3 курс / Патологическая физиология / Учебник Атаман Патфиз

активации ПОЛ среди промежуточных продуктов его реакций появ­

ляются вещества-ионофоры по отношению к ионам кальция и водоро­

да. В результате этого повышается проницаемость клеточных мембран

кэтим ионам.

II. Механизм электрического пробоя связан с существованием на

многих мембранах (плазматической, внутренней митохондриальной) разности потенциалов. В результате появления гидрофильных продук­

тов ПОЛ нарушаются электроизолирующие свойства гидрофобного

слоя клеточных мембран, что приводит к электрическому пробою мембраны, т.е. к электромеханическому ее разрыву с образованием но­

вых трансмембранных каналов ионной проводимости.

11.11. Как нарушается матричная функция мембран в про­ цессе активации ПОЛ?

Сущность матричной фующии липидного бислоя мембран состоит

в том, что в нем вмонтированы мембранные ферменты и некоторые специализированные белки.

В процессе ПОЛ нарушается активность мембранных ферментов, поскольку изменяется их липидное микроокружение, которое во мно­ гом определяет свойства белковых молекул. Кроме того, в ходе реак­ ций ПОЛ происходит образование "сшивок" между молекулами бел­

ков и фосфолипидов, а также окисление сульфгидрильных групп ак­

тивных центров, что приводит к необратимой инактивации ферментов.

ФОСФОЛИПИДЫ

+

жк

Рис.33. Образование лизофосфолипидов

107

1 1. 12. Каким образом повышение активности фосфолипаз способствует повреждению клеточных мембран?

В патогенезе повреждения клетки большое значение имеет чрез­ мерная активация фосфолипазы А2 - фермента, осуществляющего гид­

ролитическое отщепление ненасыщенных жирных кислот от молекул фосфолипидов клеточных мембран (рис. 33). В результате этого обра­ зуются лизофосфолипиды, молекулы которых имеют лишь один жир­ нокислотный "хвост", в связи с чем обладают способностью к мицел­ лообразованию и являются очень сильными детергентами (рис. 34). С детергентным действием лизофосфолипидов и связано повреждение

1 1. 13. При каких условиях возникает опасность детергент­ ного действия свободных жирных кислот на клеточные мембраны?

Детерzентное действие свободных жирных кислот (СЖК) прояв­ ляется при увеличении их содержания в клетке, что может быть обу­ словлено (рис. 35):

а) усиленным поступлением СЖК в клетку при гиперлипациде­ мии (например, активация липолиза в жировой ткани при стрессе, са­ харном диабете);

б) освобождением СЖК в лизосомах из триглицеридной части липопротеидов, поступивших в клетку из плазмы крови (например, гиперлипопротеинемия при атеросклерозе);

в) освобождением СЖК из фосфолипидов мембран под действием мембранных фосфолипаз;

г) нарушениями использования СЖК в качестве источника энер­ гии (уменьшение активности ферментов /3-окисления и цикла Кребса, например, при гипоксии).

Для того чтобы предотвратить повреждающее действие избытка жирных кислот, клетка располагает системой ферментов, которые пе-

108

109

содержания к+ в цитоплазме) в своей основе может иметь два механизма: 1) усиленную диффузию ионов через плазматическую мембра­ ну по существующему концентрационному и электрическому градиен­ ту и 2) нарушение механизмов активного транспорта Na+ и к+ (Nа-К­

насоса).

Первый механизм реализуется в условиях общих нарушений вод­ но-электролитного обмена (rnпернатриемия, гипокалиемия) и наруше­ ния барьерной функции плазматической мембраны (повышение ее ионной проницаемости).

Расстройства функции Nа-К-насоса могут быть обусловлены дефи­ цитом АТФ в клетке, увеличением содержания холестерина в липидном бислое мембраны (например, при атеросклерозе), действием целого ряда специфических инrnбиторов Nа-К-АТФ-азы (например, строфантина).

Сдвиги в содержании ионов Na+ и к+ вызывают: а) потерю клет­ кой электрического мембранного потенциала (потенциала покоя);

б) отек клетки; в) осмотическое растяжение клеточных мембран, что

сопровождается повышением их проницаемости.

1 1. 16. Чем может быть обусловлено развитие внутрикле­ точного ацидоза и какие изменения в клетке могут быть с ним связаны?

Кразвитию внутриклеточного ацидоза могут приводить:

1)избыточное поступление ионов н+ в клетку из внеклеточной

среды (декомпенсированный газовый или негазовый ацидоз);

2)избыточное образование кислых продуктов в самой клетке при активации гликолиза (молочная кислота), нарушениях цикла Кребса (три- и дикарбоновые кислоты), rnдролитическом расщеплении фос­ фолипидов клеточных мембран (свободные жирные кислоты, фосфор­ ная кислота) и др.;

3)нарушение связывания свободных ионов н+ в результате не­ достаточности буферных систем клетки;

4)нарушения выведения ионов н+ из клетки при расстройствах Nа-Н-обменного механизма, а также в условиях нарушенного местного кровообращения в ткани.

Внутриклеточный ацидоз вызывает: а) изменение конформации

белковых молекул с нарушением их ферментативных, сократительных и других свойств; б) повышение проницаемости клеточных мембран;

в) активацию лизосомальных гидролитических ферментов.

1 1. 17. Какие изменения белковых молекул имеют значение в патогенезе повреждения клетки?

Белковые (протеиновые) механизмы повреждения клетки включа-

1 10

ют в себя: 1) инzибирование ферментов (обратимое и необратимое);

2)денатурацию, т.е. нарушение нативного строения белковых молекул

врезультате обусловленных разрывом ковалентных связей изменений

вторичной и третичной структур белка; 3) протеолиз, осуществляю­

щийся под действием лизосомальных протеолитических ферментов

(катепсинов) и Са-активируемых протеаз. В результате протеолиза мо­

гут появляться пептиды, обладающие свойствами физиологически ак­ тивных вещест·в. С выходом последних из поврежденных клеток мо­

жет быть связано развитие как местных, так и общих реакций орга­ низма (воспаление, лихорадка).

1 1. 18. Какие нарушения функционирования генетического ап­

парата клетки могут приводить к ее повреждению?

Основу повреждения клетки могут составлять так называемые нуклеиновые механизмы, обусловленные нарушениями процессов:

1) репликации ДНК (денатурация ДНК, повреждение ДНК-репли­ казной ферментной системы, дефицит трифосфонуклеотидов - АТФ,

ГТФ, ТТФ и ЦТФ);

2) транскрипции (мутационные дефекты генной матрицы, инги­

бирование ДНК-зависимой РНК-полимеразы антибиотиками и токси­ нами, нарушения посттранскрипционной модификации информацион­ ной РНК: неприсоединение "кэпа" к головному концу молекулы, на­

рушение образования поли-А-хвоста, расстройства сплайсинга); 3) трансляции (дефицит или качественные изменения информа­

ционной, рибосомальной или транспортной РНК, а также рибосомаль­ ных ферментов и неферментных белков; дефицит свободных амино­

кислот и АТФ; ингибирование процесса антибиотиками и микробны­

ми токсинами).

1 1. 19. Какие существуют универсальные механизмы повы­

шения проницаемости клеточных мембран при повреждении

клетки?

Повышение проницаемости клеточных мембран может быть обу­

1 1.20. Какие нарушения возникают в клетке в результате по­

вреждения отдельных ее органоидов (плазматической мембра­ ны, митохондрий, эндоплазматического ретикулума, лизосом)?

Нарушение барьерной функции плазматической мембраны приво­ дит к выравниванию существующих в норме концентрационных гра-

1 1 1

с1-,

ные органические соединения (АМФ, АДФ, промежуточные продуктъi клеточного обмена, белки-ферменты). С повреждениями белков и гли­ копротеидных комплексов, встроенных в плазматическую мембрану,

связаны нарушения систем активного транспорта веществ (Na-K-, Са-насосов; Na-Ca- и Nа-Н-обменных механизмов); изменения специ­ фических ионных каналов (Na-, К-, Са-каналов); нарушения клеточ­ ных рецепторов, воспринимающих внешние регуляторные сигналы (а­

и -адренорецепторов, и n-холинорецепторов и др.); нарушение межклеточных взаимодействий; изменения антигенных свойств клетки.

тикулума приводит к дезагрегации полисом, вследствие чего нарушаются реакции

биосинтеза белка в клетке. В результате повреждения гладкого эндо­ плазматического ретикулума и его ферментных систем страдают про­ цессы детоксикации, микросомального окисления и др. В некоторых клетках, например мышечных, нарушается способность эндоплазмати­ ческого (саркоплазматического) ретикулума депонировать ионы Са2+,

что способствует реализации так называемых кальциевых механизмов

повреждения клетки.

Повышение проницаемости лизосомальных мембран приводит к вы­ ходу в цитоплазму гидролитических ферментов, активация которых в конечном итоге вызывает необратимые изменения клетки - ее аутолиз.

1 1.21. Какие существуют механизмы гибели клеток? Что такое апоптоз?

Различают два механизма гибели клеток.

1 1 2

1 . Некробиотическая zибель наст·упает под влиянием неблаго­

приятных внешних воздействий и сопровождается нарушением об­

разования энергии. Следствием этого являются изменения в цито­

плазме, разрыв лизосом с выделением активированных гидролитиче­

ских ферментов, которые вызывают к расщепление и фрагментацию компонентов клетки (ядра, плазматической мембраны и др.), разви­ тие аутолиза. 2. Апоптоз является активным энергозависимым процессом. При этом вначале, за счет активации нуклеаз, происходит пикноз и фраг­ ментация ядра с последующим выбросом его из клетки и вторичным отмиранием цитоплазмы. Апоптоз наблюдается при терминальной дифференцировке клеток, лучевом поражении, хронической гипоксии, действии Т-лимфоцитов-киллеров. Он связан с генетически детерми­ нированной программой гибели клеток.

1 1.22. Какими защитно-компенсаторными механизмами рас­ полагает поврежденная клетка?

Все многообразие защитно-компенсаторных реакций клетки в от­ вет на ее повреждение можно условно разделить на две группы.

1. Реакции, направленные на восстановление нарушенного внут­ риклеточного гомеостаза: а) активация механизмов активного транс­ порта веществ (Na-K-, Са-насосов; Na-Ca-, Nа-Н-обменных механиз­

мов, микровезикулярного транспорта); б) усиление регенерации анти­

оксидантов; в) связывание свободных жирных кислот (синтез тригли­ церидов); г) активация синтеза белков, нуклеиновых кислот, фосфо­

липидов и др.

Реакции, направленные на создание функционального покоя

поврежденной клетки. Их цель состоит в том, чтобы устранить воз­

можные дополнительные сдвиги внутриклеточного гомеостаза при

действии физиологических возмущающих факторов (стабилизация по­

разрушающей цАМФ; в) образование аденозина - естественного бло­ катора Са-каналов и др.

1 13

Гормоны и медиаторы

i i i

Освобождение арахидоновой кислоты

Активация

фосфолиnазы А2

Увеличение [Са21

1 1.23. Какие существуют подходы к патогенетическому ле­

чению поврежденных клеток?

Основными принципами воздействия на поврежденные клетки яв­ ляются:

1 ) ограничение и подавление молекулярных механизмов повреж­

дения (блокада Са-каналов, применение антиоксидантов, ингибиторов

2и протеаз, активация биосинтеза белка и др.);

2)создание функционального покоя (охранительный режим, дие­ та, блокада клеточных рецепторов и др.);

3)энергетическое и пластическое обеспечение гомеостатических механизмов клетки (воздействие на периферическое кровообращение и

микроцирку-7;1яцию с целью улучшения доставки кислорода и пита­ тельных веществ к поврежденным клеткам, введение энергетических и пластических субстратов).

1 14

нарушений может быть обозначен как острая недостаточность крово­ обращения.

В соответствии с законами гемодинамики первичное нарушение

1.

(геморрагический шок); 2) потеря плазмы крови при обширном экссу­ дативном воспалении (ожоговый шок); 3) выход жидкости из крове­ носных сосудов в ткани при генерализованном повышении проницае­ мости сосудов (анафилактический шок); обезвоживание (ангидре­ мический шок); 5) перераспределение крови в сосудистом русле (тромбоз и эмболия магистральных вен).

11. Уменьшение минутного объема сердца: 1) нарушение сокра­ тительной функции сердца (инфаркт миокарда); 2) тампонада сердца (разрыв сердца, экссудативный перикардит); 3) аритмии (фибрилля­ ция желудочков).

111. Уменьшение общеrо периферическоrо сопротивления - ге­ нерализованное расширение сосудов: 1) падение нейрогенного тонуса артериол (болевые формы шока); 2) уменьшение базального тонуса со­ судов под действием биологически активных веществ (анафилактиче­ ский, панкреатический шок) или токсических продуктов (травматиче­ ский, турникетный, инфекционно-токсический шок).

IV. Нарушения реолоrических свойств крови: 1) синдром внут­ рисосудистого диссеминированного свертывания крови (панкреатиче­ ский шок); 2) агрегация форменных элементов крови (септический, инфекционно-токсический шок); 3) сгущение крови - гемоконцентра­ ция (ангидремический шок).

12. 5. Чем определяются тяжелые последствия шока?

Возникающие при шоке расстройства общей гемодинамики и ми­ кроциркуляции опасны прежде всего нарушениями кровообращения: а) мозzовоzо; б) венечноzо; в) почечною. Результатом указанных рас­ стройств является прогрессирующее нарушение центральной регуля­ ции жизненно важных функций, вплоть до развития комы; возникно­

вение явлений острой сердечно-сосудистой и почечной недостаточно­ сти. Появляющиеся при этом патогенные факторы - zипоксия, ацидоз

и интоксикация - ведут к генерализованному и необратимому повре­

ждению клеток.

12. 6. Объясните патогенез травматического шока.

Травматический шок развивается вследствие обширных повреж-

1 16