5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант
.pdfКлинические аспекты ВИЧ-инфекции
Таблица 4.1. Вероятность развития ОИ, включенной в диагностические критерии СПИДа, в течение ближайших трех лет у пациентов, не получающих АРТ, на основании начальных показателей количества лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки. Данные взяты из MACS (многоцентрового когортного исследования СПИДа) (Ann Intern Med 1997; 126:946; дополнено и исправлено в июне
2002 А. Муньозом [A. Muñoz])
|
Вирусная нагрузка |
|
|
|
Доля пациентов, у которых развились ОИ, % |
|
||||||
|
(ОТ-ПЦР)*, копий/мл |
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Количество лимфоцитов |
|
N |
|
3 года |
|
6 лет |
|
9 лет |
|||
|
CD4 <200 мкл-1 |
|
|
|
|
|||||||
7 |
000–20 000 |
7 |
14 |
|
29 |
|
64 |
|
||||
|
20 000–55 000 |
|
20 |
|
50 |
|
75 |
|
|
90 |
|
|
>55 000 |
70 |
84 |
|
98 |
|
100 |
|
|||||
|
Количество лимфоцитов |
|
N |
|
3 года |
|
6 лет |
|
9 лет |
|||
|
CD4 201–350 мкл-1 |
|
|
|
|
|||||||
1 |
500–7 000 |
27 |
0 |
|
20 |
|
37 |
|
||||
|
7 |
000–20 000 |
|
44 |
|
7 |
|
44 |
|
|
66 |
|
|
20 000–55 000 |
53 |
36 |
|
72 |
|
85 |
|
||||
|
>55 000 |
|
104 |
|
64 |
|
89 |
|
|
93 |
|
|
|
Количество лимфоцитов |
|
N |
|
3 года |
|
6 лет |
|
|
9 лет |
||
|
CD4 >350 мкл-1 |
|
|
|
|
|||||||
|
<1 500 |
|
119 |
|
2 |
|
6 |
|
|
13 |
|
|
1 |
500–7 000 |
227 |
2 |
|
16 |
|
30 |
|
||||
|
7 |
000–20 000 |
|
342 |
|
7 |
|
30 |
|
|
54 |
|
|
20 000–55 000 |
323 |
15 |
|
51 |
|
74 |
|
||||
|
>55 000 |
|
262 |
|
40 |
|
72 |
|
|
85 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
*Уровни РНК ВИЧ в плазме (копии/мл), измеренные методом ОТ-ПЦР.
Таблица 4.2. Риск развития ОИ, входящей в определение СПИДа, или смерти в течение ближайших трех лет в зависимости от начальных показателей количества лимфоцитов и вирусной нагрузки у пациентов, получающих ВААРТ*
Количество |
Вирусная нагрузка ≤100 000 |
|
Вирусная нагрузка >100 000 |
|
лимфоцитов |
копий/мл |
|
копий/мл |
|
CD4 |
|
|
|
|
<50 |
16% |
20% |
|
|
|
|
|
|
|
50–99 |
12% |
|
16% |
|
100–199 |
9% |
12% |
|
|
|
|
|
|
|
200–349 |
5% |
|
6% |
|
>350 |
3% |
4% |
|
|
|
|
|
|
|
*Величины риска были определены на основании данных наблюдений за 40 000 пациентов; указанные величины
риска относятся к пациентам, чей возраст менее <50 лет, у которых стадия заболевания A или B по классификации CDC, не употребляющим инъекционные наркотики. При количестве лимфоцитов CD4 <50 мкл-1 и вирусной нагрузке >100 000 копий/мл возраст >50 лет увеличивает риск с 20% до 27%, а принадлежность к ПИН — до 30% (www.art-cohort-collaboration.org; обновлено 15 ноября 2006 года).
68 |
medwedi.ru |
2007 © Джон Бартлетт |
Когда начинать антиретровирусную терапию
КЛИНИЧЕСКИЕ СТАНДАРТЫ DHHS
Таблица 4.3. Показания к началу антиретровирусной терапии: клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 г. (http://www.aidsinfo.nih.gov)
Клиническая |
Количество |
Уровень РНК |
Рекомендации |
категория |
лимфоцитов |
ВИЧ в |
|
|
CD4 |
плазме |
|
|
|
|
|
Симптоматическое |
Любое |
Любое |
Начать АРТ (абсолютное показание) |
течение (СПИД или |
значение |
значение |
|
тяжелое симптома- |
|
|
|
тическое течение |
|
|
|
ВИЧ-инфекции)* |
|
|
|
|
|
|
|
Бессимптомное |
<200 мкл-1 |
Любое |
Начать АРТ (абсолютное показание) |
течение |
|
значение |
|
|
|
|
|
Бессимптомное |
200–350 мкл-1 |
Любое |
Пациенту следует предложить начать |
течение |
|
значение |
АРТ: разногласия вызывает вопрос о |
|
|
|
необходимости лечения пациентов с |
|
|
|
вирусной нагрузкой <20 000 копий/мл из- |
|
|
|
за низкой вероятности наступления ста- |
|
|
|
дии СПИДа в течение ближайших трех |
|
|
|
лет (см. таблицу 4.1) |
|
|
|
|
Бессимптомное |
>350 мкл-1 |
≥100 000 |
Большинство специалистов предпочтут |
течение |
|
копий/мл |
отложить АРТ. |
|
|
|
Однако вирусная нагрузка >100 000 |
|
|
|
копий/мл служит основанием для |
|
|
|
рассмотрения вопроса о начале АРТ. |
|
|
|
|
*Лихорадка неясного генеза или диарея >2–4 нед., молочница или необъяснимая потеря веса >10% от исходного.
КЛИНИЧЕСКИЕ СТАНДАРТЫ IAS-USA
Таблица 4.4. Показания к началу антиретровирусной терапии:
клинические стандарты IAS-USA 2006 г. (JAMA 2006; 296:827)
|
|
Стадия заболева- |
|
Рекомендации |
|
|
|
|
|
ния |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Симптоматическая |
|
Рекомендуется начать АРТ (абсолютное показание) |
|
|
инфекции |
|
|
ВИЧ-инфекция |
|
|
|
||
|
|
CD4 <200 мкл-1 |
Рекомендуется начать АРТ (абсолютное показание) |
|
|||
|
|
Бессимптомное течение: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ВИЧ- |
|
|
|
|
|
Рассмотреть вопрос о начале терапии, особенно если количество |
|
||
|
|
CD4 200–350 мкл-1 |
|
лимфоцитов CD4 близко к величине 200 мкл-1, или вирусная нагрузка |
|
аспекты |
|
|
|
|
|
>100 000 копий/мл, или наблюдается быстрый темп снижения |
|
||
|
|
|
|
количества лимфоцитов CD4 (>100 мкл-1 в год) |
|
|
|
|
|
CD4 350–500 мкл-1 |
|
Рассмотреть вопрос о начале терапии, если вирусная нагрузка |
|
Клинические |
|
|
|
|
>100 000 копий/мл или наблюдается быстрый темп снижения |
|
|||
|
|
|
|
количества лимфоцитов CD4 (>100 мкл-1 в год) |
|
|
|
|
|
CD4 >500 мкл-1 |
|
АРТ не рекомендуется |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2007 © Джон Бартлетт |
69 |
|
|
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
КЛИНИЧЕСКИЕ СТАНДАРТЫ ВОЗ
«Увеличение масштабов применения антиретровирусной терапии в условиях ограниченных ресурсов». ВОЗ, декабрь 2003 г. (предварительная версия, http://www.who.int/hiv/pub/prev_care/en/WHO_ARV_Guidelines_Update.pdf)
Показания к началу антиретровирусной терапии разделены на две категории в зависимости от того, есть ли возможность определить количество лимфоцитов CD4. При невозможности определения количества лимфоцитов CD4 измеряют общее количество лимфоцитов, хотя этот показатель считается «менее надежным». Пороговой величиной для начала терапии служит количество лимфоцитов CD4 200 мкл-1 независимо от наличия симптомов.
Таблица 4.5. Показания к началу антиретровирусной терапии: клинические стандарты ВОЗ 2006 года
(www.who.int/hiv/pub/guidelines/arvguidelines2006.pdf)
Стадия ВОЗ* |
Определение кол-ва |
Определение кол-ва лимфоцитов CD4 |
|
лимфоцитов CD4 |
возможно† |
|
невозможно |
|
|
|
|
I или II |
Отложить АРТ |
АРТ при кол-ве CD4 <200 мкл-1 |
III |
АРТ |
Решать вопрос индивидуально для каждого |
|
|
пациента, если кол-во CD4 200–350 мкл-1‡ |
IV |
АРТ |
АРТ независимо от кол-ва лимфоцитов CD4 |
|
|
|
*Клинические стадии ВИЧ-инфекции по классификации ВОЗ
àКлиническая стадия I: бессимптомное течение или ПГЛ, повседневная физическая активность не ограничена.
àКлиническая стадия II: потеря веса <10% от исходного, минимальные поражения кожи и слизистых, обострение опоясывающего лишая <5 лет назад, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей и/или симптоматическое течение, не снижающее уровень повседневной физической активности;
àКлиническая стадия III: потеря веса >10% от исходного, продолжающаяся более месяца диарея неясного генеза, продолжающаяся более месяца лихорадка неясного генеза, кандидозный стоматит (молочница), волосатая лейкоплакия слизистой полости рта, туберкулез легких, развившийся в течение года, предшествовавшего осмотру, или тяжелая бактериальная инфекция и/или 3-й уровень функциональных возможностей: в течение месяца, предшествовавшего осмотру, пациент проводил в постели менее 50% дневного времени;
àКлиническая стадия IV: СПИД согласно диагностическим критериям CDC и/или 4-й уровень функциональных возможностей: в течение месяца, предшествовавшего осмотру, пациент проводил в постели более 50% дневного времени.
†Критерий «общее количество лимфоцитов ≤1200 мкл-1» применяется только у пациентов с умеренными симптомами ВИЧ-инфекции. Он не является аргументом в пользу начала терапии у пациентов с бессимптомным течением
ВИЧ-инфекции.
‡Начинать АРТ всем беременным, всем больным туберкулезом и больным тяжелыми бактериальными инфекциями из этой категории.
Выборкомбинациипрепаратовдляначальнойтерапии
ВЫБОР СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ. Ниже приведены схемы выбора для начальной терапии согласно клиническим стандартам DHHS (таблица 4.6), IASUSA (таблица 4.7) и ВОЗ (таблица 4.8) (см. стр. 71–72). Рекомендуется проводить тесты на резистентность вируса перед тем, как назначить лечение пациенту с хронической ВИЧ-инфекцией. Желательно проводить эти тесты как можно скорее после выявления ВИЧ-инфекции, поскольку переданные в процессе инфицирования мутации резистентности хоть и сохраняются в течение некоторого времени в популяции вируса в организме, однако со временем доля мутантных штаммов обычно уменьшается и они перестают обнаруживаться стандартными методами генотипирования. Длительность персистирования той или иной мутации зависит от индивидуальных особенностей и от самой мутации, например, МРАТ и мутации резистентности к ННИОТ обычно сохраняются в течение длительного времени, в отличие от быстро исчезающей мутации 184V. При выборе начальной схемы АРТ необходимо учитывать результаты тестов
на резистентность, однако следует подчеркнуть, что генотипирование
medwedi.ru
70 |
2007 © Джон Бартлетт |
лишь отвечает на вопрос, какие препараты не следует включать в схему АРТ, поскольку у вируса есть соответствующие мутации резистентности. Отсутствие выявленных мутаций резистентности к любому АРВ препарату не гарантирует, что вирус чувствителен к этому препарату, поскольку при использовании стандартных методов генотипирования резистентные штаммы, составляющие менее 20% общей популяции вируса, не обнаруживаются. Технология обнаружения мутаций резистентности у составляющих меньшинство штаммов ВИЧ уже разработана, но соответствующие диагностические тест-системы еще не выпущены на рынок лабораторного оборудования (J Infect Dis 2005; 192:24). При выборе схемы начальной терапии следует учитывать также другие факторы, например, наличие беременности (см. стр. 133), туберкулеза (см. стр. 440), сочетанной инфекции вирусом гепатита В (см. стр. 490), а также инфицирование вирусом ВИЧ-2 (см. стр. 6–7).
Таблица 4.6. Выбор комбинации препаратов для начальной терапии: клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 г. (http://www.aidsinfo.nih.gov)
Выберите один компонент из столбца А и один компонент из столбца В
|
|
|
|
|
Столбец А |
|
|
|
|
Столбец В |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Препараты класса ННИОТ |
|
|
|
Комбинация двух НИОТ (в |
|||||
|
|
|
|
или ИП (в алфавитном |
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
алфавитном порядке) |
||||||
|
|
|
|
|
|
порядке) |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
Препараты и |
|
|
ННИОТ: |
|
|
|
ИП: |
|
|
|
|
TDF/FTC |
|
комбинации |
|
|
EFV* |
|
|
|
ATV/r |
|
|
|
|
AZT/3TC |
|
выбора |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
FPV/r 2 р/сут |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
LPV/r 2 р/сут |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ATV (без |
|
+ |
|
ABC/3TC |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
усиления RTV) |
|
|
ddI/3TC |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
FPV (без |
|
|
|
||
|
Альтернативные |
|
|
NVP** |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
усиления RTV) |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
FPV/r 1 р/сут |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
LPV/r 1 р/сут |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
*Не применять во время беременности и у женщин, способных забеременеть.
**Не назначать женщинам с исходным количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 и мужчинам с исходным количеством лимфоцитов CD4 >400 мкл-1.
ДРУГИЕ ВОЗМОЖНЫЕ ВАРИАНТЫ
AZT/3TC/ABC: в случаях, когда неприменимы схемы с ИП или ННИОТ.
SQV/r: в случаях, когда неприменимы альтернативные ИП и ННИОТ.
d4T/3TC: в случаях, когда неприменимы альтернативные комбинации НИОТ.
НЕ РЕКОМЕНДУЮТСЯ ДЛЯ НАЧАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
ННИОТ: DLV
ИП: DRV, IDV, IDV/r, RTV (в качестве единственного ИП), SQV (не усиленный ритонавиром), TPV
Комбинации ННИОТ: TDF/ddI, AZT/d4T, ddI/d4T, ddC, схемы из трех НИОТ, за исключением AZT/3TC/ABC и TDF/AZT/3TC.
2007 © Джон Бартлетт |
71 |
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
Таблица 4.7. Выбор комбинации препаратов для начальной терапии:
клинические стандарты IAS-USA (JAMA 2006; 296:827)
Выберите комбинацию двух НИОТ из первого столбца и ННИОТ или усиленный ритонавиром ИП из второго столбца
Комбинация двух НИОТ |
ИП или ННИОТ |
|
|
TDF/FTC |
ННИОТ: EFV или NVP или |
|
|
AZT/3TC |
ИП/r: LPV/r, ATV/r, FPV/r или SQV/r |
|
|
ABC/3TC |
|
|
|
Таблица 4.8. Выбор комбинации препаратов для начальной терапии в условиях ограниченных ресурсов: клинические стандарты ВОЗ
2006 г. (www.who.int/hiv/pub/guidelines/arvguidelines2006)
Схемы выбора
Альтернативные
Схемы из трех НИОТ
Не рекомендуются
(AZT или TDF) + (3TC или FTC) + (EFV или NVP)
(ABC или d4T) + (3TC или FTC) + (EFV или NVP)
Показания: женщины с исходным количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1, вирусный гепатит, тяжелая реакция на невирапин или эфавиренз, ВИЧ-2-инфекция
Схемы: AZT/3TC/ABC или AZT/3TC/TDF
Монотерапия или терапия комбинацией двух препаратов (за исключением ПКП и ППМР); применение комбинаций d4T/AZT, d4T/ddI, 3TC/FTC, TDF/3TC/ABC, TDF/3TC/ddI, TDF/ddI/ННИОТ
72 |
medwedi.ru |
2007 © Джон Бартлетт |
Таблица 4.9. Преимущества и недостатки отдельных АРВ препаратов и их комбинаций, применяемых в составе схем для начальной терапии
|
Препараты |
Преимущества |
|
|
|
|
|
Недостатки |
|
|
|
|
|
|||||
|
2 НИОТ + 1 ИП или ИП, усиленный ритонавиром* |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
Атазанавир + |
|
Прием небольшого количества таблеток в |
|
Особые требования к режиму питания |
|
|
|||||||||||
|
ритонавир |
|
сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
Гипербилирубинемия/ желтуха |
|
|
||||
|
|
Прием один раз в сутки |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
При одновременном применении с |
|
|
||||||||
|
|
|
|
Оказывает минимальный эффект или не |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
тенофовиром или эфавирензом AUC |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
влияет на уровень липидов и резистентность |
|
атазанавира |
уменьшается |
(приме- |
|
|
||||||||
|
|
|
|
к инсулину |
|
|
|
|
|
|
|
нять ATV/r в дозе 300/100 мг 1 раз в |
|
|
||||
|
|
|
|
Меньше побочных эффектов со стороны |
|
сутки) |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
ЖКТ |
|
|
|
|
|
|
|
|
Возможно удлинение интервала QTc |
|
|
|||
|
|
|
|
Атазанавир можно применять без усиления |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
Для всасывания необходима кислая |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
ритонавиром, если в схему не входят тено- |
|
среда (противопоказано одновремен- |
|
|
||||||||||
|
|
|
|
фовир или эфавиренз |
|
|
|
|
|
ное применение ингибиторов протон- |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
При |
вирусологической |
|
неэффективности |
|
ной помпы, антацидов и H2- |
|
|
|||||||
|
|
|
|
начальной схемы формируется минимальная |
|
блокаторов) |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
резистентность к ИП |
|
|
|
|
|
Нет данных клинических исследова- |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ний о применении во время беремен- |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ности |
|
|
|
|
|
|
Фосампренавир |
|
Возможен прием один раз в сутки (одобрен |
|
Перекрестная резистентность с DRV |
|
|
|||||||||||
|
+ ритонавир |
|
FDA для лечения пациентов, у которых не |
|
(мутация I50V) |
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
было |
вирусологической |
|
неэффективности |
|
Сыпь, тошнота |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
схемы АРТ с ингибитором протеазы) |
|
Побочный эффект, |
характерный для |
|
|
|||||||||
|
|
|
|
Нет зависимости от приема пищи |
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
всех препаратов класса ИП — липо- |
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
При вирусологической неэффективности не |
|
дистрофия |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
формируется резистентность к ИП |
|
|
Нет данных клинических исследова- |
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
Фосампренавир |
можно |
|
применять без |
|
ний о применении во время беремен- |
|
|
|||||||
|
|
|
|
усиления ритонавиром |
|
|
|
|
|
ности |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
Согласно результатам исследования KLEAN, |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
FPV/r близок по эффективности к LPV/r (при |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
применении в схемах с двумя НИОТ) |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
Индинавир + |
|
Накопленный за долгое время опыт приме- |
|
Нефролитиаз, |
кожные |
реакции, |
|
|
|||||||||
|
ритонавир* |
|
нения свидетельствует о том, что данная |
|
изменения волос |
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
комбинация практически |
всегда |
оказывает |
|
IDV/r: |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
хороший противовирусный эффект |
|
|
400/400 мг 2 раза в сутки – плохая |
|
|
|||||||||
|
|
|
|
При усилении ритонавиром нет зависимости |
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
переносимость со стороны ЖКТ |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
от приема пищи |
|
|
|
|
|
|
800/100 мг 2 раза в сутки – увеличи- |
|
|
|||||
|
|
|
|
Альтернативный |
препарат |
для |
применения |
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
вается риск нефролитиаза |
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
во время беременности |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
Лопинавир + |
|
Есть |
комбинированные |
лекарственные |
|
Тошнота, диарея |
|
|
|
|
|||||||
|
ритонавир |
|
формы |
|
|
|
|
|
|
|
Больше случаев |
вирусологической |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
Высокая |
эффективность |
подтверждена |
|
неэффективности, чем при примене- |
|
|
||||||||
|
|
|
|
исследованиями |
|
|
|
|
|
|
нии схем ВААРТ с эфавирензом |
|
|
|||||
|
|
|
|
При |
вирусной нагрузке |
>100 000 |
копий/мл |
|
(ACTG 5142) |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
столь же эффективен, как и при более низ- |
|
Побочный эффект, характерный для |
|
|
||||||||||
|
|
|
|
кой вирусной нагрузке |
|
|
|
|
|
всех препаратов класса ИП — липо- |
|
|
||||||
|
|
|
|
При |
вирусологической |
|
неэффективности |
|
дистрофия |
|
|
|
|
инфекции |
||||
|
|
|
|
начальной схемы формируется минимальная |
|
Требуется усиление ритонавиром |
|
|||||||||||
|
|
|
|
резистентность к ИП |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
Установлено, что противовирусный эффект |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
LPV/r сохраняется в течение длительного |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
времени |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ВИЧ- |
|
|
|
|
|
Для ранее не получавших АРТ пациентов |
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
FDA одобрен режим приема один раз в сутки |
|
|
|
|
|
|
аспекты |
|||||||
|
|
|
|
(ACTG 5142) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
Можно назначать в комбинации с эфавирен- |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
зом (схема без НИОТ) для сохранения воз- |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
можности |
применения |
НИОТ |
в |
будущем |
|
|
|
|
|
|
Клинические |
|||
|
|
|
|
В клинических стандартах DHHS рекоменду- |
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
ется применять во время беременности |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
* |
При приеме любых ИП, кроме атазанавира, развиваются общие побочные эффекты класса ИП (гиперлипиде- |
|
||||||||||||||||
|
|
мия, резистентность к инсулину, синдром перераспределения жира). |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
Включение в схему любых ИП сохраняет возможность использования ННИОТ в будущем. |
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
Все ИП, за исключением нелфинавира, усиливают ритонавиром для улучшения фармакокинетических свойств. |
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
2007 © Джон Бартлетт |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
73 |
|
|
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
Таблица 4.9. Преимущества и недостатки отдельных АРВ препаратов и их комбинаций, применяемых в составе схем для начальной терапии
(продолжение)
|
Препараты |
|
|
Преимущества |
|
Недостатки |
||
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 НИОТ + 1 ИП или ИП, усиленный ритонавиром* |
|
|
|||||
|
Нелфинавир |
|
В целом хорошо переносится |
|
Диарея |
|||
|
|
|
|
Мутация D30N не дает перекрестной |
|
Побочный эффект, характерный для всех |
||
|
|
|
|
|
резистентности к ИП |
|
препаратов класса ИП — липодистрофия |
Накоплен обширный опыт применеПротивовирусная активность ниже, чем у ния, указывающий на благоприятные ИП, усиленных ритонавиром (основной фармакокинетические свойства и недостаток)
безопасность применения при бере- Противовирусный эффект ниже при менности вирусной нагрузке >100 000 копий/мл и/или
низком количестве лимфоцитов CD4
|
|
|
|
|
|
Всасывание улучшается при приеме с |
|
|
|
|
|
|
|
жирной пищей |
|
|
|
|
|
|
|
Мутация L90M |
вызывает перекрестную |
|
|
|
|
|
|
резистентность к другим ИП |
|
|
|
|
|
|
|
Плохо усиливается ритонавиром |
|
|
|
|
|
|
|
Требуется прием 2 раза в сутки |
|
|
|
|
|
|
|||
Саквинавир |
|
Накоплен обширный опыт применения |
|
Плохая переносимость со стороны ЖКТ |
|||
(Инвираза) + |
|
Предварительные |
результаты |
|
Побочный эффект, характерный для всех |
||
ритонавир* |
|
исследования Gemini (через 24 неде- |
|
препаратов класса ИП — липодистрофия |
|||
|
|
ли наблюдения) показали, что этот |
|
Требуется усиление ритонавиром |
|||
|
|
препарат, возможно, не уступает по |
|
Большинство |
опубликованных научных |
||
|
|
эффективности LPV/r |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
данных относится к препарату Фортоваза, |
|
|
|
|
|
|
|
который больше не выпускается. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 НИОТ + ННИОТ |
|
|
|
|
|
||
|
Увеличивает концентрации ИП |
|
Данных об эффективности очень мало |
||||
Делавирдин |
|
|
|
|
Прием 3 раза в сутки |
||
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
Сыпь |
|
|
|
|
|
|
|
Точечная мутация вызывает перекрестную |
|
|
|
|
|
|
|
резистентность ко всем препаратам этого |
|
|
|
|
|
|
|
класса |
|
|
|
|
|||||
|
Высокая противовирусная активность |
Неврологические и психические нарушения; |
|||||
Эфавиренз |
подтверждена исследованиями |
|
сыпь |
|
|||
|
При |
вирусной |
нагрузке |
Противопоказан при беременности и при |
|||
|
|
>100 000 копий/мл столь же эффекти- |
|
возможности наступления беременности |
|||
|
|
вен, как и при более низкой вирусной |
|
Точечная мутация вызывает перекрестную |
|||
|
|
нагрузке |
|
|
резистентность ко всем препаратам этого |
||
|
Есть |
комбинированный |
препарат с |
|
класса |
|
|
|
|
TDF/FTC |
|
|
Вступает в лекарственные взаимодействия |
||
|
|
|
|
|
|||
|
Одна таблетка в сутки |
|
|
с метадоном |
|
Можно применять одновременно с Уменьшает концентрации ИП рифампицином
Установлено, что противовирусный эффект EFV сохраняется в течение длительного времени
В клинических исследованиях превосходил все препараты
*При приеме любых ИП, кроме атазанавира, развиваются общие побочные эффекты класса ИП (гиперлипидемия, резистентность к инсулину, синдром перераспределения жира).
Включение в схему любых ИП сохраняет возможность использования ННИОТ в будущем.
Все ИП, за исключением нелфинавира, усиливают ритонавиром для улучшения фармакокинетических свойств.
74 |
medwedi.ru |
2007 © Джон Бартлетт |
Таблица 4.9. Преимущества и недостатки отдельных АРВ препаратов и их комбинаций, применяемых в составе схем для начальной терапии
(продолжение)
Препараты |
Преимущества |
Недостатки |
2 НИОТ + ННИОТ
Прием небольшого количества таблеток в Невирапин сутки
Нет зависимости от приема пищи
Минимальные изменения уровней липидов
По эффективности сопоставим с эфавирензом
Наиболее дешевый «третий препарат»
Гепатотоксичный препарат, вызывает лекарственный гепатит вплоть до некроза печени с летальным исходом, особенно если до начала лечения количество лим-
фоцитов
CD4 >250 мкл-1 (женщины) или >400 мкл-1 (мужчины)
Часто вызывает сыпь вплоть до реакции гиперчувствительности, представляющей угрозу для жизни пациента
Точечная мутация вызывает перекрестную резистентность ко всем препаратам этого класса
Вступает в лекарственные взаимодействия с метадоном
Уменьшает концентрации ИП
Меньше данных клинических исследований, чем для эфавиренза
3 НИОТ
Накоплен обширный опыт применения
AZT/3TC/
ABC Прием небольшого количества таблеток (капсул) в сутки
Сохраняет возможность использования ИП и ННИОТ в будущем
Лекарственные взаимодействия минимальны
Есть комбинированная лекарственная форма
При любой вирусной нагрузке эффективность ниже, чем у схем ВААРТ с эфавирензом
Реакции гиперчувствительности к абакавиру
Побочные эффекты зидовудина (см. ниже)
Прием 2 раза в сутки
2 НИОТ (как компонент схемы ВААРТ)
|
AZT/3TC или |
|
Накоплен обширный опыт применения |
|
Побочные эффекты зидовудина: анемия, |
|||
|
|
Прием небольшого количества таблеток |
|
|
нейтропения, расстройства ЖКТ |
|||
|
AZT/FTC |
|
(капсул) в сутки |
|
МРАТ с формированием перекрестной |
|||
|
|
|
|
Есть комбинированная лекарственная |
|
|
устойчивости к НИОТ, приводящей к |
|
|
|
|
|
|
длительной утрате эффективности тера- |
|||
|
|
|
|
форма (AZT/3TC) |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
пии |
||
|
|
|
|
Нет зависимости от приема и состава пищи |
|
|
||
|
|
|
|
Зидовудин вызывает нарушение функции |
||||
|
|
|
|
Мутация M184V замедляет формирование |
|
|
митохондрий, в том числе липоатрофию и |
|
|
|
|
|
резистентности к зидовудину и увеличивает |
|
|
лактацидоз |
|
|
|
|
|
противовирусный эффект зидовудина |
|
Прием 2 раза в сутки |
||
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
TDF/3TC или |
|
|
Прием один раз в сутки |
|
|
Риск возникновения перекрестной |
|
|
|
|
Оба эффективны против вируса гепатита В |
|
|
устойчивости к абакавиру и диданозину |
|
|
|
TDF/FTC |
|
|
Хорошо переносятся |
|
|
при вирусологической неэффективности |
|
|
|
|
|
|
|
(K65R) |
|
|
|
|
|
|
Прием небольшого количества таблеток |
|
|
TDF снижает уровни ATV (необходимо |
|
|
|
|
|
(капсул) в сутки |
|
|
применять ATV/r) |
|
|
|
|
|
Не приводят к закреплению МРАТ |
|
|
Риск нефротоксического действия |
|
|
|
|
|
Есть комбинированные лекарственные |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
формы (TDF/FTC и TDF/FTC/EFV) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Риск нарушения функции митохондрий |
|
|
|
|
|
|
|
|
невелик |
|
|
|
|
|
|
|
|
По эффективности превосходит комбина- |
|
|
|
|
|
|
|
|
цию AZT/3TC (N Engl J Med 2006; 354:251) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Мутация 184V увеличивает противовирус- |
|
|
|
|
|
|
|
|
ный эффект TDF |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2007 © Джон Бартлетт |
75 |
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
Таблица 4.9. Преимущества и недостатки отдельных АРВ препаратов и их комбинаций, применяемых в составе схем для начальной терапии
(продолжение)
Препараты |
|
Преимущества |
|
|
Недостатки |
|
2 НИОТ (как компонент схемы ВААРТ) |
|
|
|
|||
ABC/3TC |
|
|
Нет зависимости от приема и состава пищи |
|
|
Реакция гиперчувствительности к абакавиру |
|
|
Прием один раз в сутки |
|
|
Риск формирования перекрестной устойчиво- |
|
или |
|
|
|
|
|
сти к ddI (L74V) или к TDF и ddI (K65R) |
ABC/FTC |
|
Прием небольшого количества таблеток |
|
|
||
|
|
|
||||
|
|
|
(капсул) в сутки |
|
|
|
|
|
|
Хорошо переносится |
|
|
|
|
Не приводят к закреплению МРАТ |
|
|
|
||
|
В комбинацию не входят аналоги тимидина |
|
|
|
||
|
|
|
Есть комбинированная лекарственная |
|
|
|
|
|
|
форма (ABC/3TC) |
|
|
|
|
Риск нарушения функции митохондрий |
|
|
|
||
|
|
|
невелик |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ddI/3TC |
|
|
Прием один раз в сутки |
|
|
Минимальные данные |
|
|
Не приводят к закреплению МРАТ |
|
|
Побочные эффекты диданозина: панкреатит, |
|
или |
|
|
|
|
|
нейропатия, расстройства ЖКТ, нарушение |
ddI/FTC |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
функции митохондрий |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Особые требования к режиму питания |
||
|
|
|
|
|
|
(диданозин) |
|
|
|
|
Риск закрепления мутации K65R, вызывающей |
||
|
|
|
|
|
|
перекрестную устойчивость к абакавиру и |
|
|
|
|
|
|
тенофовиру |
|
|
|
|
|
|
|
d4T/3TC |
|
|
Хорошая переносимость по данным |
|
|
Побочные эффекты ставудина: нейропатия, |
|
|
краткосрочных исследований |
|
|
липоатрофия, гиперлипидемия, восходящий |
|
или |
|
|
Нет зависимости от приема и состава пищи |
|
|
паралич (редко), лактацидоз |
d4T/FTC |
|
|
|
МРАТ с формированием перекрестной |
||
|
|
|
Мутация M184V (резистентности к ламиву- |
|
||
|
|
|
дину) замедляет формирование резистент- |
|
|
устойчивости к НИОТ, приводящей к длитель- |
|
|
|
|
|
ной утрате эффективности терапии |
|
|
|
|
ности к ставудину |
|
|
|
|
|
|
Режим приема 2 раза в сутки |
|||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
ddI/d4T |
|
|
Накоплен обширный опыт применения в |
|
|
Комбинация противопоказана при беременно- |
|
|
прошлом |
|
|
сти |
|
(не |
|
|
Прием небольшого количества таблеток |
|
|
Побочные эффекты ddI/d4T: лактацидоз, |
рекомен- |
|
|
||||
дуется) |
|
|
(капсул) в сутки |
|
|
периферическая нейропатия, панкреатит, |
|
|
|
|
|
липоатрофия и гиперлипидемия |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Особые требования к режиму питания (ddI) |
||
|
|
|
|
|
|
Возможно, увеличивается риск закрепления |
|
|
|
|
|
|
МРАТ и мутаций, приводящих к множествен- |
|
|
|
|
|
|
ной резистентности к нуклеозидным аналогам |
|
|
|
|
Прием 2 раза в сутки |
||
|
|
|
|
|
|
|
AZT/ddI |
|
|
Накоплен обширный опыт применения в |
|
|
Побочные эффекты AZT + ddI |
|
|
прошлом |
|
|
Повышенный риск закрепления МРАТ и |
|
(не |
|
|
|
|
||
|
|
Прием небольшого количества таблеток |
|
|
мутаций, приводящих к множественной рези- |
|
рекомен- |
|
|
|
|||
дуется) |
|
|
(капсул) в сутки |
|
|
стентности к нуклеозидным аналогам |
|
|
|
Сложный режим приема (зидовудин лучше |
|||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
переносится при приеме во время еды, дида- |
|
|
|
|
|
|
нозин принимается натощак) |
|
|
|
|
Нарушение функции митохондрий (AZT и ddI), |
||
|
|
|
|
|
|
в том числе липоатрофия и лактацидоз |
|
|
|
|
Прием 2 раза в сутки |
||
|
|
|
|
|
|
|
TDF/ddI |
|
|
Прием один раз в сутки |
|
|
Высокий риск вирусологической неэффектив- |
|
|
|
|
|
ности терапии при комбинировании с третьим |
|
(не |
|
|
|
|
|
НИОТ или с ННИОТ |
рекомен- |
|
|
|
|
|
Меньше прирост кол-ва лимфоцитов CD4 без |
дуется) |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
индивидуальной коррекции доз |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лекарственные взаимодействия, из-за которых |
|
|
|
|
|
|
приходится снижать дозу ddI |
|
|
|
|
|
|
Возможно, повышенный риск развития |
|
|
|
|
|
|
панкреатита и лактацидоза |
|
|
|
|
|
||
76 |
|
|
medwedi.ru |
|||
|
|
|
|
|
2007 © Джон Бартлетт |
Таблица 4.10. Препараты для приема один раз в сутки и количество принимаемых таблеток
|
АРВ препараты, принимаемые один раз в сутки |
|||
Класс |
Препарат |
|
Класс |
Препарат |
НИОТ |
ddI 400 мг |
|
ННИОТ |
EFV 600 мг |
|
ABC 600 мг |
|
ИП |
ATV 400 мг |
|
TDF 300 мг |
|
|
ATV/r 300/100 мг |
|
3TC 300 мг |
|
|
FPV/r 1400/200 мг |
|
FTC 200 мг |
|
|
LPV/r 800/200 мг* |
|
|
|
|
SQV/r 2000/100 мг† |
|
|
|
|
|
* Режим приема LPV/r 1 раз в сутки не одобрен FDA для применения в составе схем спасения.
† Режим приема SQV/r 1 раз в сутки не одобрен FDA.
КОЛИЧЕСТВО ТАБЛЕТОК, ПРИНИМАЕМЫХ В СУТКИ
EFV/TDF/FTC —1
EFV/3TC/ABC* — 2
NVP + (TDF/FTC или 3TC/ABC)* — 3 ATV/r + (TDF/FTC или 3TC/ABC)* — 3 LPV/r + (TDF/FTC или 3TC/ABC)* — 5 FPV/r + (TDF/FTC или 3TC/ABC)* — 5 SQV/r + (TDF/FTC или 3TC/ABC)* — 7
_____________________________
*Для схем, включающих комбинацию AZT/3TC, количество таблеток будет на одну больше.
Лечение ВИЧ-2-инфекции (Clin Infect Dis 2004; 38:1771)
□Инфекцию ВИЧ-2 следует заподозрить у пациентов, у которых в эпидемиологическом анамнезе выявлено пребывание в странах Западной Африки или эпидемиологически значимые контакты с уроженцами эндемичных территорий (см. стр. 6).
□На рынке лабораторного оборудования отсутствуют диагностические наборы для измерения вирусной нагрузки ВИЧ-2, хотя некоторые лаборатории выполняют такие исследования, используя собственные наработки.
□Опыт лечения ВИЧ-2 инфекции ограничен
•Препараты класса НИОТ столь же эффективны, как и для лечения ВИЧ-1-инфекции.
•Препараты класса ННИОТ практически неэффективны.
•ИП обладают разной активностью против ВИЧ-2. Индинавир, возможно, менее эффективен против ВИЧ-2 по сравнению с ВИЧ-1. Саквинавир, ритонавир и нелфинавир, по-видимому, одинаково эффективно действуют как против ВИЧ-1, так и против ВИЧ-2.
Факторы, влияющие на продолжительность периода эффективного подавления репликации вируса
ОБЩАЯ ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ ВСЕХ ПРЕПАРАТОВ,
ВХОДЯЩИХ В СХЕМУ ЛЕЧЕНИЯ. Был сделан обзор результатов 53 клинических исследований с участием 14 264 ранее не получавших АРТ пациентов на основании публикаций и тезисов докладов, сделанных за период с 1994 года по июль 2006 года. Оказалось, что процентная доля пациентов, у которых через 48 недель приема препаратов вирусная нагрузка снижалась до уровня менее 50 копий/мл, увеличивалась со временем: до 1998 года она составляла 41%, в 1999–2000 годах — 50%, в 2001–2002 годах — 56%, и в 2003–2004 годах — 64%. Результаты в зави-
симости от классов применяемых препаратов приведены в таблице 4.11 (AIDS 2006; 20:251).
2007 © Джон Бартлетт |
77 |
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции