2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Общая медицинская микробиология

сах. Использует методы биоинформатики, клонирования, направленного мутагенеза, ядерно-магнитного резонанса.

Биоинформатика — направление биологии, основанное на компьютерном анализе первичной, вторичной, третичной структуры молекул ДНК, молекул РНК и белков. Для этого используются специальные компьютерные программы

иинформационные базы данных.

3.Эволюционная — проводит сравнительный анализ от признака к гену, использует эти знания в таксономических целях, выявляет родственные связи между организмами (рис. 78).

Рис. 78. Способы представления генетических связей при составлении генеалогического древа

Разделы геномики:

1.Транскриптомика — изучает транскриптомы — совокупность мРНК клетки и изменения в них в зависимости от среды и стадии развития.

2.Протеомика — изучает закономерности функционирования белков клетки в конкретный период ее развития, характер и последствия их биологических взаимодействий, роль в регуляторных и эффекторных процессах.

3.Метаболомика — изучает метаболиты и изменения в их составе в разные фазы жизненного цикла.

УЧЕНИЕ ОБ ИНФЕКЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ

ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА

Инфекционные заболевания являются одной из актуальных проблем медицины. Они стали известны человечеству раньше, чем микроорганизмы, их вызывающие, поэтому многие возбудители инфекционных заболеваний получили название, соответствующее заболеванию.

Вгоды войн от вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний часто погибало в десятки раз больше людей, чем от боевых действий: в XVII веке свирепствовала натуральная оспа, в XVIII веке — чума, в годы Первой и Второй мировых войн — сыпной тиф, в годы афганской войны (1981–1989) — малярия, вирусные гепатиты, брюшной тиф.

Внастоящее время отмечается неуклонный рост частоты случаев инфекционных болезней в мире. Они наносят колоссальный экономический ущерб. Ежегодно каждый третий житель Европы переносит инфекционное заболевание.

ВБеларуси ежегодно регистрируется 2–2,5 млн случаев инфекционных заболе-

188

ваний. Серьезной проблемой для нашей республики сегодня являются туберкулез, заболевания, передаваемые половым путем (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, трихомоноз), энтеровирусные инфекции, парентеральные вирусные гепатиты, ВИЧ, Лайм-боррелиоз, бешенство. Расширение спектра медицинских вмешательств, старение населения, нарушения противоэпидемического режима в больничных учреждениях, делают все более актуальной проблему внутрибольничных инфекций.

Согласно данным ВОЗ, инфекционные болезни являются причиной смерти 25 % от всех умерших взрослых и более 60 % от всех умерших детей (рис. 79). Инфекционные агенты играют важную роль в патогенезе других заболеваний: онкологических, сердечно-сосудистых, пульмонологических, гастроэнтерологических, гематологических, гинекологических, хирургических, эндокринологических, поэтому очевидно, что реальный уровень смертности от инфекционных заболеваний гораздо выше.

Рис. 79. Структура инфекционной заболеваемости (а) и смертности от инфекционных заболеваний (б) в мире

Увеличивается число известных науке инфекций: если в 1955 г. их насчитывалось 1062, то в настоящее время — более 1200. Регистрируются новые инфекционные агенты: ВИЧ, новые вирусы парентеральных гепатитов, B. burgdorferi, Anaplasma phagocytophilum (возбудитель гранулоцитарного анаплазмоза че-

ловека), E. coli O157:H7, V. cholerae O139, Bartonella henselae и B. clarridgeiae

(возбудители болезни кошачьих царапин), коронавирусы (возбудители атипичной пневмонии), вирус гриппа птиц H5N1 у человека, вирус пандемического гриппа H1N1/09. Устанавливается инфекционная этиология заболеваний, которые ранее считались соматическими (язвенная болезнь желудка). Создание новых, более мощных антибиотиков, нерациональная антибиотикотерапия влекут за собой появление новых антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов.

Эйфория 50–70-х гг. XX в. по поводу успешной борьбы с инфекциями и полной ликвидации части из них оказалась преждевременной. Только одну ин-

189

фекционную болезнь — натуральную оспу — ВОЗ объявила ликвидированной в 1978 г. Несмотря на тридцатилетний срок отсутствия ее официальной регистрации, вирус натуральной оспы сохраняется в ряде лабораторий, а прослойка неиммунных людей весьма значительна и постоянно возрастает.

Проблема биотерроризма является крайне актуальной в настоящее время, т. к. биологическое оружие является самым дешевым, легко применимым и способным поражать огромные контингенты молодого и трудоспособного восприимчивого населения, с высокой вероятностью летальных исходов или инвалидизации. Сегодня в реестре биологического оружия находятся вирусы натуральной оспы и геморрагических лихорадок, обладающие множественной антибиотикорезистентностью возбудители чумы и сибирской язвы. При применении биологического оружия сами террористы могут быть защищены вакцинами, а инфицированные люди, находясь в инкубационном периоде заболевания, могут преодолевать значительные расстояния, становясь вторичными источниками инфекции.

ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС И ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА НЕГО

Инфекция (инфекционный процесс) (лат. infectio — заражение) — сово-

купность физиологических и патологических, адаптационных и репарационных процессов, которые возникают и развиваются в макроорганизме в результате взаимодействия с патогенными микроорганизмами.

Инфекционный процесс — один из самых сложных биологических процессов в природе, включающий сложное взаимодействие между патогенными микроорганизмами и продуктами их жизнедеятельности (токсинами, ферментами) с одной стороны, и клетками, тканями и органами организма хозяина с другой.

Инфекционный процесс протекает в определенных условиях внешней и социальной среды, проявляется на субмолекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях.

Возникновение, течение и исход инфекционного процесса определяют-

ся взаимодействием возбудителя и макроорганизма в определенных условиях окружающей среды.

I. Особенности микроорганизма-возбудителя:

1.Вид возбудителя.

2.Инфицирующая доза — минимальное количество микробных клеток,

способных вызвать инфекционный процесс. Если доза возбудителя мала, микроорганизм подвергается эффективной элиминации. Инфицирующая доза определяется вирулентностью возбудителя и резистентностью макроорганизма. Самая маленькая инфицирующая доза у иерсиний чумы: 6–10 микробных клеток способны вызвать заболевание. У других микроорганизмов инфицирующая доза исчисляется десятками (шигеллы дизентерии) и даже сотнями–тысячами микробных клеток (эшерихии).

3. Входные ворота инфекции — орган или ткань, через которую возбудитель проникает в макроорганизм и первично размножается. Входные ворота в большинстве случаев специфичны для возбудителя: для одних возбудителей это

190

кровь (риккетсии, плазмодии, лейшмании), для других — слизистые оболочки дыхательных путей (вирусы гриппа, кори, краснухи), ЖКТ (шигеллы, сальмонеллы) или половых органов (нейссерии гонореи, бледная трепонема). Заражение через неповрежденную кожу и слизистые встречается редко (лептоспироз, туляремия).

При некоторых инфекционных заболеваниях возбудитель может проникать в организм различными путями, что определяет полиморфизм клинической картины заболевания:

а) стафилококковая инфекция: локальные гнойно-воспалительные заболевания кожи и подкожной клетчатки, системные заболевания (риниты, фарингиты, трахеиты, бронхиты, пневмонии, остеомиелиты, уретриты, циститы), генерализованные заболевания (сепсис), носительство, пищевые интоксикации;

б) гонококковая инфекция: половые органы, конъюнктива глаза, слизистая рта, прямая кишка;

в) дифтерия: зева и раневая; г) чума: кожно-бубонная, легочная, кишечная, септическая формы;

д) туляремия: бубонная, глазо-бубонная, ангинозно-бубонная, кишечная, легочная, септическая формы;

е) сибирская язва: кожная, легочная, кишечная, септическая; ж) туберкулез: заболевание развивается в восприимчивом организме вне

зависимости от пути проникновения, могут поражаться почти все органы (кроме волос и ногтей).

Попадание возбудителя в неестественный биотоп ведет к его гибели, например, возбудители респираторных инфекций погибают в ЖКТ под действием соляной кислоты и пищеварительных ферментов.

Проникновение возбудителя искусственным путем в некоторых случаях может изменить клиническую картину заболевания (трансфузионный «обезглавленный» сифилис начинается со второй стадии).

4.Патогенность — потенциальная способность микроорганизма вызывать инфекционный процесс у хозяина.

5.Вирулентность — степень патогенности.

II. Факторы, влияющие на восприимчивость макроорганизма:

1. Состояние конститутивных (врожденный иммунитет) и инду-

цибельных (приобретенный иммунитет) иммунных механизмов.

Конститутивные механизмы неспецифичны, являются природными механизмами резистентности, обеспечивают защиту на ранних этапах развития инфекции. К конститутивным механизмам относят анатомические и гистогематические барьеры, выделительные реакции, тканевую ареактивность, воспаление, микробный антагонизм, фагоцитоз, естественные киллерные клетки, систему комлемента и др.

Индуцибельные защитные механизмы высокоспецифичны, развиваются как реакция на инфекционное заболевание, играют большую роль на поздних стадиях инфекции. К индуцибельным механизмам защиты относится гуморальный и клеточный иммунный ответ организма.

191

Инфекционный процесс начинается, когда нарушается баланс между патогенностью бактерий и резистентностью хозяина. Патогенность микроорганизма — функция не только, а иногда и не столько самого микроорганизма, но и организма хозяина, состояние иммунной системы которого обусловливает тот или иной тип отношений между паразитом и хозяином, в результате чего появляется определенный тип инфекционного процесса.

При воздействии патогенного возбудителя на организм в ответных реакциях участвуют все физиологические системы макроорганизма, действие которых направлено на инактивацию, разрушение и элиминацию возбудителя и его токсинов, а также на компенсацию нарушенных функций.

2. Состояние нервной и эндокринной системы и нейрогуморальная ре-

гуляция. Регуляторами нейроэндокринного воздействия на иммунную систему являются адренокортикотропный и соматотропный гормоны, кортикостероиды, катехоламины, энкефалины, эндорфины, серотонин, ацетилхолин, другие гормоны и нейромедиаторы. На иммунокомпетентных клетках имеются рецепторы для нейроэндокринных медиаторов. Нарушения нейроэндокринной регуляции способствуют развитию инфекционных заболеваний и осложнений.

3.Возраст.

4.Образ жизни: положительные эмоции, рациональное питание, опти-

мальная двигательная активность, режим труда и отдыха, закаливание, занятия физкультурой, нормальная масса тела, отказ от вредных привычек (табакокурения, злоупотребления алкоголем, употребления наркотиков), упорядоченные половые отношения, соблюдение правил личной и общественной гигиены.

Согласно определению ВОЗ, здоровье — это не только отсутствие болезней или дефектов, а полное физическое, психическое и социальное благополучие. Состояние здоровья на 50 % зависит от образа жизни человека, на 20 % — от наследственности, на 20 % — от влияния факторов внешней среды и лишь на 10 % — от качества медицинского обслуживания.

5.Индивидуальная восприимчивость.

6.Наследственная предрасположенность.

7.Перенесенные заболевания и другие факторы, подавляющие защитные функции организма.

Таким образом, состояние макроорганизма и его свойства определяют не

только возможность возникновения и характер течения инфекционного процесса, но и вероятность проявления последнего в форме инфекционного заболевания. Защитные механизмы макроорганизма могут быть настолько эффективны, что полностью предотвращают заболевание и даже в случае инфицирования могут остановить процесс до того, как оно разовьется.

III. Условия (факторы) внешней среды, в которых взаимодействуют макро- и микроорганизм:

1. Природные факторы: температура, радиационный фон, химические загрязнения, наличие природных очагов инфекционных заболеваний (клещевой энцефалит, малярия), природные катаклизмы, стихийные бедствия.

192

2.Социальные факторы: санитарная обстановка, условия быта, материальные возможности, социальная культура, национальные обычаи, уровень развития здравоохранения.

Окружающая среда косвенно влияет на инфекционный процесс:

– оказывает предварительное опосредованное воздействие путем влияния как на возбудителя (физические, химические, биологические и другие факторы среды), так и на макроорганизм (те же факторы плюс социальные условия);

– любые терапевтические воздействия можно расценивать как текущее влияние факторов внешней среды на инфекционный процесс;

– комплекс взаимных приспособительных реакций микро- и макроорганизма можно рассматривать в итоге как направленный на восстановление нарушенного гомеостаза и биологического равновесия с окружающей средой.

Инфекционное заболевание — наиболее выраженная форма инфекционного процесса. Механизмы распространения инфекционных заболеваний в популяции изучает эпидемиология.

Эпидемический процесс — процесс возникновения и распространения среди населения инфекционных заболеваний, вызванных циркулирующим в коллективе возбудителем. Эпидемический процесс включает 3 звена: источник инфекции, механизм передачи и восприимчивый организм.

1.Источник инфекции — инфицированный организм человека или животного, в котором возбудитель живет, размножается, накапливается и выделяется во внешнюю среду. При сапронозах источником инфекции может быть сама внешняя среда.

2.Механизм передачи — процесс перемещения возбудителя из зараженного организма в восприимчивый.

Фазы (стадии) механизма передачи:

– выделение возбудителя из организма хозяина во внешнюю среду;

– пребывание возбудителя на объектах внешней среды;

– внедрение возбудителя в восприимчивый организм.

Факторы передачи — элементы внешней среды, обеспечивающие перенос возбудителя из одного организма в другой (вода, пища, воздух, живые членистоногие, предметы окружающей обстановки).

Пути передачи — элементы внешней среды, обеспечивающие попадание возбудителя из одного организма в другой в определенных внешних условиях.

3.Восприимчивый организм. Восприимчивость — видовой признак, обозначающий способность организма человека реагировать на патогенные свойства возбудителя.

Отличия инфекционных заболеваний от неинфекционных:

1. Наличие возбудителя, который определяет не только возникновение инфекционного процесса, но и его специфичность (возбудитель чумы вызывает чуму, холеры — холеру). Специфичность не является абсолютной: одно инфекционное заболевание могут вызвать разные возбудители (сепсис) и, напротив, один возбудитель может вызывать разные болезни (например, стрептококк — скарлатину, рожу, ангину).

193

2.Заразительность (контагиозность) — способность возбудителя передаваться от инфицированного человека или животного здоровому.

3.Тенденция к массовому (эпидемическому) распространению.

4.По наследству не передаются, имеет место наследственная предрасположенность к инфекционным заболеваниям, ассоциированная с участием в распознавании генетически детерминированных антигенов ГКГС. Например, отсутствие в организме генетически детерминированного синтеза нормального поли-

пептида -цепи гемоглобина обусловливает резистентность человека к малярии.

5.Могут передаваться вертикально (внутриутробно): токсоплазмоз, корь, эпидемический паротит, краснуха, энтеровирусные инфекции, ВИЧ, гепатит В, герпес, ветряная оспа, опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция, папилломавирусные инфекции, парвовирусные инфекции, стрептококковые инфекции, туберкулѐз, листериоз, сифилис, гонорея, хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз. Некоторые возбудители (токсоплазма, вирус краснухи, цитомегаловирус) обладают выраженным тератогенным эффектом и при внутриутробном инфицировании ведут к развитию врожденных уродств у плода.

6.Стадийность заболевания, наличие инкубационного периода, различные варианты исхода заболевания.

7.Сезонность, связанная с активацией механизма передачи: грипп и другие ОРВИ активны зимой, кишечные и арбовирусные инфекции — летом.

8.Цикличность течения: подъем-спад заболеваемости с интервалом в 3–20 лет, что связано с изменением солнечной активности и вирулентности возбудителя (например, при особо опасных инфекциях).

9.Возрастные различия: у лиц с возрастными физиологическими иммунодефицитами (младенцы и старики) инфекционные заболевания возникают чаще

ипротекают тяжелее, чем неинфекционные.

10.Наличие специфической профилактики (активной и пассивной) в отношении многих инфекционных заболеваний.

11.Формирование типоспецифического иммунитета — развитие невосприимчивости к повторному заражению данным сероваром возбудителя.

Развитие инфекции может также вызвать:

– геморрагические реакции в результате повреждения сосудов;

– аллергические реакции в результате сенсибилизации к микробным аллергенам;

– аутоиммунные реакции;

– прямое токсическое воздействие на клетки и ткани;

– стресс у поражаемого организма;

– иммунодепрессию;

– индуцировать развитие злокачественных новообразований.

КЛАССИФИКАЦИИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Классификация инфекционных заболеваний, которую принимают все или большинство врачей, работающих в этой области, до настоящего времени отсутствует. Предлагается огромное число различных вариантов систематизации. Они

194

обусловливаются практической точкой зрения и конечными целями, которые преследуются при классифицировании.

Выделяют следующие типы инфекционных заболеваний:

I. В зависимости от хозяина:

1)инфекции людей (сифилис, гонорея, краснуха, полиомиелит);

2)инфекции животных (чумка собак, аденовирусная инфекция птиц);

3)инфекции растений (фитофтора, рак картофеля, мозаичная болезнь табака).

II. По природе возбудителя:

1)бактериозы;

2)пищевые интоксикации — отравления микробными экзотоксинами, накопившимися в пищевых продуктах) — бактериальными (ботулизм, стафилококковая интоксикация) или грибковыми (микотоксикозы);

3)вирусные болезни;

4)прионные болезни;

5)микозы (грибковые болезни);

6)инвазии: паразитозы (протозоозы и гельминтозы);

7)заболевания, вызванные членистоногими эктопаразитами: клещами

(чесотка), вшами (головной и лобковый педикулез).

III. В зависимости от степени выраженности клинических проявлений:

1.Абортивная инфекция — возбудитель проникает в макроорганизм, но элиминируется из него в связи с высокой резистентностью организма и инфекционный процесс не развивается.

2.Микробоносительство (бактерионосительство, вирусоноситель-

ство) — выделение возбудителя из организма человека при отсутствии клинических проявлений заболевания. Микробоносительство может быть при латентной инфекции, однако чаще оно наблюдается при слабой напряженности постинфекционного иммунитета после перенесенного заболевания (брюшной тиф, дизентерия, вирусный гепатит В). При этом в организме практически здорового человека после клинического выздоровления живут и размножаются микроорганизмы, а титр антител к ним не нарастает. По продолжительности выделения микроорганизмов различают носительство острое (до 3 месяцев), хрониче-

ское (более 3 месяцев) и транзиторное (микроорганизм выделяется эпизодически). Микробоноситель является активным источником инфекции для окружающих. Особое эпидемическое значение имеют хронические носители. Микробоносительство встречается и у медперсонала (например, носительство антибиотикорезистентных стафилококков в носоглотке, носительство ротавирусов в кишечнике). Такие носители способны инфицировать пациентов, что приводит к возникновению у последних внутрибольничных инфекций.

3.Инаппарантная инфекция (бессимптомная, субклиническая, стертая) —

ворганизме человека наблюдаются функциональные и морфологические изменения, типичные для соответствующего заболевания. Однако они выражены в малой степени и не приводят к манифестации патологического процесса. Организм отвечает специфической реакцией на возбудителя: в сыворотке крови

195

наблюдается нарастание титра антител. При этом внешне человек остается здоровым или имеет неспецифические симптомы. Инаппарантные формы характерны для одних инфекций (брюшной тиф, сальмонеллезы, дизентерия, вирусный гепатит В) и несвойственны для других (натуральная оспа, скарлатина, рожа). Инаппарантные формы могут протекать остро (вирусный гепатит А) и хронически (бруцеллез).

Инаппарантные инфекции имеют важное эпидемическое значение, поскольку лица с малосимптомными формами заболевания часто, не зная о своем заболевании, являются источниками распространения инфекции (хламидиоз, гонорея, вирусный гепатит В).

4.Латентная инфекция — вариант хронического инаппарантного процесса, при котором возбудитель поддерживает свою жизнедеятельность за счет внутриклеточного паразитизма, не выделяясь во внешнюю среду. Диагностика таких инфекций затруднена. Под влиянием некоторых факторов (интеркуррентные болезни, травмы, стресс) может произойти реверсия (восстановление) обычных свойств возбудителя и латентная инфекция может трансформироваться в острую манифестную (герпетическая инфекция).

5.Манифестная инфекция — сопровожается выраженной клинической симптоматикой, протекает стадийно. Клиническими признаками инфекционного процесса являются покраснение, припухлость ткани, повышение ее температуры, боль и нарушение функций пораженного органа. Неспецифическими симптомами являются лихорадка, озноб и тахикардия. На развитие в организме инфекции указывают изменения в периферической крови: лейкоцитоз, «сдвиг влево» в лейкоцитарной формуле.

Манифестные инфекции бывают:

– типичные — клинические симптомы характерны для данной болезни.

Взависимости от тяжести течения типичная инфекция характеризуется клиническим полиморфизмом: может быть легкой, средней тяжести, тяжелой и крайне тяжелой (например, менингококковая инфекция может проявляться в виде назофарингита, менингита, менингоэнцефалита, менингококцемии, менингококкового сепсиса);

– атипичные — клинические симптомы болезни стерты, носят невыраженный характер. Такое течение болезни связывают либо со слабой вирулентностью возбудителя, либо с высокой напряженностью иммунитета, либо с эффективным лечением.

IV. По длительности течения (по продолжительности взаимодействия возбудителя с макроорганизмом):

1.Молниеносные, или фулминантные инфекции — летальный исход в течение суток от начала болезни (молниеносно-токсический грипп).

2.Острые инфекции — короткий инкубационный период, выражены признаки заболевания, протекают в относительно короткие сроки (до 3 месяцев), иммунный ответ хорошо выражен; заканчиваются выздоровлением и элиминацией возбудителя из организма (ангина), переходом в хроническую форму (хронический тонзиллит) или смертью больного.

196

3.Подострые (затяжные) инфекции — протекают длительно (от 3 до

6 месяцев).

4.Первично-хронические инфекции — изначально имеют хроническое течение: длительный инкубационный период, стертое начало, протекают более 6 месяцев, циклично (с периодами ремиссий и рецидивов), иммунный ответ слабо выражен, возбудитель плохо выявляется при лабораторной диагностике, нередко диагностируются в стадии декомпенсации (туберкулез, озена, синдром Рейтера).

Персистенция (длительное сохранение возбудителя в организме хозяина) может быть обусловлена следующими механизмами:

– внутриклеточной локализацией возбудителя (хламидии);

– нахождением возбудителя в локальных очагах и забарьерных органах (например, головном мозге);

– стадийностью развития возбудителя (хламидии);

– способностью образовывать покоящиеся формы (L-формы бактерий, малые формы риккетсий), при определенных условиях (снижении резистентности организма, прекращении лечения) возбудитель восстанавливает свои патогенные свойства и наступает рецидив заболевания;

– антигенной мимикрией: совпадением по химическому составу антигенных детерминант микроорганизма и клеток хозяина (стрептококки);

– способностью противостоять защитным реакциям макроорганизма (капсульные бактерии) и слабой индукцией иммунного ответа;

– интеграцией генома с хромосомой клетки-мишени (ДНК-вирусы и ретровирусы).

Персистенция в организме хозяина и периодическая смена хозяина — основные механизмы поддержания микробных популяций.

5.Медленные инфекции характеризуются длительным инкубационным периодом (от нескольких месяцев до 20 лет), прогрессирующим течением болезни, дегенеративным поражением ЦНС, слабым иммунным ответом и в 100 % случаев заканчиваются летально.

Число известных медленных инфекций все время возрастает и в настоящее время превышает 30. К медленным инфекциям человека относят заболевания, вызываемые прионами (коровье бешенство, болезнь Куру, болезнь Крейтцфельда– Якоба, амиотрофический лейкоспонгиоз) и вирусами (подострый коревой склерозирующий панэнцефалит, прогрессирующая врожденная краснуха, СПИД).

6.Вторично-хронические (остро-хронические) инфекции — развиваются

участи больных в исходе острого заболевания, клинически проявляются от нескольких месяцев до многих лет, возбудитель длительно персистирует в организме, может выделяться в окружающую среду, часть больных выздоравливает.

V. По кратности заражения (инфицирования):

1.Инфекция с однократным заражением организма.

2.Суперинфекция — заражение тем же видом микроорганизма до полного выздоровления.

3.Реинфекция — повторное заражение тем же видом микроорганизма после выздоровления, возникает, если после первой инфекции не формируется

197