2 курс / Гистология / ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ_И_КЛИНИЧЕСКАЯ_МОРФОЛОГИЯ_ЯИЧНИКОВ
.pdfВ преовуляторном фолликуле значительно возрастает концентрация простагландинов E и F, достигая пика во время овуляции (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а; Armstrong D.T., 1975).
Под влиянием простагландинов и протеолитических ферментов на выпяченной поверхности преовуляторного фолликула формируется бессосудистый участок – «стигма» (Волкова О.В., 1983; Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а; Beers W.H., 1975; Espey L.L., 1974; и др.). В этом участке сильно истончается зернистый слой, клетки округляются, доминирующими признаками являются диссоциация и дегенерация клеточных элементов
(Волкова О.В. и др., 1980). Вследствие нарушения связей между фолликулоцитами, наблюдается их отрыв, и они свободно плавают в фолликулярной жидкости.
В цитоплазме фолликулоцитов начинается процесс лютеинизации:
увеличивается количество канальцев агранулярной эндоплазматической сети,
увеличивается объём комплекса Гольджи, нарастает количество липидных капель, претерпевают трансформацию митохондрии (Волкова О.В. и др., 1980).
За несколько часов до овуляции ооцит отрывается от стенки фолликула вследствие нарушения связей между ооцитом и фолликулоцитами, и свободно плавает в фолликулярной жидкости.
Овуляция сопровождается резким увеличением васкуляризации фолликулов. Уже через 10 минут после введения ЛГ скорость кровотока в яичниках крольчих увеличивается в 5 раз (Lee W., Novy M.J., 1978). Ещё в 1964
году было высказано предположение, что локальное усиление кровотока и соответствующее увеличение трансваскулярной фильтрации связаны с повышением уровня содержания гистамина, что было подтверждено позднее
(Kobayashi Y. e.a., 1983; Yoschimura Y., Wallach E.E., 1987).
Вслед за разрывом «стигмы» ооцит вместе с фолликулярной жидкостью мягко выталкивается в брюшную полость. В индукции разрыва фолликула, по-
видимому, принимают участие простагландины. В частности, они вместе с окситоцином синергично стимулируют сокращения гладких миоцитов,
81
способствуя выталкиванию ооцита вместе с лучистым венцом (Йен С.С.К.,
Джаффе Р.Б., 1998а).
Предполагается, что релаксин, вырабатываемый фолликулоцитами преовуляторного фолликула, местно ускоряет овуляцию (Loeken M.R. e.a., 1983).
Отмечено участие в разрыве стенки фолликула продуктов липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты (Reich R., Tsafriri L., 1984).
Не совсем понятна роль преовуляторного повышения уровня ФСГ.
Совместно с ЛГ и простагландинами ФСГ повышает секрецию плазмина,
индуцируя активатор плазминогена (Beers W.H., 1975; Beers W.H. e.a., 1975).
Предполагается, что ФСГ способствует отделению ооцита вместе с лучистым венцом от зернистой оболочки (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). ФСГ также индуцирует продукцию ингибина фолликулоцитами преовуляторного фолликула (Hillier S.G. e.a., 1989).
Структура ооцита в преовуляторном фолликуле в значительной степени зависит от уровня ЛГ в крови (Марданова Г.В., Курило Л.Ф., 1989). Через 8
часов после пика ЛГ кариолемма исчезает и хроматин локализуется вокруг ядрышка. Исчезает гранулярная эндоплазматическая сеть, но значительно увеличивается количество элементов агранулярной ЭПС. Нарушаются связи ооцита с фолликулоцитами и начинает формироваться перивителлиновое пространство. От 8 до 19 часов после пика ЛГ происходит постепенное исчезновение липидных включений, уплотнение матрикса митохондрий, в
ооплазме появляются свободные рибосомы. Непосредственно перед овуляцией завершается первое деление созревания и образуется первое полярное тельце
(Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а; Марданова Г.В., Курило Л.Ф., 1989).
Возобновление мейоза осуществляется благодаря снятию влияния ингибитора созревания ооцита, осуществляемого пиком ЛГ (Зеленецкая В.С., 1986; Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а; Erickson G.F., 1986).
82
Под влиянием ЛГ происходит значительное изменение содержания гистамина в преовуляторном фолликуле (Yoschimura Y., Wallach E.E., 1987).
Основным источником гистамина в яичнике являются тучные клетки в воротах и в окружении овариальных сосудов. Участие гистамина в разрыве фолликула подтверждается наблюдением, что гистамин в одиночку при отсутствии гонадотропинов способен вызывать разрыв фолликула в перфузируемом яичнике кролика in vitro (Kobayashi Y. e.a., 1983).
В процессе овуляции принимают участие и другие биогенные амины – катехоламины (Волкова О.В., 1983; Леонтюк Л.А., 1977, 1982; Bahr J.M., BenJonathan N., 1981; Kannisto R. e.a., 1985; Rani C.S. e.a., 1983; Spicer L., 1986; и
др.).
Допускается, что катехоламины могут влиять на контрактильность стенки преовуляторного фолликула, действуя на гладкомышечные клетки (Owman Ch. e.a., 1979; Walles B. e.a., 1986). Более того, предполагается, что овуляторный эффект ЛГ опосредуется предшествующим взаимодействием нейрональных моноаминов с эффекторной клеткой (Леонтюк Л.А., 1977).
Не исключается участие в овуляции фактора роста тромбоцитов
(Abisogun A.O. e.a., 1989).
На основании морфологических исследований изменений фолликула во время овуляции принято разделить процесс овуляции на несколько стадий
(Серов В.Н. и др., 1995). В 1-ю стадию (за 20-30 минут до овуляции) фолликул уплощен, стенка его прозрачна и почти не возвышается над поверхностью яичника. Во 2-ю стадию (преовуляторную), продолжительностью 10-15 минут,
фолликул резко увеличивается в объёме. Стенка его выбухает над поверхностью яичника, а сосуды резко расширены. В зоне формирования стигмы сосуды запустевают. Третья стадия – овуляторная, характеризуется образованием конуса и выходом ооцита. Наиболее истонченная часть стигмы выпячивается в форме заострённого овуляционного конуса. Непосредственно за
2-3 сек. перед овуляцией конус фолликула ещё больше заостряется, и на его вершине выступает образование в виде сосочка. Формируется отверстие для
83
выхода ооцита. В некоторых фолликулах это отверстие образуется быстро и истечение фолликулярной жидкости происходит в виде струи, после чего стенки фолликула быстро спадаются. У некоторых фолликулов истечение жидкости медленное, она просачивается в течение нескольких секунд. После овуляции фолликулярная полость оказывается заполненной свернувшейся жидкостью и кровью. В отверстии формируется пробка фибрина.
Овуляционное отверстие быстро закрывается благодаря пролиферации фибробластов и гипертрофии фолликулоцитов.
Из всего выше изложенного видно, что овуляция является очень сложным процессом, результатом координированного действия многих систем организма.
Существуют объективные и субъективные признаки овуляции. К
последним можно отнести кратковременные боли внизу живота. Объективными признаками являются увеличение слизистых выделений из влагалища и снижение базальной температуры в день овуляции с повышением на следующий день, повышение содержания прогестерона в плазме свыше 5 нг/мл или прегнандиола в моче свыше 2 нг/мл (Пшеничникова Т.Я., 1981).
Сбой в работе одного или нескольких компонентов – участников процесса овуляции может приводить к её нарушениям. Одним из примеров является синдром лютеинизированного нелопнувшего фолликула (ЛНФ) (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Он характеризуется состоянием с регулярными менструациями и предполагаемой овуляцией, но без высвобождения ооцита и даже появления овуляционной стигмы. Отсутствие разрыва фолликула,
возможно, связано с десинхронизацией биохимических факторов, включая простагландины и протеолитические ферменты, нарушения сокращения яичника.
Нормальное течение процесса мейоза, особенно его реинициация,
напрямую зависит от особенностей микросреды преовуляторного фолликула.
ФСГ и пролактин, взаимодействуя с рецепторами на мембране ооцита, могут влиять на характер мейотических преобразований через изменение активности
84
аденилатциклазы и системы цАМФ (Никитин А.И., Китаев Э.М., 1987). На эти процессы действуют и эстрадиол, и ЛГ. Десинхронизация фаз мейотического цикла и изменений гормонального фона микросреды в преовуляторном фолликуле может привести к возникновению патологических изменений в половой клетке. Оплодотворение аномальной гаметы может повлечь раннюю гибель эмбрионов или нарушения развития зародыша (Никитин А.И., Китаев Э.М., 1987).
Установлено, что до 1/3 ооцитов в пахитене имеют нарушение определенной структуры мейотических хромосом – синаптонемного комплекса
(Курило Л.Ф., 1998).
Изменения в характере продукции гонадотропинов и эстрадиола и высокая частота ановуляторных состояний выявлены при гормонально активных кистах и опухолях яичников, заболеваниях щитовидной железы,
надпочечников, при диабете, эндометриозе и т.д. (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а; Никитин А.И., Китаев Э.М., 1987; Серов В.Н. и др., 1995).
Указанные изменения наблюдаются также в период становления репродуктивной функции и, особенно, в период пременопаузы. Установлено,
что риск рождения детей с патологией более высок в начале репродуктивного периода, а также у женщин после 40 лет (Никитин А.И., Китаев Э.М., 1987).
3.5. Желтое тело
Стадии развития желтого тела. Менструальное желтое тело, желтое тело беременности. Эндокринная функция желтого тела, ее нарушения: неполноценная лютеиновая фаза.
После того как ооцит и некоторое количество фолликулярной жидкости изверглись при овуляции, фолликул спадается, а его края смыкаются на поверхности яичника. Сокращение фолликула приводит оставшиеся фолликулярные клетки и клетки внутренней теки к образованию складок, тогда как наружная тека сохраняет свою первоначальную форму. Разрыв стенки фолликула вызывает обычно небольшое кровоизлияние и в оставшемся фолликуле образуется кровяной сгусток – corpus hemorrhagicum.
85
В ходе своего развития желтое тело проходит следующие стадии
(Волкова О.В., 1983):
1)пролиферации и васкуляризации,
2)железистого метаморфоза,
3)расцвета,
4)обратного развития.
Уздоровой женщины менструальное желтое тело функционирует в среднем 14±2 дня, затем подвергается обратному развитию и замещается бессосудистым рубцом (Росс Г.Т., Шрейбер Дж.Р., 1998а).
Важным аспектом превращения овулировавшего фолликула в желтое тело является прорастание в фолликулярный эпителий кровеносных сосудов, по которым к фолликулоцитам, подвергающимся железистому метаморфозу,
поступают липопротеиды низкой плотности. Последние являются субстратом для синтеза желтым телом прогестерона и других стероидных гормонов (Carr B.R. e.a., 1982). Быстрой васкуляризации желтого тела, возможно, способствует ангиогенный фактор, содержащийся в фолликулярной жидкости (Frederick J.L. e.a., 1984).
В стенке кровеносных сосудов имеются периваскулярные сплетения,
представляющие собой трехмерные крупно- и мелкопетлистые сети симпатических волокон, от которых отходят свободные терминали (Погорелов Ю.В., Диндяев С.В., 1994). Одновременно в желтом теле отмечается значительное увеличение содержания β-адренорецепторов (Norjavaara E. e.a., 1983).
Фолликулоциты претерпевают морфологическую трансформацию,
называемую лютеинизацией. Фолликулярные клетки обнаруживают митотическую активность до овуляции, а затем постепенно ее теряют (Волкова О.В., 1983; Овсянникова Т.В., Пшеничникова Т.Я., 1981). Лютеинизация фолликулоцитов начинается с их гипертрофии, увеличения объема ядер и ядрышек. В цитоплазме происходит накопление рибонуклеопротеидов,
86
аскорбиновой кислоты, появляются липидные и липопротеидные включения.
Одновременно усиливается активность ферментов клеток:
аденозинтрифосфатазы, сукцинатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и др. (Волкова О.В., 1983; Овсянникова Т.В., Пшеничникова Т.Я., 1981).
Интерстициальные клетки теки также принимают участие в формировании желтого тела. В них прекращаются процессы деления, а сами они подвергаются гипертрофии и железистому метаморфозу (Овсянникова Т.В., Пшеничникова Т.Я., 1981; Росс Г.Т., Шрейбер Дж.Р., 1998а).
Процесс железистого метаморфоза клеток сопровождается значительным увеличением содержания серотонина и, особенно, катехоламинов в терминалях паренхимы желтого тела, наиболее выраженным в варикозных расширениях
(Погорелов Ю.В., Диндяев С.В., 1994). Исходя из современных представлений о функциональной роли «варикозов» симпатических волокон как активных зон,
способных к накоплению, сохранению, синтезу и захвату нейромедиаторов,
циркулирующих в крови и других тканях (Виноградов С.Ю., 1989), эти процессы в связи с вышеуказанным фактом более выражены в варикозных расширениях нервных волокон паренхимы (Погорелов Ю.В., Диндяев С.В., 1994). В связи с этим можно предположить необходимость нейромедиаторных биоаминов для железистого метаморфоза клеток желтого тела. При этом катехоламины, по всей видимости, вызывают в лютеоцитах повышение уровня цАМФ.
В желтом теле на основании морфологических и биохимических критериев выделяют два типа клеток, продуцирующих стероиды – большие
(БКл) и малые (МКл) (Ohara A. e.a., 1987; Wiltbank M.C., Niswender G.D., 1991).
Первые являются результатом железистого метаморфоза фолликулоцитов,
поэтому иногда называются гранулезолютеиновыми; вторые формируются из интерстициальных клеток внутренней теки (второе название - тека-
лютеиновые). Большие клетки без стимуляции продуцируют прогестерона в 2
раза больше, ароматазная активность в них также вдвое выше, чем в малых клетках (Ohara A. e.a., 1987). Секреция андростендиона и тестостерона
87
большими клетками выше только на 50 %. При стимуляции ХГЧ малые клетки увеличивают секрецию прогестерона, тестостерона и андростендиона, тогда как на больших клетках стимуляция не проявляется. Оба типа клеток секретируют эстрогены в присутствии андрогенов как субстрата, но добавление ФСГ стимулирует ароматизацию только в больших клетках (Ohara А. е.а., 1987).
Секреторная активность лютеоцитов регулируется постоянной незначительной концентрацией ЛГ (Овсянникова Т.В., Пшеничникова Т.Я., 1981), тем не менее во второй половине лютеиновой (пременструальной) фазы количество рецепторов к ЛГ уменьшается, сопровождаясь нарастанием рецепторной чувствительности желтого тела к хорионическому гонадотропину
(ХГ).
До настоящего времени нет единого мнения о роли пролактина в регуляции функции желтого тела. Richardson D.W. с соавт. (1985) считают, что пролактин не играет значительной роли в регуляции желтого тела. В то же время установлено, что уровень пролактина в фолликуле является определяющим в дальнейшей функции желтого тела. Отмечено, что повышение содержания пролактина в фолликуле действует на гормональную активность гранулезных клеток подавляюще, а на лютеинизированные клетки, напротив,
стимулирующе (Овсянникова Т.В., Пшеничникова Т.Я., 1981).
Установлено, что пролактин оказывает прямое влияние на стероидогенные процессы в лютеоцитах (Tesone M. e.a., 1984). Этот гормон аденогипофиза необходим для активации энзима 3β-ол-стероиддегидрогеназы,
участвующей в нормальном синтезе прогестерона (Орлова В.Г., Сафарян Г.М., 1985). Кроме того, пролактин препятствует снижению концентрации прогестерона, вызванному простагландином F (Riley J.C.M. e.a., 1989).
Прогестерон является основным гормоном, секретируемым лютеоцитами желтого тела. Он снижает частоту пульсации Гн-РГ, вызывая тем самым увеличение амплитуды выброса ЛГ и сохраняя таким образом средний уровень ЛГ в крови, мало отличающийся от уровня, обнаруживаемого в ходе фолликулиновой (постменструальной) фазы (Бабичев В.Н., 1995). В данном
88
случае желтое тело и прогестерон, секретируемый его клетками, абсолютно необходимы для выделения ЛГ.
ЛГ действует главным образом на МКл через систему цАМФ, а
простагландин F , по-видимому, воздействует на БКл через Са -зависимую эффекторную систему (Wiltbank M., Niswender G.D., 1991).
Простагландин Е2 стимулирует образование прогестерона и цАМФ в желтом теле во все фазы менструального цикла (Hahlin M. e.a., 1988), что свидетельствует о лютеотропном характере воздействия этого простагландина.
На стероидогенез в желтом теле стимулирующее влияние оказывают перитонеальные макрофаги (Halme J. e.a., 1985; Kirsch T., 1981). Механизм их влияния пока не ясен. Предполагаемое ранее влияние соматомедина С (ИФР),
продуцируемого перитонеальными макрофагами, пока не доказано (Halme J. e.a., 1985).
Желтое тело оказывает ингибирующее влияние на рост фолликулов и интенсифицирует атретический процесс (Dufour J.J., Roy G.L., 1985). По всей видимости, этот ингибин оказывает существенное влияние на процесс рекруитмента фолликулов.
Желтое тело секретирует релаксин и окситоцин, которые могут действовать как модуляторы лютеиновой фазы (Khan-Dawood F.S. e.a., 1989),
причем они могут синтезироваться уже доминантным фолликулом (Tonetta S.A., diZerega G.S., 1986).
Релаксин – пептидный гормон с относительной молекулярной массой около 6000. Биологическая роль его заключается в релаксации связочного аппарата межлобкового сочленения и торможении активности миометрия (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Релаксин обнаружен в менструальном желтом теле яичника женщины в относительно малых количествах (в 20-50 раз меньше, чем в желтом теле беременности).
Окситоцин в желтом теле содержится в сравнительно большой концентрации. Например, у овец его содержание в этой временной структуре сопоставимо с уровнем в нейрогипофизе (Абрамченко В.В., 1993).
Установлено, что окситоцин снижает секрецию стероидов в культуре изолированных лютеоцитов; возможно, что он опосредует или усиливает
89
лютеолитическое действие простагландина F2α. Кроме того, как окситоцин, так и простагландины могут действовать на гладкие миоциты, вызывая сокращения яичника и выталкивая ооцит при овуляции (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а).
Есть сведения, что лютеоциты секретируют также вазопрессин (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998а). Роль этого гормона в яичниках не определена. Возможно, он ингибирует биосинтез андрогенов, а его сосудосуживающие свойства обеспечивают локальный контроль микроциркуляции в яичнике (Schaeffer J.M., 1984).
На развитие и функционирование желтого тела оказывает влияние инсулиноподобный фактор роста II (ИФРII), который секретируется лютеоцитами (Бурлев В.А. и др., 1998). Образование ИФР регулируется ФСГ,
ЛГ, эстрогенами, гормоном роста (Adashi A. e.a., 1991). Есть сведения, что овариальные инсулиноподобные факторы роста опосредуют или усиливают влияние гонадотропинов, при этом резко стимулируют их стероидогенное действие (Hammond J.M., 1989). ИФРII, как и ИФРI стимулирует рост,
пролиферацию и дифференцировку клеточных элементов (Adashi A. e.a., 1991).
Возможные механизмы стимуляции ИФР стероидогенеза могут быть разделены на специфические и неспецифические (Овсянникова Т.В. и др.,
1998):
-неспецифические механизмы: классическое действие на метаболизм глюкозы, аминокислот и синтез ДНК, что приводит к повышению жизнеспособности клеток и, следовательно, усилению синтеза гормонов;
-специфические механизмы: прямое действие на стероидогенные ферменты, влияние на количество рецепторов к ЛГ.
Инсулиноподобные факторы роста активно связываются растворимыми белками, названными белками связывающими ИФР (БСИФР) (Панков Ю.А.,
2000; Holly J.M.P. e.a., 1989; Ul M. e.a., 1989). БСИФР не проявляют заметной гомологии с рецепторами ИФР. Все они в различной степени снижают биологические эффекты ИФР, однако in vitro для большинства БСИФР показано также потенцирующее действие на активность ИФР (Панков Ю.А., 2000). Из всех известных БСИФР наиболее представленным в желтом теле крыс
90