3 курс / Патологическая физиология / ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Повышение проницаемости стенок сосудов за счёт усиления неферментного и ферментного гидролиза компонентов межклеточного матрикса, включая базальные мембраны.

Формирование ощущения боли в очаге воспаления в связи с раздражением и повреждением чув-

ствительных нервных окончаний в условиях избытка Н+.

Усиление гидролиза солей и органических соединений ведёт к повышению осмотического и онко-

тического давления, изменяет коллоидное состояние цитозоля.

Изменения чувствительности рецепторных структур клеток (в том числе стенок микрососудов)

к регуляторным факторам (гормонам, нейромедиаторам, другим БАВ) сопровождаются нарушениями регуляции тонуса сосудистой стенки. Так, на стадии альтерации в очаге воспаления, как правило, снижается чувствительность рецепторов к адреномиметикам (в частности, к норадреналину) и повышается – к холиномиметическим агентам.

Гиперосмия в очаге воспаления

В очаге воспаления в большей или меньшей мере повышается осмотическое давление. Так, если в норме депрессия межклеточной жидкости составляет -0,62о, т.е. осмотическое давление равно 8 атм, то при гнойном воспалении – соответственно -0,80о и 19 атм.

Причины гиперосмии в очаге воспаления:

Повышенное ферментативное и неферментативное разрушение макромолекул (гликогена, гликозаминогликанов, протеогликанов и др.).

Усиленный в условиях ацидоза гидролиз солей и соединений, содержащих неорганические вещества.

Поступление осмотически активных соединений из повреждённых и разрушенных клеток.

Последствия гиперосмии в очаге воспаления:

Гипергидратация очага воспаления.

Повышение проницаемости сосудистых стенок.

Стимуляция эмиграции лейкоцитов.

Изменение тонуса стенок сосудов и кровообращения в очаге воспаления.

Формирование чувства боли.

Гиперонкия в очаге воспаления

Увеличение онкотического давления в воспалённой ткани – закономерный феномен.

Причины гиперонкии в очаге воспаления:

Увеличение концентрации белка в очаге воспаления в связи с усилением ферментативного и неферментного гидролиза пептидов.

Повышение гидрофильности белковых мицелл и других коллоидов в результате изменения их конформации при взаимодействии с ионами.

Выход белков (в основном альбуминов) из крови в очаг воспаления в связи с повышением проницаемости стенок микрососудов.

Последствия гиперонкии в очаге воспаления. Основное – развитие отёка в очаге воспаления.

Заряд и электрические потенциалы

Альтерация тканей при воспалении ведёт к нарушениям электрофизиологических процессов в клетках: изменению (как правило, снижению) поверхностного их заряда, а также к расстройствам электрогенеза в возбудимых клетках.

Причины нарушения электрофизиологических процессов в клетках:

Повреждение клеточных мембран.

Нарушение энергообеспечения трансмембранного переноса ионов.

Нарушения ионного баланса во внеклеточной жидкости.

Последствия нарушения электрофизиологических процессов в клетках:

Изменение порога возбудимости клеток.

91

Колебание чувствительности клеток к действию БАВ (цитокинов, гормонов, нейромедиаторов и др.).

Потенцирование миграции фагоцитов за счёт электрокинеза.

Стимуляция кооперации клеток в связи со снижением величины отрицательного поверхностного

их заряда, нейтрализацией его или даже перезарядкой (у повреждённых и погибших клеток внешняя поверхность цитолеммы заряжена положительно в связи с избытком на ней К+, Н+ и других катионов).

Изменение поверхностного натяжения мембран в очаге воспаления:

Для очага воспаления характерно уменьшение поверхностного натяжения клеточных мем-

бран.

Основная причина изменения поверхностного натяжения мембран в очаге воспаления – значи-

тельное увеличение концентрации в очаге воспаления поверхностно-активных веществ (фосфолипидов, высших жирных кислот, К+, Са2+ и некоторых других).

Последствия изменения поверхностного натяжения мембран в очаге воспаления:

Облегчение подвижности клетки, поскольку уменьшение поверхностного натяжения плазмолеммы способствует образованию псевдоподий.

Потенцирование адгезии клеток при фагоцитозе.

Облегчение контакта фагоцитов и лимфоцитов при реализации реакций иммунитета или аллергии.

Коллоидное состояние цитозоля и межклеточного вещества в очаге воспаления

Изменения коллоидного состояния цитозоля и межклеточного вещества выявляются уже на начальном этапе воспаления.

Причины изменения коллоидного состояния цитозоля в очаге воспаления:

Избыток Н+, К+, Na+, жирных кислот, пептидов, аминокислот, др. метаболитов и БАВ (наряду с изменением степени гидратации цитоплазмы) приводит к облегчению переходов «гель <-> золь». В наибольшей степени такая трансформация характерна для фагоцитов.

Основные механизмы изменения коллоидного состояния цитозоля в очаге воспаления:

Изменение степени полимеризации макромолекул (гликозаминогликанов, белков, протеогликанов и др.).

Фазовые переходы микрофиламентов:

Переход цитозоля в состояние геля происходит при образовании из нитей F-актина упорядо-

ченной структуры (актиновая решётка). Эта структура формируется при перекрестном соединении нитей актина с участием актинсвязывающих белков и при низкой концентрации Са2+.

При увеличении в цитозоле содержания Са2+ процесс формирования актиновой решётки подавляется, цитоплазма приобретает состояние золя.

Последствия изменения коллоидного состояния цитозоля в очаге воспаления: потенцирование миграции фагоцитов из сосудов в очаг воспаления и далее – к объекту фагоцитоза.

Медиаторы воспаления

Образование и реализация эффектов биологически активных веществ (БАВ) – одно из ключевых звеньев воспаления.

БАВ обеспечивают закономерный характер развития воспаления, формирование его общих и местных проявлений, а также исходы воспаления. Именно поэтому БАВ нередко именуют как «пусковые факторы», «организаторы», «внутренний двигатель», «мотор» воспалительной реакции, «медиаторы воспаления».

Медиаторы (посредники) воспаления – биологически активные вещества, образующиеся при воспалении, обеспечивающие закономерный характер его развития и исходов, формирование его местных и общих признаков.

92

Клеточные медиаторы воспаления

Закономерная динамика процесса воспаления, формирование его местных и общих признаков

Рис. 9. Основные классы клеточных медиаторов воспаления

94

Серотонин

Источниками серотонина являются тромбоциты, тучные клетки, нейроны, энтероэндокринные клетки.

Вочаге воспаления серотонин:

повышает проницаемость стенок микрососудов,

активирует сокращение гладкомышечных клеток венул (что способствует развитию венозной гиперемии),

приводит к формированию чувства боли,

активирует процессы тромбообразования.

Адреналин и норадреналин, являющиеся биогенными аминами, будут рассмотрены ниже в группе нейромедиаторов.

Нейропептиды и нейромедиаторы

Из нейромедиаторов при развитии воспалении важную роль выполняют катехоловые амины (норадреналин и адреналин) и ацетилхолин.

Адреналин. Норадреналин

Норадреналин и адреналин синтезируются из тирозина в нейронах головного мозга, симпатической нервной системы, а также в хромаффинных клетках параганглиев и мозгового вещества надпочечников.

Источники норадреналина и адреналина в очаге воспаления:

Норадреналин выделяется из окончаний нейронов симпатической нервной системы.

Катехоламины надпочечникового происхождения поступают к тканям (в том числе в очаге воспаления) с кровью.

Эффекты адреналина и норадреналина реализуются через α- и/или β-адренорецепторы:

Активация гликолиза, липолиза, липопероксидации.

Увеличение транспорта Са2+ в клетки.

Сокращение ГМК стенок артериол, уменьшение просвета артериол и развитие ишемии.

Регуляция эмиграции лейкоцитов из сосудов в ткань и течения фагоцитарной реакции.

Эффекты норадреналина в очаге воспаления являются в основном результатом его действия на клетки как нейромедиатора симпатической нервной системы. Его прямые метаболические эффекты, в отличие от адреналина, сравнительно мало выражены.

Ацетилхолин

Ацетилхолин синтезируется в нейронах из холина и ацетилкоэнзима А при участии холинацетилтрансферазы, выделяется из окончаний нейронов парасимпатической нервной системы и реализует свои эффекты через холинорецепторы.

Эффекты ацетилхолина

Снижение тонуса гладкомышечных клеток артериол, расширение их просвета и развитие артериальной гиперемии.

Регуляция процессов эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления.

Стимуляция фагоцитоза.

Активация пролиферации и дифференцировки клеток.

Пептиды и белки

Цитокины

Цитокины играют важную роль в защитном ответе организма (в том числе иммунном, аллергическом и при воспалении), регулируют дифференцировку, пролиферативную активность и экспрессию фенотипа клеток-мишеней.

95

К цитокинам отнесены факторы роста, интерлейкины (ИЛ), факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, интерфероны (ИФН), хемокины и некоторые другие. Общий современный термин для всего класса – «цитокин», устаревшие наименования подклассов: «лимфокины» и «монокины».

Интерлейкины

Интерлейкины – вещества белковой природы, синтезирующиеся множеством клеток (в том числе моноцитами, макрофагами и лимфоцитами). В очаге воспаления ИЛ (особенно ИЛ 1-4, 6 и 8) регулируют взаимодействие лейкоцитов между собой и с другими клетками.

Эффекты интерлейкинов:

Хемотаксис лейкоцитов.

Активация захвата и внутриклеточной деструкции объекта фагоцитоза.

Стимуляция синтеза простагландинов клетками эндотелия.

Активация адгезивной способности эндотелиоцитов.

Стимуляция пролиферации и дифференцировки различных клеток.

Потенцирование микротромбообразования.

Развитие лихорадки.

Интерфероны

Интерфероны – гликопротеины, вырабатываемые различными клетками и имеющие антивирусную активность.

В очаге воспаления интерфероны стимулируют фагоцитоз, активируют цитотоксическую активность лейкоцитов, регулируют иммунные и аллергические процессы.

Хемокины

Хемокины – низкомолекулярные секреторные пептиды, в первую очередь регулирующие перемещения лейкоцитов. Значение хемокинов для иммуногенеза, иммуномодуляции, воспаления и патогенеза исключительно велико.

Лейкокины

Лейкокины – общее название для различных БАВ, образуемых лейкоцитами, но не относящихся к иммуноглобулинам (Ig) и цитокинам.

Сфункциональной точки зрения лейкокины – местные медиаторы воспалительной реакции.

Кгруппе лейкокинов относятся:

белки острой фазы,

катионные белки,

фибронектин,

некоторые другие выделяемые разными лейкоцитами химические вещества, имеющие значение для патогенеза воспаления.

Белки острой фазы

Белки острой фазы и компонент комплемента С3 (субстрат в реакции активации комплемента)

– важные факторы патогенеза воспаления. Расщепление СЗ его конвертазой сопровождается образованием большой группы белков, обладающих высокой хемотаксической способностью и свойством стимулировать выход гранулоцитов из костного мозга.

Катионные белки

Катионные белки образуются в гранулоцитах (главным образом в нейтрофилах) и хранятся в их гранулах. Катионные белки несут на поверхности белковой мицеллы значительный положительный заряд (отсюда их название – «катионные белки»).

Эффекты катионных белков:

Высокая неспецифическая бактерицидная активность. Благодаря положительному заряду катионные белки легко контактируют с отрицательно заряженной внешней мембраной микробов. Это расстраивает трансмембранные процессы, в связи с чем структура оболочки микроорганизмов нарушается, повышается её проницаемость, резистентность микроба резко снижается. При нали-

96

чии в окружающей среде гидролитических белков, активных форм кислорода, свободных радикалов микробная клетка быстро лизируется.

Повышение проницаемости стенок микрососудов (катионные белки действуют как сигнал для выброса гистамина).

Стимуляция эмиграции лейкоцитов.

Стимуляция контакта нейтрофилов и макрофагов с микробами и другими объектами фагоцитоза.

Фибронектины

Фибронектины синтезируются многими клетками, в том числе мононуклеарными фагоцитами, фибробластами и тучными клетками. Эффекты фибронектина:

Опсонизация объектов фагоцитоза.

Фиксация объекта фагоцитоза на поверхности фагоцитов.

Продукты гидролиза фибронектинов обладают высокой хемотаксической активностью.

Ферменты в очаге воспаления

В очаге воспаления обнаруживаются ферменты всех основных групп (гидролазы, трансферазы, лиазы, синтетазы, оксидоредуктазы и др.). Эти ферменты участвуют в формировании всех компонентов воспаления: альтерации, сосудистых реакций, экссудации, фагоцитоза, пролиферации.

Источники ферментов:

Эндогенные ферменты: высвобождение ферментов из собственных клеток повреждённой ткани и лейкоцитов организма.

Экзогенные ферменты: ферменты микроорганизмов, грибов, паразитов, клеток трансплантата, т.е. генетически чужеродные клеточные агенты.

Биологическая роль ферментов в очаге воспаления:

Регуляторы метаболизма (киназы, дегидрогеназы, АТФазы, ДНК-полимеразы и др.).

«Генераторы» медиаторов воспаления (кининогеназы, аминопептидазы, С3-конвертаза, гистидиндекарбоксилаза, тирозингидроксилаза).

Регуляторы проницаемости клеточных мембран (протеазы, липазы, фосфолипазы, лизоцим).

Инициаторы повышения проницаемости стенок сосудов микроциркуляторного русла (гиалуронидаза, эластаза, коллагеназа).

«Санитары», обеспечивающие разрушение собственных (погибших и повреждённых), а также чужеродных клеток (микробов, паразитов, опухолей, трансплантата, вируссодержащих клеток) путём экзоили эндоцитоза (фагоцитоза).

«Строители», участвующие в реакциях синтеза органических соединений, клеточных и неклеточных структур (РНК- и ДНК-синтетазы, лигазы, гликогенсинтетазы, полимеразы, синтетазы холестерина и высших жирных кислот, аминоацилсинтетазы и др.).

Оксид азота

Оксид азота (фактор вазодилатации, освобождаемый эндотелием) является важным медиатором воспаления.

Липидные медиаторы воспаления

Липидными медиаторами воспаления называют производные арахидоновой кислоты – простагландины, тромбоксаны и лейкотриены, обладающие вазо- и бронхоактивными свойствами. Из мембранных фосфолипидов образуется также фактор активации тромбоцитов (ФАТ, или PAF) – наиболее сильный спазмоген. К этой же группе относят продукты перекисного окисления липидов - липопероксиды.

Арахидоновая и линолевая кислоты входят в состав фосфолипидов клеточных мембран, откуда и освобождаются под влиянием фосфолипаз. Дальнейшие превращения этих кислот происходят либо по циклооксигеназному, либо по липооксигеназному пути.

Образование и эффекты простагландинов и лейкотриенов представлены на рис. 10.

97

Простагландины весьма мобильны: они синтезируются в течение короткого промежутка времени, разные Пг оказывают различные эффекты и быстро инактивируются. Именно поэтому Пг способны как потенцировать, так и подавлять воспалительную реакцию.

Такой различный эффект разных Пг позволил выделить Пг группы циклопентенонов (ПгF2g, ПгА1, ПгD2), образующихся только под влиянием циклооксигеназы 2. Циклопентеноновые Пг подавляют воспалительную реакцию и способствуют заживлению ран.

В то же время ПгЕ2, Пг12 и другие Пг, образующиеся под влиянием и циклооксигеназы 1, и циклооксигеназы 2, оказывают выраженный эффект на развитие воспалительной реакции.

Лейкотриены

Лейкотриены – продукты липооксигеназного превращения арахидоновой кислоты в лейкоцитах, тучных клетках и в меньшей мере – в других клетках.

Эффекты лейкотриенов:

Спазмогенное действие (на гладкомышечные клетки стенок сосудов, а также бронхиол и кишечника) не вызывает тахифилаксии, в связи с чем длительность эффекта лейкотриенов весьма велика. Спазм микрососудов, особенно артериол, в очаге воспаления приводит к развитию ишемии.

Положительный хемотаксический эффект по отношению к фагоцитам.

Повышение проницаемости мембран.

Продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ)

Альтерация тканей флогогенным агентом и факторами последующих изменений в очаге воспаления приводит к своеобразной цепной реакции: интенсификации свободнорадикальных и липопероксидных процессов. Продукты этих реакций (липидные радикалы, перекиси и гидроперекиси липидов, альдегиды и др.) обладают выраженными патогенными свойствами.

Эффекты продуктов СПОЛ. Продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов дают следующие эффекты:

повреждают непосредственно, а также участвуют в реакциях деструкции флогогенного агента;

изменяют физико-химическое состояние мембран клеток тканей и лейкоцитов, находящихся в очаге воспаления;

модифицируют активность клеточных и внеклеточных ферментов.

Умеренное усиление СПОЛ вызывает:

обратимое повышение проницаемости мембран клеток и стенок микрососудов;

увеличение каталитической активности ферментов, что способствует интенсификации метаболизма в клетках, эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления, повышению эффективности фагоцитоза, пролиферации и созреванию клеток.

Чрезмерная интенсификация СПОЛ и липопероксидных процессов обусловливает:

образование в клеточных мембранах сквозных каналов проницаемости и микроразрывов;

повреждение мембранных рецепторных структур;

подавление ферментативных реакций.

Всовокупности эти изменения сопровождаются существенной альтерацией и гибелью клеток, а также разрушением неклеточных структур в очаге воспаления.

Нуклеотиды и нуклеозиды

Нуклеотиды и нуклеозиды обладают высокой биологической активностью, некоторые их них принимают непосредственное участие в развитии воспалительной реакции. К числу наиболее значимых для развития воспаления относятся АТФ, АДФ и аденозин.

Аденозинтрифосфорная кислота (АТФ)

АТФ обеспечивает:

энергетическую «поддержку» и тем самым функции клеток и пластических процессов в них,

регуляцию тонуса сосудов,

изменения агрегатного состояния крови,

99

регуляцию местного кровотока.

Аденозиндифосфорная кислота (АДФ)

АДФ стимулирует адгезию, агрегацию и агглютинацию форменных элементов крови. Это вызывает:

тромбообразование,

формирование сладжа,

нарушение крово- и лимфотока в сосудах микроциркуляторного русла.

Если указанные процессы протекают преимущественно в артериолах, то развивается ишемия, если в венулах – венозная гиперемия. Оба эти состояния чреваты развитием стаза (ишемического, венознозастойного, истинного).

Аденозин

Аденозин, высвобождающийся из клеток, оказывает существенный сосудорасширяющий эффект, сопровождающийся развитием артериальной гиперемии.

Плазменные медиаторы воспаления

К плазменным медиаторам воспаления относятся кинины, факторы системы комплемента и факторы гемостаза (рис. 11).

Плазменные медиаторы воспаления

Закономерная динамика воспаления, формирование его местных и общих признаков

Рис. 11. Основные классы плазменных медиаторов воспаления

Кинины

Кинины обнаруживаются во всех тканях и жидкостях организма. Им свойствен широкий спектр биологических эффектов. Эти вещества образуют кининовую систему.

Кининогены – субстраты, из которых образуются кинины, – синтезируются в основном в печени. В небольших количествах они образуются также в тканях лёгких, почек, сердца, кожи и некоторых других органов.

Кининогеназы (калликреины) – протеолитические ферменты, при участии которых образуются кинины.

Калликреиногены (прекалликреины) – предшественники калликреинов.

К кининам относятся многие вещества. При развитии воспаления наибольшее значение имеют брадикинин и каллидин.

Каллидин – декапептид, образующийся главным образом под влиянием тканевых калликреинов. Под действием тканевых и плазменных аминопептидаз каллидин превращается в брадикинин.

Брадикинин – нонапептид, образующийся преимущественно под влиянием плазменных калликреинов.

Кининазы – ферменты, специфически разрушающие кинины (карбоксипептидазы).

В норме в плазме крови и тканях определяется небольшое количество кининов, но при действии флогогенного фактора и развитии последующих вторичных изменений в очаге воспаления появляется большое количество агентов, активирующих образование кининов: избыток Н+, катехоламины, катепсины, фактор Хагемана и многие другие.

100