2 курс / Гистология / Клиническая патология
.pdfРезистентные к лечению формы ХМЛ во всех клинических стадиях болезни характеризуются не только массивным поражением костного мозга, проявляющимся иногда резкими болями в
костях, но также гепатоспленомегалией, с развитием инфарктов в селезенке и поражением других органов и систем. Макроскопические изменения при вскрытии этих больных сходны с изменениями при развернутой картине ОЛ, при этом костный мозг в плоских костях имеет нередко пиоидный вид. С помощью микроскопического исследования выявляют массивную лейкозную инфильтрацию в кроветворных и других органах и тканях. Причиной летальных исходов может являться опухолевая интоксикация, связанная с прогрессиро-ванием опухоли, но чаще - присоединившиеся оппортунистические инфекции.
Прижизненная гистологическая верификация хронического нейтрофильного лейкоза практически невозможна, поскольку в костном мозге происходит гиперплазия кроветворной ткани за счет клеток гранулоцитопоэза, представленных клетками преимущественно зрелых генераций, т.е. наблюдают абсолютное морфологическое сходство с ХМЛ. Хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ) - крайне сложное в диагностическом плане заболевание. Повышенное число эозино-филов обнаруживают при целом ряде опухолевых заболеваний и болезнях неопухолевой природы, в частности при гельминтозах, лимфогранулематозе и др. Клиническая симптоматика многообразна, проявляется сыпью на коже, болями в мышцах, кашлем и одышкой. Число лейкоцитов в периферической крови повышено, в лейко-грамме - высокий процент зрелых эозинофилов, анемия и тромбоцитопения также могут быть умеренно выраженными, в части наблюдений имеет место нерезкий тромбоцитоз. Примерно у 60% пациентов выявляют изменения на коже, проявляющиеся уртикарными и другими высыпаниями, у половины больных увеличены размеры селезенки и печени, у трети - неврологическая симптоматика, часто встречаются поражения легочной ткани, осложняющиеся плевритами. Но наиболее грозным поражением при ХЭЛ и гипе-рэозинофильных синдромах является поражение сердца - основная причина смерти больных. В биоптатах костного мозга на фоне гиперплазии отмечают увеличение клеток гранулоцитопоэза, большую часть которых составляют эозинофилы преимущественно зрелых генераций. Число мега-кариоцитов и эритрокариоцитов обычно редуцировано. Как правило, выявляют разной степени фиброз стромы. При четко доказанном Ph+ ХЭЛ редкость бластной трансформации в значительной мере связана с развивающейся тяжелой патологией жизненно важных органов, приводящей к летальному исходу. При аутопсии выявляют развернутую картину системного поражения костного мозга, печени, селезенки, пери-, эндо- и миокардит, обычно служащие непосредственной причиной смерти. Микроскопическое исследование
подтверждает диссеминацию лейкозного поражения с обширной или очаговой эозинофильной инфильтрацией.
Истинная полицитемия (ИП), или эритремия, относится к миелопролиферативным заболеваниям, основной особенностью которых является резко повышенное число эритроцитов крови. Эритроцитоз может сочетаться при ИП с умеренным лейкоцитозом и тромбоцитозом. Повышенная вязкость крови и увеличение ОЦК обусловливают плеторический синдром и способствуют тромбообразова-нию. Тромбоз венечных артерий сердца, сосудов головного мозга может являться первоначальным симптомом ИП. У большинства больных увеличены размеры селезенки, печени, нередко повышено АД, а также уровень мочевой кислоты. ИП - болезнь лиц старшей возрастной группы и отличается длительностью течения. Цитогенетическим анализом выявляют разные хромосомные аберрации, наиболее часто - трисомию и тетрасомию 9p (+9p). В трепанобиоптатах костного мозга при ИП на фоне очаговой резорбции костных структур имеет место гиперплазия кроветворной ткани c заметным преобладанием эритрокариоцитов,
представленных эритро- и нор-мобластами. Число мегакариоцитов и клеток гранулоцитопоэза также может быть повышенным без дефицита созревания последних. Цитологически мегакариоциты характеризуются обычными или крупными размерами, они образуют небольшие скопления, некоторые из этих клеток дистрофически изменены. В части случаев отмечается увеличение числа клеток всех трех линий гемопоэза с незначительным преобладанием эритрокариоцитов. Могут выявляться единичные небольшие скопления малых лимфоцитов, нередко очаговое огрубение стромы. Нозологическая верификация описанных нарушений часто сопровождается значительными трудностями, можно отметить лишь принадлежность выявленных изменений к группе миелопролиферативных заболеваний. Сходную картину можно наблюдать на начальных стадиях ХМЛ, клеточной фазе хронического идиопатического миелофиброза. По мере течения ИП развивается миелофиброз и остеосклероз, что существенно уменьшает плацдарм гемопоэтиче-ской ткани и сопровождается миелоидной метаплазией селезенки (ММС) со значительным увеличением ее размеров. Инфаркты миокарда, ишемические инсульты головного мозга, тромбоэмболия легочной артерии, основным источником которой бывает флеботромбоз периферических вен, - основные причины смерти этих больных.
Хронический идиопатический миелофиброз (ХИМФ) имеет несколько синонимов:
первичный миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, остеомиелофиброз и сублейкемический миелоз. ХИМФ - клональное заболевание с поражением
стволовой клетки. Четкие хромосомные аберрации при ХИМФ не установлены, разные их варианты выявляют почти в 80% CD34+ клеток, чаще других обнаруживают делецию 13qхромосомы. На основании прижизненных гистологических исследований при ХИМФ удается выделить морфологически очерченные фазы болезни. Начальная стадия характеризуется увеличением числа ядро-содержащих элементов в костном мозге, при этом, как правило, увеличено число мегакариоцитов, имеющих большие размеры и образующих скопления. Усиленная пролиферация этих клеток сопровождается дистрофическими изменениями. Соотношение элементов гранулоцито- и эритро-поэза может варьировать. Сохранение или умеренная редукция эритропоэза отличает ХИМФ от ХМЛ (рис. 8.9, см. цв. вклейку).
Уже в этой стадии происходит нарастание ретикулинового каркаса костного мозга. В следующей стадии в трепанобиоптатах костного мозга выявляют увеличение разрастаний фиброзной ткани и новообразования костных структур, что значительно сужает площадь костномозговых полостей (рис. 8.10, см. цв. вклейку).
Фиброзирование стромы коррелирует с повышенным числом ЭК, новообразованных сосудов и числом клеток, экспрессирующих рецепторы СЭФР, что рассматривается как один из патогенетических механизмов ХИМФ. При микроскопическом исследовании костного мозга в этот период выявляют повышенное число синусов, большая часть которых расширена. Следует отметить, что деление на стадии ХИМФ очень условно, поскольку иногда уже при первоначальном обследовании пациентов выявляют выраженные в разной степени остеосклеротические изменения в костном мозге и выраженную спленомегалию, сочетающуюся с увеличением размеров печени. В селезенке при микроскопическом исследовании выявляют, как правило, редукцию лимфоидной ткани и клетки трех ростков гемопоэза в красной пульпе. Соотношение клеток разных линий гемо-поэза коррелирует с состоянием кроветворной ткани костного мозга. Морфологические проявления миелоидной метаплазии селезенки при ХИМФ и в
поздних стадиях ИП практически идентичны и не могут служить целям верификации диагноза, определяющими в котором являются клинико-лабораторные параметры. Трансформация в острый, обычно миелобласт-ный лейкоз, относительно редка. Причиной смерти больных нередко служат интеркуррентные заболевания.
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) встречается во всех возрастных группах и проявляется тромбоцитозом в периферической крови и увеличенным числом мегакариоцитов в костном мозге. ЭТ отличается относительной доброкачественно-
стью течения и крайне редкой трансформацией в ОЛ. Диагностика ЭТ крайне сложна, так как требует дифференциации с тромбоцитозами другой природы, в частности семейной ЭТ, повышением числа тромбоцитов при других вариантах ХМЗ, миелодисплаcтическим синдромом. Клиническая симптоматика во многом определяется тромбоци-тозом в периферической крови (более 600×109/л) и связанным с ним тромбозом как сосудов микро-циркуляторного русла, так и крупных сосудов. Тромбоз магистральных сосудов жизненно важных органов нередко является причиной смерти больных ЭТ. Особо значимо тромбирование системы портальной вены с под- и надпеченочной локализацией. Если с подпеченочной локализацией связано преимущественное увеличение селезенки, то надпеченочное расположение тромба иногда приводит к ошибочной диагностике синдрома Бадда-Хиари, как основной нозологической формы. В биоптатах костного мозга клеточность кроветворной ткани обычно соответствует возрастной норме, сохраняется также соответствующее норме соотношение клеток эритро- и гранулоцитопоэза, на этом фоне резко увеличено число мегакариоцитов. Они представлены крупными клетками, формирующими кластеры и локализующимися поодиночке. В строме отсутствуют признаки ретикулинового или коллагенового фиброза. Такая картина кроветворной ткани при отсутствии осложнений может сохраняться длительное время. Тромбогеморрагические нарушения могут существенно изменять ее, при этом повышенная кровоточивость всегда приводит к гиперплазии клеток эритроидного ряда. Приведенные данные свидетельствуют о сложностях нозологической верификации ХМЗ, вызванных не только сходством ряда клинических симптомов, но и схожестью морфологических изменений в костном мозге, особенно на первом этапе диагностики. Однотипность изменений кроветворной ткани особенно на ранних этапах болезни в части наблюдений позволяет лишь констатировать наличие хронического миелопролиферативного заболевания.
Вскрытие умерших больных в развернутой стадии миелопролиферативного заболевания выявляет гиперплазию кроветворной ткани в плоских и трубчатых костях, гепатоспленомегалию. Рисунок строения селезенки при этом полностью стерт, пульпа резко гиперплазирована. Печень на разрезе макроскопически весьма напоминает так называемую «мускатную», что обусловлено лейкозной инфильтрацией преимущественно зон портальных трактов. Лейкозное поражение может иметь место во многих органах и тканях, установление их распространенности на основании макро- и микроскопических данных должно быть отражено в патологоанатомическом диагнозе. Причиной
смерти этих больных обычно служат присоединившиеся инфекции или соматические заболевания другой природы. В случаях смерти в период пост-цитостатической терапии выявляют выраженную в разной степени гипоплазию костного мозга плоских костей, небольшие размеры печени и селезенки, однако при тщательном микроскопическом исследовании иногда удается выявить резидуаль-ную болезнь. Диагностика остеосклеротического варианта хронического миелофиброза обычно не вызывает сложностей.
Миелодиспластические синдромы (МДС) характеризуются неэффективным гемопоэзом в более чем одной линиях, диспластическими изменениями в клетках костного мозга, цитопенией периферической крови и клональными цитоге-нетическими нарушениями. С начала ХХ в. МДС существовали под терминами «дремлющий лейкоз», «малопроцентный лейкоз», «сидероахрести-ческая анемия» и другими терминами и рассматривались как предлейкоз.
МДС впервые были введены в классификацию ВОЗ в 2001 г. В отличие от ФАБклассификации, в ней изменилось их подразделение на варианты и уменьшено допустимое для МДС число бластов в периферической крови (менее 5%) и костном мозге (до 20%). В новой схеме исключен хронический миеломоноцитарный лейкоз, имеющий морфологические особенности МДС и миелопро-лиферативного заболевания, хотя ряд исследователей МДС выделяют форму МДС/МПЗ, имеющую морфологические особенности этих двух заболеваний.
В модифицированной классификационной схеме ВОЗ выделены следующие формы первичных МДС.
•Рефрактерная анемия (9980/3).
•Рефрактерная нейтропения (9991/3).
•Рефрактерная тромбоцитопения (9992/3).
•Рефрактерная анемия с кольцевидными сиде-робластами (9982/3).
•Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (9985/3).
•Рефрактерная анемия с избытком бластов
(9989/3).
•МДС, ассоциированный с изолированной делецией хромосомы del (5q) 5 (9986/3).
•МДС неклассифицируемый (9989/3).
•Детский МДС (9985/3).
Первичные МДС, в отличие от вторичных, являются заболеваниями, причина которых после тщательного обследования больного не была установлена. Вторичные МДС и так называемые вторичные лейкозы, развивающиеся после химио- и лучевой терапии, проведенной по поводу опухолей разной природы, и составляющие 10-15% от первичных МДС, не входят в рассматриваемую классификацию.
Ведущими клиническими симптомами МДС является одно-, двухили трехростковая цитопе-ния периферической крови, при этом анемический синдром, не поддающийся медикаментозной коррекции, является ведущим и выявляется у 80% больных. Анемия обычно носит макроци-тарный характер. Примерно в половине наблюдений имеет место нейтропения, сочетающаяся иногда с увеличенным числом моноцитов. С лейкопенией и тромбоцитопенией при МДС связывают инфекционные и геморрагические осложнения, являющиеся нередко определяющими в танатогенезе.
МДС - заболевание преимущественно старшей возрастной группы, у детей и лиц молодого возраста выявляется значительно реже. Уже на этапах первоначальной диагностики у 40-60% больных выявляют хромосомные аберрации, наиболее частыми из которых являются делеция и моносомия хромосом 5 и 7, а также изменения в хромосомах 8, 12, 17, 18, 20. О клональном поражении стволовой и клеток-предшественниц свидетельствует и возможность трансформации МДС в ОМЛ и бифенотипический ОЛ. Особенностью МДС являются разные сочетания и преобладающие хромосомные аберрации.
В патогенезе МДС рассматриваются нарушения клеточно-стромального взаимодействия и микроокружения кроветворной ткани. В моноцитарно-миелоидных клеткахпредшественницах при МДС повышена экспрессия СЭФР, сочетающаяся с мембранной коэкспрессией РСЭФР-1. С этим связывает повышенную васкуляризацию кроветворной ткани, свойственную, в частности, ОМЛ, а также суперэкспрессию ФРФ, что, наряду с другими факторами, обусловливает фиброзирование стромы. При всех вариантах МДС в
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
CD34+ клетках обнаруживают высокую экспрессию Bcl-2, повышение уровня Fas и его лигандов в эритроидной линии клеток, Cyclin D1, а также дефицит ростовых факторов.
С середины прошлого столетия начата разработка гистологических критериев МДС, которые основаны на оценке общей клеточности кроветворной ткани; соотношении элементов разных ростков гемопоэза; степени дифференцировки клеток, выраженности дисплазии в них; нарушении типичной локализации клеток гемопоэ-за, а также стромальных нарушениях и наличии неспецифической лимфоплазмоклеточной пролиферации в костном мозге. В большинстве биопта-тов костного мозга (60-70%) имеет место гиперплазия кроветворной ткани, примерно в 15-20% выявляется нормоклеточная и 12-15% - гипопла-стичная кроветворная ткань. Гипопластический вариант МДС относят к прогностически неблагоприятным. В преобладающей части биоптатов увеличение клеточности костного мозга обусловлено гиперплазией клеток эритроидного ряда с наличием среди них разного числа мегалобластоидных форм и мегалобластов, единичных многоядерных эритробластов. При этом нередко в увеличенном числе определяются сидеробласты и отложения внеклеточного гемосидерина, что указывает на нарушение обмена железа. Гиперплазию клеток гранулоцитопоэза при МДС отмечают существенно реже, при рефрактерной анемии с мультили-нейной гиперплазией или с избытком бластов и неклассифицируемом МДС. На гистологическом уровне невозможно достоверно зафиксировать нарушения в сегментации ядра нейтрофилов. В части наблюдений может отмечаться увеличение числа эозинофильных лейкоцитов. Наиболее важным критерием МДС в гранулоцитарной линии клеток является степень их дифференцировки, а также их локализация в костномозговых полостях. Особое внимание при исследовании костного мозга при МДС уделяется атипичному, вне зон эндоста, расположению промежуточных и бласт-ных форм гранулоцитарного ряда. Число таких клеток может быть небольшим, но этот гистологический признак имеет прогностическую значимость. Мегакариоциты при МДС отличаются небольшими размерами, содержат гипоили несег-ментированное ядро. В отличие от нормы они локализуются беспорядочно в паренхиме кроветворной ткани, вне связи со стенками синусов, что также является отклонением от их типичного расположения. Наличие микроформ мегакариоцитов при гипопластическом варианте МДС является диагностическим критерием и основным отличием от апластической анемии, при нелеченой форме которой мегакариоциты обычно не обнаруживаются (рис. 8.11, 8.12, см. цв. вклейку).
Данные трепанобиопсий при МДС нуждаются в особо тщательном анализе с обязательным сопоставлением их с клинико-лабораторными данными. Диагноз МДС правомерен при различной, чаще повышенной клеточности кроветворной ткани, наличии диспластических изменений в клетках двух или трех линий гемопоэза, так называемых воспалительных (лимфоидная или лимфоплазмоклеточ-ная очаговая пролиферация), в строме, участков ее огрубения. Обнаружение нарушений обмена железа дает основание предполагать сидероахрестический вариант МДС. При любом варианте МДС требуется исследование трепанобиоптата костного мозга в динамике, особенно в случаях изменений в грану-лоцитарной линии клеток, а также после проведенного лечения, включая и трансплантацию костного мозга или стволовых клеток крови.
ПАТОЛОГИЯ ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ
Лимфоидная ткань - сложная система, ее клеточные элементы различаются по фенотипу, функции и локализации в организме. Лимфоциты
подразделяют на Т- и В-клетки. Местом выработки большей части лимфоцитов является костный мозг. Наряду с этим, лимфоидные клетки происходят из тимуса, лимфатических узлов, селезенки. В костном мозге клеткой, коммитированной на В- и Т-лимфопоэз, дендритические и интерди-гитальные клетки, является CD33+ клетка костного мозга, дифференцирующаяся из CD34+ клетки. В-лимфоциты и происходящие из них
плазматические клетки способны к выработке 5 классов иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG, IgD, IgE). Среди Т-лимфоцитов, часть из которых имеет тимическое происхождение, основными популяциями являются CD8+, представленные Т-супрессорами и цитотоксическими лимфоцитами, и CD4+ Т-лимфоциты, составляющие большую часть клеток крови Т-фенотипа. CD4+ клетки различаются по 2 типам секретируемых цитокинов при стимуляции интерфероном и интерлейкинами 2 и 4 (ИЛ-2, ИЛ-4). На поверхности Т-лимфоцитов имеются антиген-распознающие рецепторы, а также белок CD3, ответственный за передачу сигнала в клетку при ее контакте с антигеном. У Т- и В- клеток имеются специфичные антиген-распоз-нающие рецепторы, под действием которых при участии других клеток происходит их активация. Активированные В- и Т-лимфоциты далее дифференцируются под влиянием цитокинов, интерферона и опухольнекротизирующих факторов. Стимулированные В-лимфоциты продуцируют антитела соответствующей направленности. Под влиянием антигенов возникают клоны эффекторных В- и Т-лимфоцитов и соответствующие им клетки памяти. Повторная стимуляция клеток памяти вызывает их ускоренную пролиферацию и так называемый вторичный иммунный ответ. Активированные Т-лимфоциты под влиянием цитокинов приобретают способность цитолитиче-ски воздействовать на отдельные клетки и микроорганизмы (натуральные киллеры и NK-клетки). Лимфоциты из костного мозга и вилочковой железы мигрируют в лимфатические узлы и селезенку, при этом В-лимфоциты локализуются преимущественно в центрах размножения лимфоидных фолликулов, Т-лимфоциты - в паракортикальной зоне лимфатических узлов и также селезенки. Основным местом локализации В-лимфоцитов являются лимфоидные органы, большая часть Т-лимфоцитов сохраняется в кровотоке.
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ
Злокачественные лимфомы представляют собой гетерогенную группу злокачественных опухолей, происходящих из лимфоидной ткани. Они составляют примерно 2% от всех регистрируемых злокачественных опухолей. Злокачественные лим-фомы встречаются во всех странах, однако имеются определенные географические закономерности в эпидемиологии отдельных вариантов лимфом.
В последние годы наибольшее распространение получила классификация опухолей лимфоидной
ткани ВОЗ 2008 г.
Неходжкинские лимфомы подразделяются на опухоли из В- и Т-лимфоцитов. Каждую из групп принято делить на опухоли, развивающиеся из клеток-предшественников или лимфобластов, и опухоли с фенотипом зрелых лимфоцитов.
Лимфобластная лимфома/лейкоз (ЛЛЛ). ЛЛЛ (9811/3) - опухоль из Т- и В-клеток предшественников, морфологически не дифференцируемая от острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Они имеют идентичный фенотип и молекулярно-генетические маркеры. Клинические различия между ЛЛЛ и ОЛЛ не всегда очевидны. Одним из ведущих критериев разграничения этих заболеваний является уровень бластных клеток в костном мозге: для детей порог составляет 25%, для взрослых - 30%. Лимфобластная лимфома встречается относительно редко. Среди больных преобладают дети или взрослые до 30 лет, чаще болеют мужчины. Заболевание имеет, как правило, агрессивное течение, в процесс вовлекается переднее средостение, костный мозг, сопровождается лейкемизацией. Отмечают лимфаденопатию, гепато- и спленомегалию, нередко имеется поражение ЦНС и яичка. При гистологическом исследовании, как правило, рисунок строения лимфатического узла полностью стерт из-за диффузной пролиферации лимфобластов. Они имеют небольшие или средние размеры, ядра округлой, овальной или перекрученной формы с мелкоглыбчатым хроматином и нечетким ядрышком. Ядро окружено узким ободком бледной цитоплазмы. Часто встречаются фигуры митоза.
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
Опухолевые клетки инфильтрируют капсулу, окружающую жировую клетчатку. Лимфобластные лимфомы чаще имеют Т-клеточное происхождение. Для них характерна экспрессия TdT, CD7, CD3 (цитоплазматический), СD5 и CD2. Обычно выявляется экспрессия клетками CD4+, возможна коэкспрессия CD4 и CD8.
Для В-клеточных лимфобластных лим-фом характерна экспрессия TdT, СD34, HLAT-DR, CD19 и CD79a (цитоплазматический), а также CD10, СD24 (рис. 8.13, см. цв. вклейку). Экспрессия CD22 и CD20 может отсутствовать, так же, как и CD45. Патогномоничных для лимфо-бластной лимфомы цитогенетических или молеку-лярно-генетических изменений не описано.
Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ) составляет около 7% неход-жкинских лимфом. Чаще имеет В-клеточное происхождение. Если в клинической картине преобладают лимфаденопатия и количество лейкоцитов в гемограмме не превышает 15×10 /л, для обозначения применяется термин ЛМЛ. В случаях, протекающих преимущественно с лейкоцитозом, обычно диагностируется ХЛЛ. Средний возраст 65 лет, преобладают мужчины (соотношение 2:1). Заболевание
нередко протекает бессимптомно. Могут иметь место лимфаденопатия, спленомегалия, гепато-мегалия, экстранодальная инфильтрация. Цитологическая характеристика клеток, фенотипические их особенности при лимфоме и хроническом лим-фолейкозе однотипны. При гистологическом исследовании чаще отмечается диффузный тип роста лимфоидных клеток (рис. 8.14, см. цв. вклейку).
Однако может отмечаться псевдофолликулярный или интерфолликулярный тип роста. Клетки небольших размеров, типа малых лимфоцитов. Они имеют округлое ядро с грубоглыбчатым хроматином и мелкими ядрышками, которое окружено узкой зоной цитоплазмы. При псевдофолликулярном росте наряду с мелкими лимфоидными клетками выявляют клетки средних (пролимфоциты) и крупных (параиммунобласты) размеров. При поражении костного мозга обнаруживают нодулярный, интерстициальный, диффузный или комбинированный типы поражения. Фенотип лимфоидных клеток при В-ХЛЛ/ЛМЛ характеризуется экспрессией пан-В-клеточных маркеров CD20 и CD79a, а также CD5, CD23. Цитогенетические и молекуляр-но-генетические нарушения отличаются трисомией по хромосоме 12 (30% случаев), структурными нарушениями в хромосоме 13 (25%), повреждением локуса 14q, что обычно ассоциируется с трансформацией в более агрессивный вариант заболевания и возможным развитием синдрома Рихтера.
В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (9833/3) - редкий вариант заболевания.
Характеризуется преимущественным поражением костного мозга, с последующим вовлечением в процесс селезенки и лимфатических узлов. Средний возраст больных составляет 70 лет, чаще болеют мужчины. Лимфоидные клетки имеют средние размеры с ядрами округлой формы, содержащими четкое центрально расположенное ядрышко. Опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены CD20, CD79a, CD5 в 30% случаев, а CD23 отсутствует.
Лимфоплазмоцитарная лимфома (болезнь Вальденстрема) - редкая нозологическая форма (1,5% нодальных лимфом), средний возраст больных 63 года, преобладают мужчины. У большинства пациентов отмечается моноклональная секреция IgM парапротеина. Болезнь протекает с поражением лимфатических узлов, костного мозга, селезенки, ЖКТ. В лимфатических узлах выявляется диффузная пролиферация лимфоидных клеток небольших размеров (малые лимфоциты), плазматических клеток, плазматизированных лимфоцитов. Возможна примесь иммунобластов, эпителиоидных гистиоцитов, тучных клеток. Иммунофенотипически отмечается экспрессия пан-В-клеточных маркеров СD20 и CD79a, в то время как экспрессия CD5, CD23, CD10 отсутствует. Плазматические клетки экспрессируют CD38, CD138. Кроме того, возмож-
но выявление поверхностных и цитоплазматиче-ских иммуноглобулинов, чаще всего - IgM. В 50% случаев имеют место транслокация t (9;14)(p13;q32) и реаранжировка PAX-5 гена.
Селезеночная лимфома маргинальной зоны - редкий вариант В-клеточной лимфомы,
средний возраст больных составляет 50 лет, протекает с поражением селезенки, возможно вовлечение в процесс лимфатических узлов. В периферической крови часто отмечается циркуляция ворсинчатых лимфоцитов. При гистологическом исследовании в селезенке структура ее строения стерта из-за пролиферации мелких округлых лимфоидных клеток в белой пульпе с колонизацией светлых центров размножения и клеток средних размеров моноцито-идного вида, которые имеют округлые ядра, глыб-чатый хроматин и бледную обильную цитоплазму, инфильтрирующих маргинальную зону фолликулов. Может иметь место примесь крупных, трансформированных бластов. В красной пульпе также видна инфильтрация клетками средних и крупных размеров с вовлечением синусов. Может выявляться примесь эпителиоидных гистиоцитов, плазматических клеток. При поражении костного мозга обнаруживают очаговые разрастания опухолевых клеток, аналогичных имеющимся в селезенке. Иногда опухолевые элементы могут располагаться в окружности реактивных фолликулов. Клетки экспрессируют пан-В-клеточные маркеры СD20 и CD79a, отсутствует экспрессия СD5, CD23, CD10, CD43. Выявляются поверхностные иммуноглобулины IgM и IgD. В 40% случаев описана потеря аллеля хромосомы 7q21-32. Волосатоклеточный лейкоз (9940/3) составляет 2% лимфоидных лейкозов. Средний возраст больных 55 лет, преобладают мужчины. Характерны выраженная спленомегалия и цитопенический синдром. Волосатоклеточный лейкоз характеризуется поражением костного мозга, селезенки, в ряде случаев - лимфатических узлов, особенно висцеральных, может иметь место вовлечение печени. У больных часто возникают оппортунистические инфекции, васкулиты или другие иммунные нарушения. В крови и костном мозге выявляют клетки с обильной, отростчатой цитоплазмой, для которых характерно наличие тартрат-резистент-ной кислой фосфатазы. Диагностика заболевания основывается на исследовании костного мозга. Опухолевые клетки имеют диффузный, диффуз-но- интерстициальный или очаговый типы роста. Размеры клеток средние, ядра неправильной формы содержат мелкие ядрышки и нежный хроматин. Ядра окружены широкой зоной бледно-розовой цитоплазмы с неровными, обрывчатыми контурами. Возможна примесь плазматических клеток, макрофагов, фиброзные изменения. В селезенке обнаруживают рост опухолевых клеток и расстройства микроциркуляции разной степени.
Часто имеет место специфическая инфильтрация печени. Для опухолевых клеток характерна
экспрессия CD20, CD79a, CD11c, CD25, CD103,
положительная реакция с моноклональным антителом DBA44 (рис. 8.15, см. цв. вклейку).
Плазмоклеточная миелома (9732/3) характеризуется поражением костного мозга, которое носит множественный характер и сопровождается деструкцией костей, а также наличием монокло-нального иммуноглобулина в сыворотке крови. В трепанобиоптате костного мозга выявляется инфильтрация плазматическими клетками, расположенными большими пластами или имеющими узловатый характер роста. Опухолевые клетки имеют небольшие размеры, цитоплазма широкая базофильная, и ядро оттеснено к периферии. Ядерный хроматин грубый, формирует структуры, напоминающие спицы колеса (рис. 8.16, см. цв. вклейку). В части случаев выявляют многоядерные и плеоморфные клетки. Иммунофенотипически миеломные клетки экспрессируют моноклональ-ные цитоплазматические иммуноглобулины, чаще IgG, и одну из легких цепей иммуноглобулинов, а
также СD45-, CD20-, CD79a+, CD38+, CD138+.
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/
Экстранодальная В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны (9699/3),
ассоциированная с лимфоидной тканью слизистых оболочек (MALT-лимфома). Cоставляет 7-8% лимфом и примерно 50% первичных лимфом желудка. Cредний возраст 61 год, преобладают женщины. Помимо желудка этот тип лимфом может возникать в области головы и шеи, легких, коже, тонкой кишке, щитовидной железе, МЖ, мочеполовой системе. В щитовидной железе MALT-лимфома чаще всего развивается на фоне тиреоидита Хашимото. Синдром Шегрена и миоэпителиальный сиаладенит нередко предшествуют развитию MALT-лимфом слюнных желез. Лимфоидные клетки при MALTлимфоме имеют небольшие и средние размеры, с ядром неправильной формы, содержащим нечеткое ядрышко и умеренно грубый хроматин. Возможна примесь клеток крупных размеров типа центробластов и иммунобластов, плазмоцитарная дифференциров-ка. Для MALT-лимфом характерно лимфоэпите-лиальное поражение, когда имеется инфильтрация опухолевыми клетками эпителиальных структур с последующим их разрушением. Опухолевые клетки при MALT-лимфоме экспрессируют IgM, реже IgA или IgG, СD20 (рис. 8.17, см. цв. вклейку), CD79a. Фенотипически они CD5-, CD23-, CD10-, CD43+/-, CD11c+/-. Выявляется несколько типов цитоге-нетических нарушений: трисомия 3 отмечается в 60% случаев; в 25-50% выявляют транслокацию t(11;18) (q21;q21). Часто обнаруживают транслокацию t(11414)(q21;q21), при которой вовлекается ген ингибитора апоптоза.
Фолликулярная лимфома (9690/3) - одна из наиболее распространенных опухолей лимфоидной
ткани. Средний возраст больных 59 лет, преобладают женщины. Крайне редко встречается в молодом возрасте. Помимо лимфатических узлов поражается селезенка, костный мозг, периферическая кровь, Вальдейерово кольцо. Изредка фолликулярная лимфома является проявлением первичных В-клеточных лимфом кожи. Костный мозг вовлекается в процесс в 40% случаев. При гистологическом исследовании характерно стирание рисунка строения лимфатического узла вследствие пролиферации клеток фолликулярных центров, которые формируют фол-ликулоподобные структуры. Они располагаются в корковом и мозговом слоях лимфатического узла, как правило, имеют одинаковую округлую форму и размеры, тесно прилегают друг к другу, в ряде случаев лишены четких контуров и зона мантии может не определяться. В соответствии с классификацией ВОЗ выделяют несколько типов роста при фолликулярной лимфоме: 1) фолликулярный, в тех случаях, когда фолликулярные структуры составляют 75% площади лимфатического узла; 2) фоллику-лярно-диффузный - 25-75% площади; 3) диффузный - менее 25% площади пораженного лимфатического узла. В зависимости от клеточного состава фолликулярных структур выделяют три цитологических типа, отличающихся числом центробластов, которые подсчитываются в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа. При 1-м типе (1 степень злокачественности) в 1 поле зрения должно определяться 0-5 центробластов, 2-м - 6-15 центробластов, 3-м - >15 центробластов. Возможно полное отсутствие центроцитов, когда центробласты формируют обширные поля. Этот тип определяется как 3b. В отличие от фолликулярной гиперплазии, при фолликулярной лимфоме в зонах фолликулоподобных структур имеет место фрагментация и разрушение аргирофильного каркаса. При этом утолщенные ретикулиновые волокна выявляются в большом количестве по периферии этих разрастаний, концентрически их окружая, что подчеркивает узловатый характер поражения. Для опухолевых клеток характерен следующий фенотип: экспрессия поверхностных иммуноглобулинов (чаще IgM), CD19, CD20, CD22, CD79a. В большинстве случаев выявляется экспрессия CD10, отсутствует CD5 и CD43. Экспрессия Bcl 2 выявляется зонально в центрах фолликулоподоб-ных структур (рис. 8.18, см. цв. вклейку).
Уровень пролиферативной активности относительно низкий. Классическими для фолликулярной лимфомы являются следующие цитогенети-ческие и молекулярногенетические нарушения: t(14;18), (q32;q21) и гиперэкспрессия онкогена BCL2. Большой процент фолликулярных лимфом трансформируется в диффузную крупноклеточную лимфому. Сверхэкспрессия p53 и C-MYC свидетельствует о нарастании генетической нестабильности опухолевого клона.
Лимфома из клеток мантийной зоны (9673/3) составляет 3-10% всех неходжкинских лимфом. Средний возраст больных 60 лет, преобладают мужчины. В процесс вовлекаются лимфатические узлы. В селезенке и костном мозге также нередко выявляют опухолевые очаги. Отмечают и экстра-нодальные поражения, в первую очередь - ЖКТ, Вальдейерово кольцо. При гистологическом исследовании обнаруживают полное стирание рисунка строения лимфатических узлов за счет диффузной пролиферации опухолевых элементов, синусы неразличимы. Иногда выявляются нодулярные структуры в виде округлых, нечетко отграниченных образований. В отдельных случаях удается обнаружить остатки реактивных центров фолликулов. Выделяют два цитологических типа опухолевых клеток. При классическом варианте клетки имеют небольшие и средние размеры, ядра неправильной, расщепленной или удлиненной формы, с неотчетливым ядрышком и узким ободком цитоплазмы. Могут встречаться немногочисленные крупные клетки - центробласты или иммунобласты. Выявляется также бластоидный вариант опухолевых клеток. Костный мозг при лимфоме из клеток мантийной зоны вовлекается в процесс в 5080% случаев. Отмечают нодулярный, паратрабекуляр-ный и интерстициальный тип инфильтрации костного мозга. Фенотип лимфоидных клеток CD19+, CD20+, CD22+,
CD5+, CD10-, bcl6-, CD23-,
CD43+, bcl2+ (диффузно), cyclin D1+ (рис. 8.19,
см. цв. вклейку). Цитогенетические и молекуляр-но-генетические нарушения, характерные для лим-фомы из клеток мантийной зоны, - транслокация t(11;14)(q13;q13), точечные повреждения локуса 11q13, нарушения функции гена bcl1 и гиперэкспрессия cyclin D1.
Диффузная крупноклеточная В-клеточная лим-фома (9680/3) - самый частый вариант В-
клеточ-ных лимфом. Пик заболевания приходится на 7-ю декаду жизни, но опухоль может развиваться и у детей. Преобладают лица мужского пола. Болезнь протекает с нодальными и экстранодальными поражениями. Среди экстранодальных поражений чаще отмечают поражение ЖКТ, но первичная локализация может быть в коже, центральной нервной системе, костях, яичках, мягких тканях, слюнных железах, легких, матке, яичниках, селезенке. Первичное поражение в костном мозге и появление лимфоидных клеток в периферической крови встречаются крайне редко. Опухоль возникает de
novo или развивается в результате трансформации других вариантов лимфом. При микроскопическом исследовании отмечают полное стирание структуры лимфатического узла вследствие диффузной пролиферации крупных, часто полиморфных опухолевых клеток, но возможно и частичное поражение, в том числе с ростом внутри синусов (рис. 8.20, см. цв. вклейку).
Выделяется несколько морфологических вариантов заболевания: центробластный, иммуно-бластный, лимфома с обилием Т-лимфоцитов и гистиоцитов; анапластический. Последний вариант характеризуется выраженной атипией опухолевых клеток, некоторые клетки напоминают клетки Березовского-Штернберга, что диктует необходимость проведения дифференциальной диагностики с лимфомой Ходжкина, а нередко и другими опухолями эпителиальной и неэпителиальной природы. Иммунофенотип диффузной крупноклеточной
В-клеточной лимфомы: CD19+, CD20+, CD79a+,
Книга рекомендована к покупке и прочтению разделом по патофизиологии сайта https://medicalplanet.su/