследования;

–сложность технического забора крови из вены, возможность гемолиза, особенно у детей с малой массой тела, при наличии тяжелого заболевания;

–невозможность в ряде случаев многократного обследования ребенка в течение суток, что необходимо для определения почасового прироста билирубина;

–несопоставимость результатов при использовании различных методов определения билирубина в сыворотке крови;

–необходимость частой калибровки и независимого лабораторного контроля;

–необходимость специальных реактивов в лаборатории;

–обязательное наличие специального персонала в лаборатории, что требует больших материальных затрат.

Транскутанный метод позволяет следить за динамикой уровня билирубина у новорожденного в течение суток.

Достоинства метода:

–доступность, легкость применения, портативность прибора;

–возможность проводить многократные замеры в течение суток любым ухаживающим персоналом;

–неинвазивность и безболезненность для ребенка, независимо от его гестационного возраста, массытела и дня жизни;

–возможность контролировать течение желтухи, объективно определять ее нарастание и убывание;

–возможность использования прибора в амбулаторных

идомашних условиях для контроля течения желтухи;

16

–возможность определить индивидуальную эффективность проведения фототерапии.

Недостатки метода:

–позволяет измерять транскутанный билирубиновый индекс (ТБИ), т.е. уровень билирубина в дерме, а не в сыворотке крови, поэтому значение ТБИ передает лишь динамику течения процесса;

–прибор требует достаточно частой смены батареек или подзарядки аккумуляторного устройства;

–прибор не пригоден для использования у детей с тяжелыми формами гемолитической болезни плода и новорожденного, когда гемолиз и прирост свободного билирубина

вкрови значительно опережает проникновение его в дерму. 2. Клинический анализ крови, с подсчетом ретикулоци-

тов, изучением морфологии эритроцитов.

3.Клинический анализ мочи.

4.Определение уровня белка, белковых фракций, аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), γ-глутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы, холестерина, триглицеридов, глюкозы, мочевины, креатинина, С-реактивного белка, лактата и аминокислот в крови.

5.Проведение прямой и непрямой пробы Кумбса.

6.Определение осмотической стойкости эритроцитов.

7.Исследование крови на внутриутробные инфекции, гепатиты В, С.

8.По показаниям: исследование гормонов щитовидной железы (трийодтиронин – Т3, тироксин – Т4, тиреотропный гормон – ТТГ) при подозрении на гипотиреоз; потовая проба при подозрении на муковисцидоз; определение глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, электрофорез гемоглобина при подозрении на гемолитические анемии; определение α1-антитрип- сина при подозрении на его недостаточность.

9.Анализ мочи на аминокислоты, органические кислоты, соотношение белок/креатинин.

17

2.3.Инструментальные обследования

1.Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, нейросонография.

2.Обзорная рентгенография брюшной полости, компьютерная томография для исключения кишечной непроходимости.

3.Гепатосцинтиграфия.

4.Магнитно-резонансная холангиография.

5.Ретроградная, чрескожная холангиография.

6.Эзофагогастродуоденоскопия.

7.Пункционная биопсия печени.

18

ГЛАВА 3

ЭТИОЛОГИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ

ИДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЖЕЛТУХ (ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЙ)

НОВОРОЖДЕННЫХ

Все желтухи у новорожденных подразделяются клинически на физиологическую, частота которой составляет до 90%, и патологические – до 10%.

С патофизиологической точки зрения, по уровню блока билирубинового обмена желтухи разделяют на:

–надпеченочные (гемолитические), связанные с повышенным распадом эритроцитов, когда клетки печени не способны утилизировать большие количества образующегося билирубина;

–печеночные (паренхиматозные), связанные с нарушением конъюгации билирубина в гепатоцитах, например вследствие воспалительного процесса в печени;

–подпеченочные (механические), связанные с нарушением оттока желчи.

По генезу желтухи подразделяют на наследственные и приобретенные.

В табл. 1 представлена патофизиологическая классификация желтух новорожденных в зависимости от механизма развития.

19