2 курс / Нормальная физиология / Физиология системы крови

Пример 8

Результат – выраженное увеличение эозинофилов, умеренная базофилия, лимфоциты на верхней границе нормы.

Обоснованное предположение – аллергическая реакция или паразитарный процесс.

Пример 9

Результат – выраженный лейкоцитоз за счет лимфоцитов (абсолютный лимфоцитоз), эозино- и базофилов, абсолютное значение с/я нейтрофилов в норме.

Обоснованное предположение – специфическая реакция.

В последнем примере можно обратить внимание на снижение процентного содержания зрелых нейтрофилов. Однако в такой крови нейтропении нет, так как на фоне лейкоцитоза абсолютное значение сегментоядерных нейтрофилов оказывается в норме. В данном случае присутствует относительная нейтропения при норме их абсолютного содержания.

Выраженный лейкоцитоз может достигать значений количества лейкоцитов до 25,0·109/л и более. В приведенных примерах подобные случаи не рассматривались намеренно, чтобы подчеркнуть, что не столько общее количество лейкоцитов имеет диагностическое значение, сколько их процентное видовое соотношение. Следует учитывать, что количества лейкоцитов, равные 8-9·109/л, также могут говорить о лейкоцитозе, если у данного человека нормальное их содержание соответствует 4-5·109/л. И наоборот, у некоторых людей, например, у девушек астенического типа, нормой может быть количество лейкоцитов менее 4,0·109/л.

61

ГЛАВА III Функциональная система регуляции агрегатного состояния крови (РАСК)

Система РАСК обеспечивает два противоположных процесса – остановку кровотечения при повреждении сосуда (образование тромба), а также поддержание текучести крови в целостных сосудах (лизис тромба). По этой причине основными двумя компонентами РАСК являются свертывающая и противосвертывающая системы. В норме кровь должна находится в жидком состоянии. Поэтому в отсутствии повреждения сосудов противосвертывающая система имеет для организма большее значение. Но даже при целостности сосудистого русла проявляется активность свертывающей системы. Такое минимальное, наблюдающееся постоянно, свертывание носит название латентного. Его интенсивность – 2 г фибрина в сутки.

Латентное свертывание не следует рассматривать как недостаток, побочный эффект работы системы РАСК. Во-первых, фибрин сглаживает внутреннюю поверхность стенок сосудов, уменьшая механическое повреждение элементов плазмы. Как будет показано далее, механическое воздействие на кровь запускает ее свертывание. Во-вторых, комплекс фибрин-тромбин адсорбируется на эндотелии и фиксирует на себе комплекс ге- парин-антитромбины. Таким образом, фибрин и тромбин – мощные вещества свертывающей системы, отделяются от контакта с кровью основными противосвертывающими факторами (подробнее см. раздел «Противосвертывающая система»).

Свертывание носит название гемостаза и необходимо для остановки кровотечения при нарушении целостности сосуда. Существуют два принципиально отличных вида (механизма) гемостаза: плазменный и тромбоцитарный.

Плазменный или коагуляционный (лат. coagulatio – сверты-

вание) гемостаз осуществляется за счет плазменных (находящихся в плазме крови) факторов свертывания. Происходит двумя путями: внешнему (тканевому) и внутреннему (кровяному) (рис. 11). Плазменных факторов около 13, обозначаются они римскими цифрами.

62

I – фибриноген (активная форма – фибрин). Белок, образующийся в печени. Под влиянием тромбина переходит в фибрин. Принимает участие в активации тромбоцитов. Необходим для репарации тканей.

II – протромбин (активная форма – тромбин). Гликопротеид. Образуется в печени в присутствии витамина К. Под влиянием протрамбиназы переходит в тромбин.

III – тканевой тромбопластин. Фосфолипопротеид. Входит в состав мембран многих тканей и в большом количестве содержится вне кровеносного русла. Является матрицей, на которой может образовываться протрамбиназа, важнейшее вещество плазменного свертывания. Наиболее значим во внешнем пути свертывания.

IV – ионы Са2+. Они настолько важны для свертывания, что считаются самостоятельным плазменным фактором. Участвуют в образовании комплексов, входящих в состав протрамбиназы (плазменное свертывание). Также этот фактор необходим для агрегации тромбоцитов (тромбоцитарное свертывание), реакции высвобождения, ретракции тромба.

V, VI – проакцелерин, акцелирин. Активная и неактивная форма одного и того же белка. Образуется в гепатоцитах, но, в отличие от синтеза большинства других плазменных факторов, является витамин-К-независимым. Входит в состав протромбиназы. В настоящее время VI исключен из номенклатуры факторов свертывания.

VII – проконвертин/конвертин. Синтезируется в печени с участием витамина К. Принимает участие в формировании протрамбиназы по внешнему пути. Активация VII фактора происходит при механическом контакте с чужеродной поверхностью, тогда как большинство других факторов активируется биохимически по типу цепной реакции.

VIII – антигемофильный глобулин A. Гликопротеид. Участвует в образовании протромбиназы по внутреннему пути. При его отсутствии или резком снижении концентрации возникает заболевание – гемофилия А.

IX – антигемофильный глобулин В (фактор Кристмаса). Гликопротеид. Участвует в образовании протромбиназы по внутреннему пути. При его отсутствии или резком снижении возникает гемофилия В.

63

Х – фактор Стюарта – Прауэра. Гликопротеид. Участвует в образовании протромбиназы по внутреннему пути, активируясь, является основной частью протромбиназы.

ХI – плазменный тромбопластин (антигемофильный глобулин C, фактор Розенталя). Гликопротеид. В отличие от III участвует в образовании протромбиназы по внутреннему пути. Его недостаток вызывает гемофилию С.

XII – контактный (фактор Хагемана). Белок, нестабильный. Достаточно минимального механического воздействия, чтобы конформация молекулы XII фактора изменилась, и она перешла из неактивного состояния в активное. Белок начала внутреннего пути свертывания, который запускает каскадную реакцию активации всех последующих факторов. Механизм активации фактора Хагемана не столько биохимический, как у других плазменных факторов свертывания, сколько механический – под воздействием чужеродного тела, повреждающего сосуд, а также при соударении молекул XII фактора с коллагеном. При повреждении стенки сосуда коллаген, в норме не контактирующий с плазмой, из субэндотелиального слоя начинает «мохрами» свисать в просвет сосуда, становясь поперек тока крови. Кроме того, коллаген обладает отрицательным зарядом, противоположным заряду контактного фактора. Поэтому в механизме его активации большое значение, помимо механической составляющей, имеет и электростатическая. Биохимический механизм активации фактора Хагемана обеспечивается адреналином, калликреином (хондроитинсерной кислотой, мицеллами насыщенных жирных кислот и некоторыми другими веществами). Высокая контактность, в основном механическая, XII фактора во многом определяет интенсивность латентного свертывания.

Важно участие контактного фактора и в процессах противосвертывания, так как он является одним из активаторов фибринолитической системы.

XIII – фибринстабилизирующий фактор. Глобулин. Основная функция – начальное уплотнение тромба.

XIV – прекалликреин (фактор Флетчера).

Белок. Участвует в активации факторов XII, IX, переводит кининоген в кинин, запускает фибринолиз (активирует плазминоген).

64

XV – плазменный кининоген (фактор Фитцджеральда, реже называемый фактором Фложека или фактором Вильямса).

Компонент калликреин-кининовой системы. Принимает участие в активации факторов XII, XI, однако даже при 100-кратном снижении его концентрации кровоточивость не возникает. Кроме того, XV фактор запускает фибринолиз.

Фактор Виллебранда – антигеморрагический сосудистый фактор.

Синтезируется эндотелием сосудов и мегакариоцитами, по сути, является промежуточным продуктом их обмена. В отсутствие повреждения стенок сосудов в плазму выводится в малых количествах, депонируясь в эндотелии и тромбоцитах. Нарушение целостности их мембран приводит к массированному выбросу фактора Виллебранда в кровь. Он важен для внутреннего пути свертывания, активации фактора VIII. Связывание фактора Виллебранда с фактором VIII стабилизирует молекулу последнего, увеличивает период ее полусуществования внутри сосуда и способствует ее транспорту к месту повреждения. Другая физиологическая роль связи факторов VIII и Виллебранда заключается в способности последнего повышать концентрацию фактора VIII в месте повреждения сосуда. Поскольку циркулирующий фактор Виллебранда связывается как с обнаженными субэндотелиальными тканями, так и со стимулированными тромбоцитами, он направляет фактор VIII в зону поражения, где последний необходим для активации фактора X при участии фактора IXa.

Кроме участия в плазменном гемостазе, фактор Виллебранда является важным компонентом тромбоцитарного свертывания.

Тромбоцитарный или микроциркуляторный (сосудисто-

тромбоцитарный) гемостаз осуществляется за счет выделения тромбоцитарных (содержащихся в тромбоцитах) факторов свертывания, которые обозначаются арабскими цифрами. К наиболее важным из них относятся: 3 – тромбоцитарный тромбопластин (подобен тканевому – III, и плазменному – XI тромбопластину); 4 – антигепариновый фактор (значение гепарина описывается в разделе «Противосвертывающая система»); 5 – фибриноген тромбоцитов, необходим для их адгезии и агрегации; 6 – тромбостенин (вызывает сжатие тромба); 10 – серотонин (вызывает спазм сосудов); 11 – фактор агрегации тромбоцитов.

65

Тромбоциты

Тромбоциты – плоские клетки неправильной округлой формы диаметром 2-5 мкм, называемые кровяными пластинками. Тромбоциты человека не имеют ядер. Образуются в костном мозге из гигантских клеток мегакариоцитов, продолжительность их жизни – 5-11 дней. Разрушаются кровяные пластинки в клетках системы макрофагов. Количество тромбоцитов в крови че-

ловека составляет 180-320·109/л или 180000-320000 в 1 мкл.

Увеличение содержания тромбоцитов в периферической крови называется тромбоцитозом, уменьшение – тромбоцитопенией. Физиологический тромбоцитоз наблюдается при боли, физической нагрузке, стрессе. Имеют место суточные колебания: днем тромбоцитов больше, чем ночью. Относительная тромбоцитопения может наблюдаться у некоторых женщин в период менструации. Повышенная кровоточивость возникает лишь при снижении концентрации тромбоцитов менее 50·109/л.

Продукция тромбоцитов регулируется тромбоцитопоэтинами, которые образуются в красном костном мозге, селезенке, печени. Различают тромбоцитопоэтины кратковременного и длительного действия. Первые усиливают отщепление тромбоцитов от мегакариоцитов и ускоряют их поступление в кровь. Вторые способствуют дифференцировке и созреванию мегакариоцитов. Активность тромбоцитопоэтинов регулируется интерлейкинами (ИЛ-6, ИЛ-11). Количество тромбоцитопоэтинов повышается при воспалении, необратимой агрегации тромбоцитов.

Назначение тромбоцитов:

1)участвуют в гемостазе – продуцируют и выделяют факторы, участвующие в обоих видах свертывания;

2)поддерживают тонус целостных сосудов, вызывают их спазм при повреждении;

3)участвуют в фибринолизе;

4)иммунная функция, способны к передвижению за счет образования псевдоподий и фагоцитозу инородных тел, микробов, бактерий, также доказана их защитная функция в отношении гриппа;

5)выполняют ангиотрофическую функцию, сохраняют нормальную структуру, резистентность сосудистого эндотелия и непроницаемость стенок капилляров для эритроцитов;

66

6)регенеративная функция, выделяют фактор роста тканей, ускоряя заживление поврежденных сосудов (усиливая пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, фибробластов);

7)регуляторную – содержат большое количество серотонина и гистамина, которые оказывают влияние на величину просвета кровеносных сосудов и их проницаемость.

В ряду вышеперечисленных основная функция тромбоцитов – обеспечение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза за счет тромбоцитарных факторов, содержащихся внутри этих клеток.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (СТГ) обеспечивает остановку кровотечения в мелких сосудах с низким давлением. СТГ реализуется за счет тромбоцитарных факторов свертывания, что и подчеркивается его названием. Другое название – микроциркуляторный гемостаз (МЦГ), указывает на уровень сосудистого русла, где это свертывание имеет наибольшее значение.

Результатом СТГ является образование тромбоцитарной пробки (тромбоцитарного или первичного тромба). (Обратим внимание, что словосочетание «тромбоцитарный тромб» – это не тавтология, поскольку при другом виде свертывания – коагуляционном, который описывается в следующем разделе, образуется фибриновый тромб.) СТГ разделяется на следующие стадии (рис. 8): 1) временный (первичный) спазм сосудов; 2) адгезия (прилипание) тромбоцитов к поврежденной поверхности; 3) активация тромбоцитов; 4) агрегация тромбоцитов (образование тромбоцитарной пробки) и вторичный спазм сосуда; 5) ретракция (уплотнение) тромбоцитарного тромба.

Сразу после травмы наблюдается первичный спазм кровеносных сосудов, благодаря чему кровотечение в первый момент может не возникать или носить ограниченный характер. Первичный спазм сосудов в ответ на болевое раздражение обеспечивается активацией симпато-адреналовой системы: выбросом в кровь адреналина и норадреналина, длится 10-15 с. В дальней-

67

шем (в последующую фазу МЦГ) наступает вторичный спазм, обусловленный агрегацией тромбоцитов и отдачей в кровь сосудосуживающих тромбоцитарных факторов – серотонина, тромбоксана, адреналина и др.

Рис. 8. Схема сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Повреждение сосудов сопровождается немедленной активацией тромбоцитов (рис. 9), что связано с появлением высоких концентраций АДФ (из разрушающихся эритроцитов и травмированных сосудов), а также обнажением субэндотелия, коллагеновых и фибриллярных структур. При этом отрицательный заряд внутренней стенки сосуда меняется на положительный, тогда как тромбоциты сохраняют свою электроотрицательность. Кроме того, при активации тромбоциты теряют свою дисковидную форму и интенсивно образуют псевдоподии, с помощью которых фиксируются к месту повреждения. Наступает адгезия тромбоцитов (рис. 10) к коллагену и другим белкам субэндотелия. Адгезия и активация тромбоцитов – суть есть разные процессы, но происходят они одновременно и занимают весьма незначительный промежуток времени (3-10 с).

При низком напряжении сдвига электрических зарядов, возникающем при повреждении крупных артерий и вен, тромбоциты адгезируются непосредственно к волокнам коллагена через коллагеновые рецепторы. При высоком напряжении сдвига, наблюдаемом при травме мелких артерий и артериол,

68

прилипание тромбоцитов обусловлено наличием в эндотелии фактора Виллебранда, имеющего три активных центра. Два из них связываются с рецепторами тромбоцитов, а один – с субэндотелием или коллагеновыми волокнами. Таким образом, тромбоцит с помощью фактора Виллебранда оказывается «подвешенным» к травмированной поверхности сосудов.

Рис. 9. Активация тромбоцита

Рис. 10. Схема адгезии тромбоцитов

69

Из адгезирующих активных тромбоцитов, как и из поврежденного эндотелия, высвобождается АДФ, являющаяся индуктором следующей фазы – агрегации. Она начинается почти одновременно с адгезией и заключается в скручивании прилипших к месту повреждения тромбоцитов. Формируется рыхлая тромбоцитарная пробка. Она слабо фиксирована к месту повреждения, через нее проходит плазма, и тромбоциты, ее составляющие, могут быть легко размыты током крови даже при низком давлении в микроциркуляторном русле. Может наступить частичный или полный распад агрегатов – дезагрегация. Поэтому выделяют обратимую и, следующую за ней, необратимую агрегацию.

Агрегация тромбоцитов, при которой они теряют свою структурность и сливаются в гомогенную массу, называется необратимой (рис. 11). Образуется пробка, непроницаемая для плазмы крови. Эта реакция происходит под действием тромбина, разрушающего мембрану тромбоцитов, что ведет к выходу из них серотонина, гистамина, ферментов и других тромбоцитарных факторов свертывания. Их выделение способствует вторичному спазму сосудов, еще большей агрегации тромбоцитов и запуску следующей фазы – ретракции. Ее зачастую рассматривают как составную часть необратимой агрегации. Ретракция – это уплотнение и закрепление тромба на поврежденном сосуде. Осуществляется под влиянием тромбостенина тромбоцитов, за счет активного (с затратой АТФ) сокращения их актин-миози- нового комплекса. Поскольку вышеописанные процессы происходят практически одновременно и достаточно быстро, то разделение СТГ на фазы, конечно, является условным. В различных источниках можно встретить несколько отличающиеся друг от друга классификации.

В условиях нормы кровотечение из мелких сосудов останавливается через 2-4 мин с момента повреждения. Удлинение этого времени происходит при снижении функциональной активности тромбоцитов, уменьшении их числа, недостатке фактора Виллебранда.

NB! Лабораторное определение полноценности МЦГ но-

сит название метода определения времени кровотечения в отличие от метода определения скорости свертывания, который характеризует механизмы плазменного гемостаза.

70