6 курс / Кардиология / КАРДИОЛОГИЯ

Обзоры

Клинические испытания кавутилида

Описанные результаты были подтверждены в ходе I фазы клинических исследований. Во время внутрисер- дечного электрофизиологического исследования (ЭФИ) проводилось введение кавутилида пациентам без органи- ческой патологии сердца в/в в дозах 5–20 мкг/кг. Не вы- явлено существенных изменений автоматической функции синусового узла (СУ), предсердной и предсердно-желудоч- ковой проводимости, продолжительности интервалов PQ

иQRS. При использовании в дозах 5 или 10 мкг/кг рефрак- терность предсердий и желудочков существенно не изме- нилась. При введении 15 или 20 мкг/кг кавутилида отме- чалось существенное увеличение рефрактерных периодов предсердий и желудочков. Причем, как и в доклинических испытаниях, ЭРП правого желудочка изменялся в меньшей степени (на 22,6%) по сравнению с ЭРП обоих предсердий (на 29% в правом и на 38% в левом). Одновременно отмечен прирост продолжительности интервала QT на ЭКГ на 22%, а у половины пациентов зарегистрирована U-волна. Отме- чено слабовыраженное урежение сердечного ритма только при введении 20 мкг/кг кавутилида. Препарат в исследуе- мых дозах 5–20 мкг/кг хорошо переносился, не выявлено побочных, в том числе проаритмических, эффектов, влия- ния на АД [19].

II фаза КИ была выполнена в ФГБУ РКНПК Минздра- ва России. В нее было включено 40 пациентов с перси- стирующей формой ФП/ТП (со средней продолжительно- стью эпизода аритмии 4,9±4,5 мес. (от 2 нед. до 12 мес.))

ибез органической патологии сердца, нарушений про- водимости сердца, стандартных противопоказаний к на- значению ААП III класса и проведению медикаментозной кардиоверсии. Исследование было выполнено как откры- тое нерандомизированное (сравнение «до — после») кли- ническое испытание без группы сравнения. Введение каву- тилида происходило в виде 3 последовательных болюсов по 10 мкг/кг массы тела пациента каждый. Следующий бо- люс вводился при сохранении ФП/ТП по истечении 15 мин после введения предыдущего при исключении противопо- казаний, преимущественно на ЭКГ (рис. 2).

Антиаритмическая эффективность кавутилида соста- вила: в дозе 10 мкг/кг — 55%, в дозе до 20 мкг/кг — 70%, в дозе до 30 мкг/кг — 90%. Удлинение интервала QTс бо- лее 500 мс после купирования аритмии зарегистрировано у 16,7% пациентов. Случаев TdP не отмечено [20].

Отдельным разделом II фазы клинических испытаний препарата было изучение его эффективности в купиро- вании и предотвращении индукции наджелудочковых та- хикардий в условиях внутрисердечного ЭФИ. В исследо- вание включено 30 пациентов. Эффективность болюса 20 мкг/кг кавутилида в купировании АВ-узловой реци- прокной тахикардии составила 85,7%, а в предотвраще- нии ее индукции — 100%. Кавутилид купировал парок- сизмальную ортодромную реципрокную тахикардию при WPW-синдроме в 72,7% случаев и предупреждал ее индукцию в 84,6% [21]. Под действием кавутилида от- мечалось небольшое увеличение длительности среднего сердечного цикла без изменения времени восстановле- ния функции СУ и развития синусовой брадикардии. За- регистрировано снижение «точки Венкебаха» АВ-узла на 20%. Влияние препарата на эффективный, относитель- ный и функциональный рефрактерные периоды миокарда обоих предсердий в 2 раза превосходило таковое на па- раметры миокарда верхушки правого желудочка. У боль-

ных синдромом WPW кавутилид существенно (в среднем на 30%) увеличил рефрактерность добавочных путей про- ведения. Препарат не вызывал изменения скорости прове- дениявозбужденияпо тканямсердца,не изменялвеличину интервала PQ и комплекса QRS на фоне СР. У всех пациен- тов отмечалось увеличение длительности интервалов QT и QTc в среднем на 25,02 и 21,61%. У 1 пациента после введения препарата регистрировалась частая желудоч- ковая экстрасистолия и неустойчивые эпизоды TdP. Так- же введение кавутилида приводило к возрастанию реф- рактерности системы Гиса — Пуркинье, это проявлялось в виде частотно-зависимого увеличения продолжительно- сти комплекса QRS. Таким образом, было показано, что ка- вутилид в дозе 20 мкг/кг эффективно купирует не только ФП/ТП, но и пароксизмальные наджелудочковые тахикар-

дии (НЖТ) [22].

Дизайн III фазы КИ в 2011–2013 гг. был аналогичен та- ковому II фазы, однако в исследовании принимали участие еще 2 клинических центра в Москве и Санкт-Петербур- ге, также в исследование включались больные ишемиче- ской болезнью сердца, с инфарктом в анамнезе, умеренно сниженной фракцией выброса левого желудочка (до 40%), недостаточностью кровообращения I–II ФК. В исследо- вание было включено 132 пациента, медиана продолжи- тельности текущего эпизода ФП/ТП составила 3 [1,5; 6] мес. (данные представлены как Me [Q1; Q3]). Результаты исследования подтвердили данные, полученные в ходе II фазы испытаний. Введение кавутилида в дозах 10–30 мкг/ кг позволило восстановить СР у85% включенных пациентов. ЭффективностьпрепаратаприТПсоставила95%,априФП— 82%. У 47% пациентов для купирования аритмии понадобил- ся 1 болюс препарата, у 15% — 2 болюса, у 23% пациентов СР был восстановлен после введения 3 болюсов кавутилида, у 15% купирования аритмии не произошло. Восстановление СР в 83% случаев происходило в первый час после введения препарата, в 17% случаев в срок до 24 ч.

Среди всех пациентов с ФП медиана времени до купи- рования аритмии составила 16 (7–52) мин, а у пациентов с ТП — 12 (8–19) мин. Средняя доза, необходимая для ку- пирования ФП, составила 18±10 мкг/кг и существенно превысила среднюю эффективную дозу в отношении вос- становления СР при ТП — 13±5 мкг/кг [23–25]. Высокая для ААП III класса эффективность кавутилида в купиро-

Кардиология

вании ТП, по всей видимости, связана с существенным увеличением рефрактерности предсердий, достаточным для прерывания аритмий, как с коротким возбудимым «ок- ном» (ФП), так и с длинным (ТП).

На рисунке 2 представлена трехэтапная схема введения кавутилида [23].

Продолжительность интервала QT после восстановле- ния СР превысила 500 мс у 9% пациентов, которым был введен 1 болюс кавутилида, у 22% больных после 2 болю- сов препарата и у 11,5% после введения его максималь- ной дозы [25]. При оценке динамики интервалов QT и QTc по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холте- ру (ХМЭКГ) после введения кавутилида было показано, что препарат вызывает умеренное удлинение интервалов QT и QTc, более выраженное в случае использования доз 20 и 30 мкг/кг. При введении минимальной дозы 10 мкг/кг снижение продолжительности интервала QT до нормаль- ных значений происходит к 3 ч, а в случае использования 20 и 30 мкг/кг — только к 22 ч наблюдения. Длительность интервала QTc после введения 1 болюса препарата нор- мализуется к 21 ч после введения, а при использовании 2 или 3 болюсов величина QTc не достигает нормальных зна- чений до конца суток мониторирования.

У 8,3% пациентов зарегистрированы пробежки желу- дочковой тахикардии после введения кавутилида, при этом

в1,5% случаев речь шла о бессимптомных неустойчивых эпизодах TdP, не требовавших проведения электрической кардиоверсии (ЭКВ). У 2 пациентов отмечено увеличение общего количества желудочковых экстрасистол по данным ХМЭКГ после введения препарата. Нарушения функции СУ

ввиде пауз более 3 с или брадикардии с частотой сердечных сокращений менее 50 в 1 мин прикупировании аритмии ре- гистрировались у10 пациентов, у9 из них были бессимптом- ными: у 4 (6,5%) из 62 пациентов после дозы 10 мкг/кг кавутилида, у 2 (10%) из 20 пациентов после 20 мкг/кг, у 4 (13%) из 30 пациентов, получивших 30 мкг/кг. Данные нежелательные явления расценены как постконверсионная дисфункция СУ, которая нередко имеет место и после купи- рования персистирующей аритмии посредством ЭКВ.

Характерным ЭКГ-проявлением фармакодинамиче- ских эффектов кавутилида является появление частот- но-зависимого расширения (аберрации) комплексов QRS на фоне ФП/ТП или, после купирования аритмии, в экто- пических наджелудочковых сокращениях. Как уже было доказано в ходе II фазы испытаний, этот феномен не явля- ется проявлением проаритмического действия препарата или предвестником его развития. Частота его регистрации составляет 71–90% [20–25]. После введения кавутилида

вбольшей части случаев отмечается переход высокоча- стотной хаотичной предсердной активности (волн f) при ФП в более регулярную и низкочастотную — ТП. Это явле- ние часто предшествует купированию аритмии [23].

гортном исследовании, суммировавшем результаты ис- пользования препарата в 2014–2019 гг. и включившем 727 больных. Одной из задач исследования было сравне- ние эффективности и безопасности кавутилида при ис- пользовании его в НМИЦ кардиологии (в качестве пер- вичного клинического центра, имеющего максимальный опыт применения препарата) и результатов, полученных

в7 других центрах в 6 городах РФ в условиях рутинной клинической практики [27, 28]. Была продемонстрирова- на абсолютная сопоставимость по эффективности и без- опасности применения кавутилида в НМИЦ кардиологии и других центрах, даже с некоторым преимуществом по- следних. Так, медикаментозная кардиоверсия (МКВ) была эффективна у 402 (89%) из 451 пациента первичного центра и у 264 (96%) из 276 пациентов остальных меди- цинских центров. При этом эффективность 1 и 3 болюсов

вгруппе 7 клинических центров достоверно превыша- ла таковую в первичном центре (рис. 3).

Важным аспектом кардиоверсии, помимо собственно факта купирования аритмии, является отсутствие ранних (в течение первых суток) ее рецидивов. У больных пер- вичного центра ранние рецидивы ФП/ТП зарегистрирова- ны у 29 (7,2%) из 402 пациентов и были устойчивыми (не купировались по истечении суток наблюдения) у 12 (3%) из 402 пациентов. Среди пациентов других стационаров ре- цидив аритмии после успешной МКВ возникал у 9 (3,4%) из 264 больных, аритмия через 24 ч от начала введения ка- вутилида сохранялась у 4 (1,5%) из 264 больных. Эти пока- затели достоверно не отличались в группах НМИЦ кардио- логии и других центров [27].

При анализе безопасности использования кавутилида существенных различий по всем исследуемым показате- лям выявлено не было. Паузы длительностью >3,0 с заре- гистрированы у 24 (5%) из 451, а брадикардия — у 37 (8%) из 451 пациента НМИЦ кардиологии, для других центров

С учетом крайне недостаточной эффективности до- ступных антиаритмических препаратов в купировании персистирующей формы ФП/ТП основным используемым с этой целью методом, признанным «золотым стандартом», длительное время оставалась только ЭКВ. Она позволя- ет мгновенно купировать аритмию длительностью более 7 сут в 70–90% случаев [29], однако ее проведение сопро- вождается всеми рисками, связанными с потребностью во в/в седации, электротравмой сердца, необходимо- стью обеспечения безопасной работы имплантированных устройств у части пациентов и риском ранних рецидивов аритмии в отсутствие профилактической антиаритмиче- ской терапии. В 2018 г. опубликованы результаты неболь- шого рандомизированного исследования по сравнению эффективности и безопасности ЭКВ и МКВ кавутилидом у пациентов с персистирующей формой ФП/ТП [30, 31]. В каждую группу было включено по 30 пациентов. СР был восстановлен у 27 (90%) из 30 больных посредством ЭКВ и у 28 (93,3%) из 30 больных введением кавутилида.

Вгруппе ЭКВ зарегистрирован рецидив аритмии у 1 боль- ного, у всех больных группы МКВ сохранялся стойкий СР до конца суток наблюдения. После восстановления СР ка- вутилидом у 23,3% (7 из 30) зарегистрировано удлинение интервала QT>500 мс, а среди пациентов, подвергнутых ЭКВ, — у 3,3% (1 из 30) случаев, различия были достоверны.

Вобеих группах в 3,3% случаев после восстановления СР отмечалась бессимптомная синусовая брадикардия, не по- требовавшая какого-либо вмешательства. Паузы более 3 с, TdP и другие значимые нежелательные явления не за- регистрированы ни в одной из групп. Таким образом, про- демонстрировано отсутствие различий в эффективности и безопасности ЭКВ или медикаментозной кардиоверсии ка- вутилидом в купировании персистирующей формы ФП/ТП. Ожидаемое более частое удлинение интервала QT при ис- пользовании ААП III класса указывает на необходимость соблюдения мер предосторожности и наблюдения за паци- ентами во время и после его введения.

Отдельно в рамках указанной работы проводилась оцен- ка влияния метода восстановления СР на параметры вну- трисердечной гемодинамики по данным трансторакальной и чреспищеводной эхокардиографии [32]. Было показано, что показатели, отражающие механическую функцию ле- вого предсердия и его ушка, снижаются при МКВ в меньшей степени, чем после ЭКВ. Тем не менее единственный тромб в ушке левого предсердия выявлен при проведении чреспи- щеводной эхокардиографии после купирования аритмии кавутилидом. Это еще раз доказывает, что феномен «оглу- шенных» предсердий имеет место после любого варианта восстановления СР, обусловлен в первую очередь самим фактом длительного персистирования ФП/ТП и лишь усу- губляется электрической травмой сердца при ЭКВ.

Закономерным результатом проведенных исследований явилось включение кавутилида в Клинические рекоменда- ции Минздрава России в 2020 г. с рекомендацией исполь- зования для купирования ФП любой продолжительности, в том числе персистирующей и длительно персистирую- щей, и как альтернатива плановой ЭКВ [1], а также в Стан- дарт оказания медицинской помощи пациентам ФП1..

Эффективность ЭКВ снижается при увеличении трансторакального сопротивления, в частности, при бронхоле-

Рис. 4. Накопленная эффективность препарата кавутилид при пароксизмальной и персистирующей формах ФП в зависимости от дозы

гочной патологии, ожирении. Так, при массе тела, превы- шающей 100 кг, ЭКВ позволяет купировать ФП лишь в 25% случаев [33, 34]. В связи с этим в Евразийских клиниче- ских рекомендациях по профилактике и лечению сердеч- но-сосудистых заболеваний у больных с ожирением 2022 г. при необходимости восстановления СР у пациентов с из- быточной массой тела и ФП предлагается рассматривать кавутилид в качестве средства первой линии [35].

В ходе III фазы КИ кавутилида было отмечено, что пре- парат в 75% случаев купировал персистирующую ФП у па- циентов с неэффективной ЭКВ, выполненной ранее по по- воду текущего эпизода аритмии. Выполненные после этого 2 небольших исследования, включавшие 12 и 26 пациентов с предшествующей неэффективной попыткой ЭКВ с целью купирования текущего эпизода ФП/ТП, продемонстриро- вали эффект кавутилида в восстановлении СР в 100 и 84,6% случаев соответственно у этой непростой категории боль-

ных [36, 37].

Дальнейшие исследования кавутилида были направле- ны на применение препарата у больных с пароксизмальной формой ФП и использование меньших доз с целью повыше- ния безопасности МКВ. Предшествующий опыт его исполь- зования демонстрировал купирование персистирующей ФП/ТП до 60% случаев дозой 10 мкг/кг. В части случаев восстановление СР отмечалось в течение первых минут от начала введения первой дозы, т. е. до полной реализации ее антиаритмической активности. В связи с этим была раз- работана 4-этапная схема введения препарата (5 мкг/кг — 5 мкг/кг — 10 мкг/кг — 10 мкг/кг), в соответствии с ко- торой общая введенная доза 30 мкг/кг не противоречит существующей инструкции по применению кавутилида. Уже первые результаты использования модифицированно- го протокола МКВ продемонстрировали успешное купиро- вание персистирующей формы ФП/ТП минимальной до- зой 5 мкг/кг в 33% случаев, а при пароксизмальной форме аритмии — в 60% случаев. Эффективность максимальной дозы 30 мкг/кг при персистирующей форме ФП/ТП соста- вила 93%, а при пароксизмальной форме (20 пациентов) — 100% (рис. 4) [38].

У 16% больных зарегистрировано удлинение интерва- ла QTc более 500 мс, но не было отмечено ни одного слу- чая развития какого-либо варианта желудочкового про- аритмогенного действия препарата. Полученные данные доказывают, что 4-этапная схема введения кавутилида

препарат кавутилид, таблетки, в исследованных дозиров- ках при его однократном и многократном приеме здоровы- ми добровольцами натощак обладает приемлемым профи- лем безопасности и хорошо переносится, что предполагает дальнейшее исследование его безопасности и эффективно- сти в предотвращении приступов ФП/ТП в рамках II фазы КИ. Планируется многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с целью предотвращения рецидивов ФП/ТП после купиро- вания их персистирующей формы.

Заключение

Подводя итог всему вышесказанному, можно утвер- ждать, что в РФ создан уникальный ААП III класса, эффек- тивность использования которого с целью восстановления СР у пациентов с ФП/ТП сопоставима с эффективностью ЭКВ и существенно превосходит эффективность доступных ААП. Результаты I фазы КИ кавутилида, описавшие фарма- кокинетический профиль препарата, определив режим его дозирования и подтвердив безопасность его применения, послужили основой формирования протокола II фазы КИ у пациентов с персистирующей формой ФП/ТП после вос- становления СР. Есть все основания полагать, что успешное завершение этого исследования откроет принципиально новые перспективы противоаритмического лечения этой сложной и самой массовой категории среди больных, стра- дающих нарушениями ритма сердца.

Источник финансирования

Работа выполнена в рамках Государственного задания № 122091300024-0.

Литература

1.Аракелян М.Г., Бокерия Л.А., Васильева Е.Ю. и др. Фибрилляция и трепетание предсердий. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(7):4594. [Arakelyan M.G., Bockeria L.A., Vasilieva E.Yu. et al. 2020 Clinical guidelines for Atrial fibrillation and atrial flutter. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(7):4594 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4594.

2.Hindricks G., Potpara T., Dagres N. et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2021;42(5):373–498. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa612.

3.Wyse D.G., Waldo Al., DiMarco J.P. et al. Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of rhythm Managment (AFFIRM). A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002;347(23):1825–1833. DOI: 10.1056/ NEJMoa021328.

4.Carlsson J., Miketic S., Windeler J. et al. Randomised trial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation (STAF) trial. J Am Coll Cardiol. 2003;41(10):1690–1696. DOI: 10.1016/s0735-1097(03)00332-2.

5.Opolski G., Torbicki A., Kosior D. et al. Rate control vs. rhythm control in patients with nonvalvular persistent atrial fibrillation. The results of the Polish how to treat chronic atrial fibrillation (HOT CAFÉ STUDY) study. Chest. 2004;126(2):476–486. DOI: 10.1378/chest.126.2.476.

6.Hohnloser S.H., Kuck K.H., Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation— Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomized trial. Lancet. 2000;356(9244):1789–1794. DOI: 10.1016/s0140-6736(00)03230-x.

7.Hagens V.E., Ranchor A.V., Van Sonderen E. et al. Effect of rate or rhythm control on quality of life in persistent atrial fibrillation. Results from the Rate Control Versus Electrical Cardioversion (RACE) Study. J Am Coll Cardiol. 2004;43(2):241–247. DOI: 10.1016/j.jacc.2003.08.037.

8.Willems S., Borof K., Brandes A. et al. Systematic, early rhythm control strategy for atrial fibrillation in patients with or without symptoms: the EAST-AFNET 4 trial. Eur Heart J. 2022;43(12):1219–1230. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab593.

9.Глушков Р.Г., Южаков С.Д. Опыт создания новых лекарственных средств с использованием традиционных технологий. Химико-фармацевтический журнал. 2011;45(9):3–7. [Glushkov R.G., Yazhakov S.D. Experience in creating new drugs using traditional technologies. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal. 2011;45(9):3–7 (in Russ.)].

10.Розенштраух Л.В., Федоров В.В., Резник А.В. и др. Экспериментальное электрофизиологическое исследование препарата РГ-2. Кардиология. 2003;9:56–64. [Rozenshtraukh L.V., Fedorov V.V., Reznik A.V. et al. Experimental electrophysiological study of agent RG-2. Kardiologiia. 2003;9:56–64 (in Russ.)].

11.Резник А.В., Федоров В.В., Кокоз Ю.М. и др. Ионные механизмы кардиотропного действия препарата III класса РГ-2. Кардиология. 2003;10:76–82. [Reznik A.V., Fedorov V.V., Kokoz Yu.M. et al. Ion currents action of the new class III agent RG-2. Kardiologiia. 2003;10:76–82 (in Russ.)].

12.Розенштраух Л.В., Резник А.В., Белошапко Г.Г. и др. Экспериментальное электрофизиологическое исследование нового антиаритмического препарата III класса фениридина (РГ-2). В сб. трудов: Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы. Под ред. Елисеева О.М. М.: Медиа Медика; 2009:223–239. [Rozenshtraukh L.V., Reznik A.V., Beloshapko G.G. et al. Experimental electrophysiological study of the new III class agent feniridine (RG-2). In: Cardiovascular pathology. Current status. Eliseev O.M., ed. M.: Media Medica; 2009:223–239 (in Russ.)].

13.Розенштраух Л.В. Экспериментальная электрофизиология сердца в создании новых препаратов. Природа. 2012;8:10–16. [Rozenshtraukh L.V. Experimental electrophysiology in new drug research. Priroda. 2012;8:10–16 (in Russ.)].

14.Федоров В.В., Розенштраух Л.В., Резник А.В. и др. Антиаритмическая активность препарата III класса РГ-2 на ваготонической модели фибрилляции предсердий. Кардиология. 2004;11:66–74. [Fedorov V.V., Rozenshtraukh L.V., Reznik A.V. et al. Antiarrhythmic activity of the III-class drug RG-2 in the vagotonic model of atrial fibrillation. Kardiologiia. 2004;11:66–74 (in Russ.)].

15.Егоров Ю.В., Столбова В.И., Кузьмин В.С., Розенштраух Л.В. Влияние антиаритмического препарата III класса на биоэлектрическую активность миокарда легочных вен. Кардиология. 2012;2:47–51. [Egorov Yu.V., Stolbova V.I., Kuzmin V.S., Rosenshtraukh L.V. The effect of a III-class antiarrhythmic drug on the bioelectrical activity of the pulmonary vein myocardium. Kardiologiia. 2012;2:47–51 (in Russ.)].

16.Haissaguerre M., Sanders P., Hocini M. et al. Pulmonary veins for atrial fibrillation: the "venous wave" hypothesis. J Am Coll Cardiol. 2006;43(12):2290–2292. DOI: 10.1016/j.jacc.2004.03.036.

17.Haissaguerre M., Sanders P., Hocini M. et al. Catheter ablation of long-lasting persistent atrial fibrillation: targeting the reinitiation triggers. J Cardiovasc Electrophysiol. 2000;16(11):2–10. DOI: 10.1111/j.1540-8167.2005.00307.x.

18.Давыдова Н.К. Разработка cубстанций оригинальных антиаритмических препаратов III класса нибентана и ниферидила. Химико-фaрмацевтический журнал. 2019;53(9):15–19. [Davydova N.K. Development of original class III antiarrhythmic drugs nibentan and niferidyl. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal. 2019;53(9):15–19 (in Russ.)].

19.Майков Е.Б., Соколов С.Ф., Голицын С.П. и др. Отечественные антиаритмические препараты III класса: от эксперимента до клиники. Кардиологический вестник. 2010;5(1):21–32. [Maykov E.B., Sokolov S.F., Golitsyn S.P. et al. Home-produced antiarrhythmic III class drugs: from experiment to bedside. Kardiologicheskii Vestnik. 2010;5(1):21–32 (in Russ.)].

20.Юричева Ю.А., Майков Е.Б., Соколов С.Ф. и др. Эффективность и безопасность нового антиаритмического препарата III класса в купировании персистирующей формы фибрилляции и трепетания предсердий. Кардиологический вестник. 2011;6(1):5–15. [Yuricheva Y.A., Maykov E.B., Sokolov S.F. et al. Efficacy and safety of new class III antiarrhythmic agent Niferidil in reduction of with persistent atrial fibrillation and flutter. Kardiologicheskii Vestnik. 2011;6(1):5–15 (in Russ.)].

21.Миронов Н.Ю., Голицын С.П., Соколов С.Ф. и др. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового отечественного антиаритмического препарата III класса ниферидила. Сообщение II: электрофизиологические механизмы антиаритмического действия ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. Вестник аритмологии. 2012;70:21–26. [Mironov N.Yu., Golitsyn S.P., Sokolov S.F. et al. Electrophysiological and antiarrhythmic effects of a novel III class antiarrhythmic manufactured in Russia, niferidil communication II: еlectrophysiological mechanism of antiarrhythmic effects of niferidil in patients with paroxysmal supraventricular tachycardias. Vestnik aritmologii. 2012;70:21–26 (in Russ.)].

22.Миронов Н.Ю., Голицын С.П., Соколов С.Ф. и др. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового отечественного антиаритмического препарата III класса ниферидила. Сообщение I: электрофизиологические эффекты ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. Вестник аритмологии. 2012;70:5–13. [Mironov N.Yu., Golitsyn S.P., Sokolov S.F. et al. Electrophysiological and antiarrhythmic effects of a novel III class antiarrhythmic manufactured in Russia, niferidil communication I: еlectrophysiological properties of niferidil in patients with paroxysmal supraventricular tachycardias. Vestnik aritmologii. 2012;70:5–13 (in Russ.)].

23.Юричева Ю.А., Соколов С.Ф., Голицын С.П. и др. Новый антиаритмический препарат III класса ниферидил как эффективное средство восстановления синусового ритма при персистирующей форме мерцательной аритмии. Вестник аритмологии. 2012;70:32–43. [Yuricheva Yu.A., Sokolov S.F., Golitsyn S.P. et al. A novel III class antiarrhythmic, niferidil, as an effective medication for the sinus rhythm recovery in patients with persistent atrial fibrillation. Vestnik aritmologii. 2012;70:32–43 (in Russ.)].

24.Maykov E.B., Yuricheva Y.A., Mironov N.Y. et al. Efficacy of a new class III drug niferidil in cardioversion of persistent atrial fibrillation and flutter. J Cardiovasc Pharmacol. 2014;64(3):247–255. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000112.

25.Майков Е.Б., Юричева Ю.А., Миронов Н.Ю. и др. Рефралон (ниферидил) — новый антиаритмический препарат III класса для медикаментозной кардиоверсии персистирующей фибрилляции и трепетания предсердий. Терапевтический архив. 2015;1:38–48. [Maykov E.B., Yuricheva Y.A., Mironov N.Y. et al. Refralon (niferidil) is a new class III antiarrhythmic agent for pharmacological cardioversion for persistent atrial fibrillation and atrial flutter. Therapeutic archive. 2015;1:38–48 (in Russ.)]. DOI: 10.17116/terarkh201587138-48.

Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru