3,

2010

Лекции и обзоры

опосредованной стрессовой перцепции. К этому

Этот вопрос тем более интересен, что

ведет потеря связи с лигандом α5β1 интегрина,

образование миофибробластов при пов-

цитоплазматический домен которого посредством

реждении может происходить из предсу-

винкулина, паксиллина и тензина связан со

ществующих фибробластов [11].

Процесс

стрессорными

волокнами

[22]. Постулируется

активации дифференцировки

фибробластов в

также важное значение киназы, ассоциированной

миофибробласты происходит под влиянием цито-

с зонами фокальной клеточной адгезии Fak (focal

кинов, продуцируемых локально клетками воспа-

adhesion kinase), обеспечивающей тирозиновое

ления, резидентными клетками соединительной

фосфорилирование белков цитоскелета и ряда

ткани, например при его опухолевой трансформа-

трансдукторов [16]. В конечном итоге, основная

ции, а также при изменении химического состава

роль цитоскелета миофибробласта сводится к

матрикса [3, 34, 36]. Процесс дифференцировки

механотрансдукции и формированию биохими-

фибробластов в миофибробласты является двух-

ческих сигналов при участии тирозинкиназного и

этапным. Первый этап включает образование

тирозинфосфатазного сигнального пути. А завер-

клетки-предшественницы – прото-миофиброблас-

шающим звеном трансдукции является активация

та, маркёром которого является временно экс-

р38-МАРкиназы, ведущая к усилению экспрессии

прессируемый N-кадгерин, – для заселения зоны

факторов роста и секреторной активности мио-

повреждения [26]. Эта клетка имеет миграцион-

фибробластов [21, 31].

ный фенотип за счет de novo развития сократи-

Классические представления о природе мио-

тельных пучков цитоскелета. В условиях in vivo

фибробластов базируются на возможности их

эти стрессорные волокна представлены главным

образования из разных источников. Каждая из

образом β-цитоплазматическим актином и гене-

линий прогениторов обладает уникальным набо-

рируют относительно слабые

силы натяжения

ром антигенов на своей поверхности, позволяю-

(тракции). Такие активированные фибробласты

щим идентифицировать эти клетки и «отслежи-

(прото-миофибробласты) формируются под дей­

вать» их судьбу. На различных моделях острого

ствием стресса разной природы (механического,

-VESTI

повреждения ЖКТ показано, что альтерация

осмотического.RU, оксидативного, дизрегуляторно-

сопровождается мобилизацией эндогенных кост-

го) [23]. Второй этап дифференцировки пред-

номозговых СК, инкорпорация которых в зону

полагает превращение прото-миофибробласта в

повреждения обеспечивает восстановление ткане-

миофибробласт. Это специфический процесс,

вых дефектов. Основополагающими индуктора

инициируемый активацией генетической экспрес-

ми мобилизации являются

колониестимулирую

сии новой программы, маркёром которой являет-

.M

ся α-SMA [25]. Индуктором этого превращения

щие факторы – КСФ-Г, КСФ-ГМ, вызывающие

выход в периферическую кровь широкого спек-

считается TGFβ1, индицирующий прекращение

тра стволовых клеток и клеток-предшественниц

экспрессии N-кадгерина, активирующий экс-

– гемопоэтических, стромальных, эндотелиаль-

прессию α-SMA и ОВ-кадгерина, принимающих

ных [5, 26]. Стратегия стимуляции эндогенных

участие в формировании фибронексусов [26].

СК рассматривается сегодня как перспективный

Немаловажное значение имеет присутствие в

инновационный

метод стимуляции заживления

матриксе фибронектина и фактора растяжения

язвенных дефектов в ЖКТ, однакоWWWтребует тща-

ткани.

тельного теоретического обоснования и экспери-

Не менее важным источником образования

ментальной апробации. Ключевым источником

миофибробластов являются перициты

сосудов

формирования de novo линии миофибробластов

микроциркуляторного русла [21]. Эти клетки

считается стромальная костномозговая СК, выде-

расположены в дупликатуре базальной мем-

ленная из периферической крови и описанная

браны (БМ) гемокапилляров и венул, имеют

как циркулирующий фиброцит (ЦФ), экс-

развитый актиновый цитоскелет, связаны с эндо-

прессирующий CD45, CD34, CXCR4 и коллаген

телиоцитами посредством щелевидных контак-

I типа [8].

тов. Использование данного источника предо-

Условием участия ЦФ в репарации является

пределяет параллельное участие в репаративном

не только мобилизация из костного мозга, но и

процессе стромальных и эндотелиальных клеток

успешная реализация процесса хоминга, обеспе-

[11]. Действительно, в ряде работ и собственных

чивающегося за счет адгезии и миграции клеток

исследованиях доказана солокализация миофибро­

в зону повреждения [21]. Однако парадокс ЦФ

бластов с сосудами микроциркуляторного русла,

заключается в том, что данный вид предшест-

показана синхронизация активации ангиогенеза

венников является источником пополнения пула

и реакции миофибробластов [10]. Тем более, что

как миофибробластов, так и классических фибро­

условием включения в репаративный процесс

бластов. То есть дифференцировка ЦФ может

указанной клеточной линии является дезоргани-

происходить в разных направлениях. Вероятно,

зация БМ, наблюдаемая при повреждении, акти-

локальные факторы являются ведущими в детер-

вации пролиферации и миграции эндотелиальных

минации и дифференцировке ЦФ.

клеток в ходе неоваскуляризации [15].

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

11

Лекции и обзоры

3, 2010

зоне локализации эпителиальных стволовых кле-

миофибробластов связывают также появление

ток [3, 19]. Сначала были описаны перикрипталь-

особой клеточной линии, возникающей при уль-

ные миофибробласты. Затем аналогичные клетки

церогенезе – ulcer-associated cell lineage [10].

обнаружены в желудке, где они формируют

Однако как меняется количество и расположение

муфту вокруг перешейков желез. Интересно, что

миофибробластов в слизистой оболочке при ост-

такая закономерность была предвидена отечес-

ром повреждении и развитии хронического вос-

твенным ученым В.Г. Гаршиным более 70 лет

палительного процесса, известно мало. Хотя оче-

назад. Занимаясь проблемами воспалительных и

видно, что ответ на данный вопрос и выяснение

неопластических заболеваний желудка и кишки,

механизмов регуляции количественных и качест-

В.Г. Гаршин предположил, что зоны расположе-

венных характеристик миофибробластов помогли

ния эпителиальных СК – дно желудочных ямок/

бы раскрыть загадку патогенеза язвообразования

перешейков желез и дно кишечных крипт – окру-

и изыскать пути профилактики прогрессирования

жены уникальными клетками соединительной

и осложнения язвенного процесса.

ткани, обеспечивающими контроль их самопод-

держания, пролиферации и дифференцировки в

Пейсмеккерная активность

определенные клеточные типы [2]. Позднее эта

миофибробластов

гипотеза была подтверждена и детализирована

благодаря работам в сфере генетики и молеку-

Помимо группы миофибробластов, располо-

лярной биологии, продемонстрировавшим, что

женных в презумптивных зонах СО желудка

важнейшей клеткой микроокружения стволовой

и кишки в ассоциации со стволовыми клетка-

эпителиальной клетки ЖКТ является миофибро­

ми эпителия, и репаративного пула, временно

бласт [21].

функционирующего при повреждении слизистой

Действительно, доказано, что миофиброблас-

оболочки, в ЖКТ обнаружены и другие функцио­

ты формируют микронишу для эпителиальных

нальные типы миофибробластов. Более 40 лет

СК, регулируя их самоподдержание, выживание

назад Packcal, Kaye и Lane описали наличие в

и пролиферацию [10]. Они обеспечивают нечувс-

собственной.RUпластинке толстой кишки прослойки

твительность к антиростовым сигналам и облада-

фибробластов, находящихся в тесной связи с эпи-

ют способностью блокировать апоптоз. Данный

телием [20]. Аналогичные клетки были найдены в

феномен связывают с продукцией миофибро­

желудке, тонкой кишке и желчном пузыре. 10 лет

бластами специфического спектра регуляторов

спустя были обнаружены миофибробласты, рас-

(факторов роста и сигнальных молекул), включая

положенные в мышечной и подслизистой обо-

-VESTI

фактор роста гепатоцитов, фактор роста кера-

лочках ЖКТ. Анализ свойств миофибробластов

тиноцитов, другие сигнальные молекулы (APC,

разной локализации привел к выделению двух

.M

постоянных популяций – интерстициальные и

Tcf-4, Cdx-1, Cdx-2), играющие важную роль в

биологии СК [3].

субэпителиальные миофибробласты (ИМб

Кроме того, миофибробласты оказывают сти-

и СЭМб). Эти две популяции клеток имеют оди-

мулирующее влияние на пролиферацию прогени-

накового предшественника и существуют в виде

торов покровного эпителия в ответ на поврежде-

синцития – клетки звездчатой формы связаны в

ние, что создает условия для активногоWWWучастия

единую систему с помощью щелевидных соедине-

миофибробластов в заживлении дефектов СО,

ний [26].

стимулируя процесс эпителиальной реституции.

ИМб расположены в подслизистой основе

Факторы, принимающие участие в реституции:

и мышечной оболочке кишки в ассоциации со

HGF, KGF (FGF-7, FGF-10), CXCL-12 (stromal

слоем гладких миоцитов. Доказана роль ИМб как

derived factor 1α), простагландины [21]. При этом

электрических пейсмеккеров, которые контроли-

между эпителием и миофибробластами формиру-

руют подвижность ЖКТ, и эта концепция была

ются уникальные взаимодействия, основанные

многократно доказана разными авторами [9, 19,

на взаимной индукции. Так, миофибробласты

26]. Характерно, что ИМб располагаются только

продуцируют HGF, KGF, тогда как рецепторы

в определенных регионах ЖКТ. Классически

к ним (c-met – к HGF и FGFRIIIb – к KGFs)

они локализуются в межмышечном пространстве

экспрессируются исключительно в эпителиаль-

между продольным и циркулярными слоями

ных клетках [9]. С другой стороны, TGFβ и

мышечной оболочки в желудке, тонкой и толстой

трефоиловые пептиды, вызывающие активацию

кишке. Кроме того, они могут находиться в под-

миофибробластов, продуцируются эпителиаль-

слизистой основе. Формирование данной попу-

ными клетками [5]. Благодаря таким взаимо-

ляции клеток происходит при участии фактора

действиям миофибробласты являются мощными

стволовых клеток (SCF). Плазмолемма этих кле-

стимуляторами пролиферации прогениторных

ток формирует многочисленные кавеолы и богата

клеток эпителия, обеспечивая ускорение их миг-

рецепторами к многочисленным системным и

рации и закрытие дефекта СО (эрозии, язвы)

локальным регуляторам, ионными каналами и

монослоем эпителиальных клеток. С активностью

переносчиками. Они чувствительны к атриаль-

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

13

Лекции и обзоры

3, 2010

ному натрийуретическому пептиду, простаглан-

адгезивные контакты. Ультраструктурные иссле-

динам, ацетилхолину, гистамину, ангиотензину,

дования продемонстрировали наличие также кон-

эндотелину-1 и пр.

тактов СЭМб с нервными терминалями, содержа-

Основной смысл такой специализации заклю-

щими синаптические пузырьки [26]. Кроме того,

чается не столько в регуляции сократительной

установлено, что в ответ на освобождение ацетил-

активности клеток, сколько в появлении уни-

холина миофибробласты продуцируют цитопро-

кальных свойств линии миофибробластов. Так,

тектор, вазодилататор и усилитель продукции

доказано, что ИМб являются пейсмеккерами для

слизи и бикарбонатов – простагландин Е2 [19].

гладких миоцитов мышечной оболочки ЖКТ.

Есть доказательства того, что субэпителиаль-

В кишке млекопитающих ИМб генерируют волны

ные миофибробласты могут мигрировать вдоль

электрической активности с характерной часто-

оси крипта–ворсинка. Их паттерн включает

той – от 6 до 12 циклов за минуту в зависимости

пролиферацию, миграцию и дифференцировку.

от сегмента [19]. Это вызвано осцилляциями мем-

Использование меченного [3H]-тимидина у кро-

бранного потенциала за счет меняющейся прово-

ликов показало, что перикриптальные миофибро­

димости для Са2+ в связи с активацией и закрыти-

бласты делятся, в течение 2–4 дней мигрируют к

ем вольтаж-зависимых Са2+-каналов. Кроме того,

верхушке ворсинок, двигаясь вдоль БМ, а затем

миофибробласты могут модулировать прохожде-

исчезают, подвергаясь либо эксфолиации, либо

ние электрических сигналов иной природы, что

апоптозу [11]. При этом меняются их морфоло-

обусловлено не только наличием многочисленных

гические характеристики. Так, перикриптальные

щелевидных соединений между собой и с глад-

миофибробласты – дискоидной формы, но по

кими миоцитами, но и способностью модулиро-

мере движения в ворсинку они становятся звезд-

вать нейротрансмиссию. Как оказалось, ИМб

чатыми. Предполагается, что движущими силами

расположены между нейральными варикозами и

для миграции миофибробластов являются сигна-

гладкими миоцитами, что обеспечивает им роль

лы из эпителия.

посредников в нейромышечных взаимодействиях

Тесным взаимодействиям между эпителием и

-VESTI

[26]. ИМб не только отвечают на нейротрасмит-

миофибробластами.RU

кишки способствует и выра-

теры, но и сами продуцируют ацетилхолин, оксид

женная структурная ассоциация. Описаны уни-

азота, ВИП, АТФ и субстанцию Р [20].

кальные контакты субэпителиальных миофибро­

Роль миофибробластов в регуляции кишечной

бластов с базальной мембраной эпителия и эндо-

моторики доказана в серии экспериментальных

телия. В ворсинках отростки миофибробластов

исследований. Так, нейтрализация c-kit с помо

связаны, с одной стороны, с сосудистой стенкой,

.M

а с другой – с эпителиальной БМ [20]. Базальная

щью введения специфических антител (АСКІІ)

новорожденным мышам приводила к сниже-

мембрана сосудистого эндотелия, по крайней

нию активности мышечной оболочки ЖКТ. Не

мере в верхних 2/3 ворсинки, имеет многочислен-

менее интересные данные получены на мутантной

ные фенестры, через которые могут проходить

линии животных со сниженной экспрессией c-kit

отростки

миофибробластов.

Миофибробласты

[35]. У таких мышей наблюдались нарушения

пронизывают

и субэпителиальную пластинку

ритмических сокращений мышечной оболочки

ретикулярных волокон, которая также содержит

кишки, а также аномалии развитияWWWкишечника,

фенестры для миграции лимфоцитов и макрофа-

включая мегаколон.

гов. Миофибробласты формируют на ее поверх-

Субэпителиальные миофибробласты

ности отростки в виде ножек, подобно подоцитам

в почечном тельце. Открытие данного феномена

кишки – регуляторы дифференцировки

послужило

основанием для

предположений о

и транспортной активности клеток

роли миофибробластов в транспорте воды и элек-

Не менее интересной и специфичной линией

тролитов.

клеток являются СЭМб, расположенные в соб­

Помимо этого предполагается роль миофибро­

ственной пластинке вблизи покровного эпителия.

бластов в модуляции дифференцировки эпите-

Эти клетки сопровождают систему крипта–вор-

лия посредством факторов роста и компонентов

синка на всем протяжении. Они обнаружены

БМ. Показано, что субэпителиальные миофибро­

под эпителием в ЖКТ начиная от пищевода и

бласты секретируют коллаген IV типа, декорин,

заканчивая прямой кишкой [1, 19, 20]. СЭМб

синдекан, ламинин и нидоген, а также широ-

располагаются преимущественно вблизи крипт, в

кий спектр гепапрансульфат протеогликанов.

меньшем количестве у поверхности СО толстой

Последние играют важную роль в эмбриональном

кишки и в ворсинках тонкой кишки. Все они объ-

развитии, являясь корецепторами к TGFβ и дру-

единены в синцитий, расположенный в собствен-

гим представителям гепарин-связанных факторов

ной пластинке, формируя единую систему. Кроме

роста – VEGF, HGF, ILGF-2, Wnts, Shh, FGF-1,

того, СЭМб контактируют с перицитами сосудов

FGF-2 [21].

микроциркуляторного русла. В зоне таких меж-

Одним

из

регуляторов

дифференцировки

клеточных соединений выявлены щелевидные и

кишечных

энтероцитов являются морфогенети-

14

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

3, 2010

Лекции и обзоры

ческие белки кости (ВМР) – ВМР-2 и ВМР-4.

клетки Панета) [5]. Оба этапа являются слож-

В эмбриогенезе ВМР-2 и -4 влияют на реализа-

ными и включают клеточную адгезию, пролифе-

цию сигнального пути энтодермального фактора

рацию, миграцию, дифференцировку и, наконец,

Hedgehog (Shh, Ihh) в окружающей мезодерме,

апоптоз.

регулируя ее развитие. На сегодняшний день

На первом этапе роль миофибробластов заклю-

предполагается, что Shh не только регулирует

чается в формировании проксимально-дистально-

радиальную дифференцировку мезодермы путем

го градиента. Данный механизм связывают с двух-

индукции собственной пластинки и подслизистой

фазной индукцией. На этом этапе энтодерма

основы, но и модулирует (супрессирует) развитие

с участием Shh-сигнализации индуцирует

гладких миоцитов и нейрональных клеток [21,

развитие мезенхимы и в ней миофиброблас-

35]. В то же время экспрессия ВМР-4 регули-

тов. Индуцирующее влияние энтодермы обес-

руется эпиморфином, продуцируемым миофибро­

печивает привлечение мезенхимы путем стиму-

бластами.

ляции экспрессии

транскрипционного фактора

Кроме того, модулирующее влияние на разви-

KLF5 (Kruppel-like). Его экспрессия стимулирует

тие эпителия оказывают такие компоненты БМ,

А-цепь фактора роста тромбоцитарного проис-

как декорин и синдекан. Декорин, относящийся

хождения (PDGF) и экспрессию α-SМА в мезен-

к семейству секретируемых хондроинтин сульфат

химе развивающейся кишки, что послужило осно-

протеогликанов, помимо связи с представителями

ванием для вывода о роли раннего формирования

TGFβ-семейства и регуляции их биологической

пула миофибробластов в морфогенезе слизистой

доступности, может взаимодействовать с рецеп-

оболочки ЖКТ [35].

торами к ЕGF, регулируя таким образом проли-

На следующем этапе происходит мезенхимо-

феративный ответ эпителиоцитов [20]. Синдекан,

эпителиальная индукция, детерминирующая

наряду с другими компонентами и факторами

специфику формирующегося рельефа, тип и кле-

роста, принимает участие в выживании и росте

точный состав эпителия. Этот процесс осущест-

эпителия. Его экспрессия находится под контро-

вляется при участии регуляторов транскрипции

-VESTI

лем транскрипционного фактора FoxL1, а воз-

(FoxL1,.Nkx2),RU семейства гомеобоксных генов

действие на эпителиоциты СО ЖКТ реализуется

HOX, компонентов ВКМ (тенасцин, синдекан и

путем модификации Wnt-сигнализации [5, 19].

другие протеогликаны) и секретируемых факто-

Благодаря таким анатомическим и структур-

ров роста (FGFs, HGF, KGF, TGF), спектр кото-

ным связям, а также широкому спектру морфо

рых во многом сходен с таковым для миофибро­

генов СЭМб могут выполнять важную роль в

бластов зрелой кишки и кожи при

репарации

.M

после повреждения [5, 10, 21]. В постнатальном

контроле дифференцировки клеток покровного

эпителия, причем реализация этого процесса

периоде формирование специфического клеточ-

после повреждения носит общие черты с таковой

ного состава эпителия ЖКТ в разных регионах

при эмбриогенезе. В конечном итоге, парадигма

после повреждения связывают с выделением

миофибробластов вписывается в теорию повторе-

миофибробластами

разного количества фактора

ния ключевых механизмов эмбрионального гисто-

роста гепатоцитов, TGF и эпиморфина [19]. Имея

генеза в процессе репаративной регенерации [10].

неограниченную способность к репликации и

Об этом свидетельствуют не толькоWWWиндуктивные

обладая высокой способность к инвазии и мигра-

способности, но и продукция миофибробласта-

ции, миофибробласты могут также индуцировать

ми таких «сугубо эмбриональных» компонентов

и/или поддерживать неопластический процесс

ВКМ, как тенасцин.

[2, 3, 35].

Роль миофибробластов

Регуляция популяции

в морфогенезе ЖКТ

миофибробластов ЖКТ

Детальное изучение роли миофибробластов в

К ключевым индукторам формирования мио-

эмбриональном развитии показало, что эти клет-

фибробластов после повреждения относятся гепа-

ки являются активными и специфическими участ­

рин (антикоагулянт), тромбин (через PAR – про-

никами морфогенеза пищеварительного канала.

теиназа-активируемые рецепторы). Данный про-

Развитие слизистой оболочки кишки включает

цесс напрямую зависит от уровня TGFβ, bFGF и

два этапа: 1) органогенез (морфогенез), во время

пр. [12, 27]. Кроме того, мощными индукторами

которого происходит взаимодействие между энто-

пополнения пула

миофибробластов

считаются

дермой и мезенхимой с формированием трубки с

ангиотензин II и эндотелин-1, которые, однако,

разными регионами – передняя кишка, средний

могут реализовать свои эффекты не напрямую, а

и задний отдел и последующая дифференцировка

посредством активации экспрессии TGFβ [32, 33].

крипт и ворсинок; 2) цитодифференцировка эпи-

При этом важно отметить, что запуск программы

телиальных СК в четыре ключевых типа (энте-

формирования миофибробластов связан с Serum

роциты, бокаловидные и эндокринные клетки,

response factor (SRF) [14, 15]. Это транскрипци-

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

15

Лекции и обзоры

3, 2010

онный фактор, индуцируемый факторами роста.

емую

активацию

образования миофибробластов

Его активность значимо повышается при фос-

[18,

20]. Другой

провоспалительный цитокин

форилировании в области 103-го остатка серина

Т-клеточного ответа – ИФНγ – также снижает

N-терминального отдела вблизи ДНК-связыва-

экспрессию α-SМА [36]. Причем его влияние

ющего домена. Описание экспрессии SRF было

связывают с блоком Smad3-сигнализации, акти-

опубликовано около 20 лет назад, но роль ука-

вируемой TGFβ [24]. Кроме того ИФНγ повыша-

занного фактора в программе заживления долгое

ет экспрессию Smad7, являющегося негативным

время оставалась неясной. Ряд авторов считает,

модулятором эффектов Smad3 [25]. При этом

что активация этой программы происходит при

стоит отметить, что изолированная и не связанная

контакте с сывороткой крови клеток, которые в

с TGFβ инкубация фибробластов и эндотелиоци-

нормальных условиях такого контакта не имеют

тов с ИЛ-1β является стимулирующим фактором

(например, эпителия) [13]. Данная программа

их трансформации в миофибробласты [18].

включает не просто митогенную стимуляцию,

В формировании грануляционной ткани и

но и специфический паттерн морфогенетических

стимуляции пула миофибробластов предполага-

событий, обеспечивающих фазное течение ране-

ется также роль ИЛ-6 [20]. У мышей с нокау-

вого процесса. Включение сывороточного факто-

тированным геном ИЛ-6 имеет место нарушение

ра ведет к активации более 300 генов, т. е. прак-

процесса заживления язв, связанное с дефектом

тически 1% от всего генома. Среди них – гены

образования миофибробластов, нарушением экс-

немедленного ответа (такие, как c-fos и cyr61),

прессии α-SМА и ограничением стимуляции SRF

важные для процесса заживления ран. Другая

при неизменном уровне TGFβ. Рекомбинантный

группа включает гены, ассоциированные с поддер­

ИЛ-6 повышал экспрессию SRF и транскрипцию

жанием мышечного фенотипа (eg, smooth muscle

α-SМА в культуре фибробластов от ИЛ-6-нуле-

α-actin и smoothelin), являющиеся структурными

вых мышей даже при отсутствии TGFβ1 [30].

белками мышечных клеток и миофибробластов.

На экспериментальной модели язвенного пора-

SRF необходим также для ангиогенеза, индуци-

жения желудка с использованием генной терапии

-VESTI

руемого VEGF [15].

было показано.RU, что активация экспрессии SRF

Наиболее мощным стимулятором образова-

при заживлении язвенного дефекта стимулирует

ния миофибробластов является TGFβ [11]. Этот

восстановление эпителия и гладких миоцитов,

мультифункциональный пептид

рассматривается

сопровождаясь подъемом уровней HGF и KGF

сегодня как ключевой стимулятор фиброгенеза.

– продуктов секреторной активности миофибро­

Доказано, что TGFβ1 является мощным индукто

бластов [3, 10]. Причем важным регулятором

.M

подъема концентрации HGF в дефекте слизистой

ром дифференцировки миофибробластов как in

vivo, так и in vitro. На 6-й день заживления в зоне

оболочки при реэпителизации являются про-

повреждения СО желудка уровень данного факто-

стагландины. Использование индометацина и

ра роста повышается в 38 раз, что морфологически

селективного ингибитора ЦОГ-2 (NS-398) вело

ассоциировано с образованием

грануляционной

к снижению уровня ПГЕ2, а также к ограниче-

ткани [10]. Известно, что TGFβ1

индуцирует экс-

нию продукции VEGF, HGF и других факторов

прессию SRF. Классическая система сигнализации

роста, продуцируемых миофибробластами. В то

TGFβ1 включает активацию семействаWWWтранскрип-

же время ИЛ-1β стимулировал активность ЦОГ-2,

ционных факторов Smad [22]. Ведущая роль отво-

усиливая продукцию ПГЕ2 и простациклина мио-

дится активации Smad3 и Smad2. Альтернативная

фибробластами в зоне заживления язвы [30].

активация SRF связана с работой ILK-сигнализа-

Гораздо большую определенность в вопросе

ции (интегрин-связанная киназа, относящаяся к

регуляции пула миофибробластов можно полу-

семейству серин-треониновых киназ) [25].

чить при анализе эффектов факторов роста и

Среди механизмов стимулирующего воздей­

цитокинов с учетом морфогенеза клеток, которые

ствия TGFβ на экспрессию SRF обсуждается роль

проходят фазу пролиферации, миграции, диффе-

казеин-киназы (casein kinase II) и киназы акти-

ренцировки, секреторной активности и апоптоза.

вирующего белка МАР-киназы (mitogen-activated

При таком подходе было выяснено, что мощными

protein kinase-activated protein kinase). Они могут

стимуляторами митоза миофибробластов являют-

фосфорилировать SRF, однако их роль в фор-

ся EGF, bFGF, ILGF-I, ILGF-II [34]. В отличие

мировании пула миофибробластов не доказана.

от этого индуцируют дифференцировку мио-

Установлено, что локальная инъекция TGFβ1

фибробластов – TGFβ, CTGF (нисходящий меди-

усиливает заживление желудочных язв [21, 32],

атор TGFβ), фибронектин и факторы механи-

хотя другие авторы наблюдали противоположный

ческого напряжения [11, 22]. На популяцию

эффект [25]. Очевидно, что данные противоречия

интестинальных миофибробластов могут влиять

могут быть связаны с использованием TGFβ в

и другие факторы тромбоцитарного происхож-

разные сроки раневого процесса, разворачиваю-

дения. Среди них в первую очередь необходимо

щегося в СО желудка после повреждения. Так,

отметить роль PDGF. Семейство PDGF (АА, АВ,

воспаление и ИЛ-1 ингибируют TGFβ-индуциру-

ВВ, СС, DD) и их рецепторы (αα, ββ, αβ) явля-

16

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

3, 2010

Лекции и обзоры

ются ключевыми регуляторами подвижности и

исхождения. Известно, что тромбин стимулирует

пролиферации интестинальных миофибробластов

синтез ДНК и ускоряет деление фибробластов,

не только в процессе заживления дефектов СО

миофибробластов, гладких миоцитов и эндо-

при ульцерогенезе, но и в эмбриогенезе [17]. Так,

телиоцитов за счет активации серин-треонино-

делеция генов PDGFA и рецепторов PDGFRα

вых киназ, ассоциированных с PAR-1. Помимо

ведет к формированию аномальной архитектуры

прямого действия на клеточное деление и рост,

ворсинок тонкой кишки.

тромбин оказывает опосредованное влияние за

Не менее интересные данные получены в

счет усиления экспрессии промитогенов, включая

отношении влияния на репаративные процессы

PDGF [34]. Кроме того, тромбин активирует экс-

факторов свертывания крови – тромбина и тром-

прессию рецепторов для VEGF – Flt и повышает

бопластина [12, 27]. Последний может аккумули-

экспрессию TGFβ, необходимого для развития

роваться в тромбоцитах, моноцитах и эозинофи-

грануляционной ткани и заполнения язвенного

лах крови, а также продуцироваться эндотелием

дефекта [29]. Это может обеспечивать синергизм

и периваскулярными фибробластами. Эффекты

в реализации процессов гемостаза и репарации

тромбина и тромбопластина реализуются через

при язвенном кровотечении, однако требует даль-

систему протеиназа-ассоциированных рецепторов,

нейших исследований.

которые экспрессируются на тромбоцитах, лейко-

Переоценить

значение

миофибробластов

в

цитах, эндотелии, стромальных клетках и пок-

регуляции функционирования ЖКТ сложно. Они

ровном эпителии ЖКТ [28]. Помимо обеспечения

являются связующим звеном между восстановле-

эффективного гемостаза, PAR являются важными

нием и репарацией, выполняют роль носителей

посредниками в стимуляции воспаления, ангио-

программы развития (пространственно-хроноло-

генеза и репарации [27, 33]. Причем реализация

гического морфогенеза тканей), восстановления

этих процессов невозможна без участия PAR, о

рельефа органов, регуляции органоспецифичес-

чем свидетельствуют данные экспериментальных

кой дифференцировки клеток разных линий,

исследований на мышах. Результатом создания

необходимой

для

полноценного

возобновления

трансгенной линии мышей PAR–/PAR– стала

функций.послеRUповреждения. Раскрытие загадки

гибель эмбрионов на ранних стадиях эмбриоге-

миофибробластов позволит подойти к вопросу не

неза вследствие блока ангиогенеза и гистогенеза

только об управлении процессом репарации, но и

периваскулярных тканей [27].

возможностях реконструкции внешних и внутрен-

Доказано также мощное стимулирующее воз

них покровов после необратимых повреждений.

действие тромбина на клетки мезенхимного про

-VESTI

.M

Список литературы

10. Basson M.D. Gut mucosal healing: is the science

1.

Аруин Л.И., Капуллер Л.Л.,

Исаков В.А. Морфо­

relevant?

//

Am. J. Pathol. –

2002.

–

Vol. 161.

– P. 1101–1105.

логическая диагностика болезней желудка и кишечни-

11. Brenmoehl J., Miller S.N. Transforming growth factor-

ка. – М.: Триада-X, 1998. – 496 с.

beta 1 induces intestinal myofibroblast differentiation and

2.

Гаршин В.Г. Воспалительные разрастания эпителия, их

modulates

their

migration // World

J. Gastroenterol.

биологическое значение и отношение к проблеме рака.

– 2009. – Vol. 15, N 13. – P. 1431–1442.

– М.–Л.: Медгиз, 1939. – 129 с.

WWW

12. Butenas S.,

Bouchard B.A. Tissue

factor activity

in

3.

Кононов

А.В. Воспаление как

основа

Helicobacter

whole

blood

//

Blood. –

2005.

–

Vol. 105, N

7.

pylori-ассоциированных болезней // Арх. патол. –

– P. 2764–2770.

2006. – Т. 68, вып. 5. – С. 1–6.

13. Chai

J.,

Baatar

D., Tarnawski

A. Serum

response

4.

Кононов

А.В. Цитопротекция

слизистой оболочки

factor

promotes

re-epithelialization

and

muscular

желудка: молекулярно-клеточные механизмы // Рос.

structure

restoration during

gastric

ulcer healing

//

журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2006.

Gastroenterology. – 2004. – Vol. 126. – P. 1809–1818.

– Т. 16, № 3. – С. 12–16.

14. Chai J., Chow J. A critical role of serum response factor

5.

Молекулярные основы регенерации желудочно-кишеч-

in myofibroblast

differentiation

during

experimental

ного эпителия // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол.

Oesophageal ulcer

healing in rats

// Gut. – 2007.

колопроктол. – 2004. – Т. 14, № 5. – С. 4–8.

– Vol. 56. – P. 621–630.

6.

Федоров Д.Н. Морфологическая и иммуногистохими-

15. Chai J., Tarnawski A.S. Serum response factor: discovery,

ческая характеристика репаративных процессов в дли-

biochemistry, biological roles and implications for tissue

тельно не заживающих ранах // Арх. патол. – 2002.

injury

healing

// J. Physiol. Pharmacol.

– 2002.

– Т. 64, № 1. – С. 8–11.

– Vol. 53. – P. 147–157.

7.

Циммерман Я.С. Проблема хронического гастрита //

16. Ding Q., Gladson C.L., Wu H., Hayasaka H. Focal

Клин. мед. – 2008. – № 5. – С. 13–21.

adhesion

kinase

(FAK)-related

non-kinase

inhibits

8.

Abe R.,

Donnelly S.C.,

Peng

T.

Peripheral blood

myofibroblast differentiation through differential MAPK

fibrocytes:

differentiation

pathway

and

migration to

activation in a FAK-dependent manner // J. Biol. Chem.

wound sites // J. Immunol.

– 2001.

– Vol. 166.

– 2008. – Vol. 283. – P. 26839–26849.

– P. 7556–7562.

17. Ding

Q.,

Stewart J.Jr. The pattern

of

enhancement

9. Aguilar D., Skrabanek L. Beyond tissue Info: functional

of Src

kinase

activity on platelet-derived

growth factor

prediction

using tissue expression

profile similarity

stimulation of

glioblastoma

cells

is

affected by

the

searches // Nucleic Acids Res. – 2008. – Vol. 36, N 11.

integrin engaged // J. Biol. Chem. – 2003. – Vol. 278.

– P. 3728–3737.

– P. 39882–39891.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

17

Лекции и обзоры

3, 2010

18.

Fiuza C., Bustin M., Talwar S. Inflammation-promoting

28.

Holinstat M., Voss B., Bilodeau M.L. Protease-activated

activity of HMGB1 on human microvascular endothelial

receptors differentially regulate human platelet activation

cells // Blood. – 2003. – Vol. 101. – P. 2652–2660.

through a phosphatidic acid-dependent pathway // Mol.

19.

Flemstrцm G., Sjцblom M. Epithelial cells and their

Pharmacol. – 2007. – Vol. 71. – P. 686–694.

neighbors. II. New perspectives on efferent signaling

29.

Kondo S., Kagami S., Urushihara M. Transforming

between brain, neuroendocrine cells, and gut epithelial

growth factor-beta1 stimulates collagen matrix remodeling

cells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.

through increased adhesive and contractive potential by

– 2005. – Vol. 289. – P. 377–380.

human

renal fibroblasts // Biochim. Biophys. Acta.

20.

Gabbiani G. Evolution and clinical implications of the

– 2004. – Vol. 1693. – P. 91–100.

myofibroblast concept // Cardiovasc. – 1998. – Vol. 38.

30.

MartinG.R.,WallaceJ.L.Gastrointestinalinflammation:

– P. 545–548.

A central component of mucosal defense and repair //

21.

Gabbiani G. The biology of the myofibroblast // Kidney

Exp. Biol. Med. – 2006. – Vol. 231. – P. 130–137.

Int. – 1992. – Vol. 41. – P. 530–532.

31.

Meyer-Ter-Vehn T., Gebhardt S., Sebald W. p38

22.

Garrett Q., Khaw P.T. Involvement of CTGF in TGF-

inhibitors prevent TGF-beta-induced myofibroblast

beta1-stimulation of myofibroblast differentiation and

transdifferentiation in human tenon fibroblasts //

collagen matrix contraction in the presence of mechanical

Invest.

Ophthalmol. Vis. Sci. – 2006. – Vol. 47.

stress

//

Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2004.

– P. 1500–1509.

– Vol. 45. – P. 1109–1116.

32.

Oberringer M., Meins C., Bubel M., Pohlemann T.

23.

Grotendorst G.R., Duncan M.R. Individual domains

In vitro wounding: effects of hypoxia and transforming

of connective tissue growth factor regulate fibroblast

growth factor beta1 on proliferation, migration and

proliferation and myofibroblast differentiation // FASEB

myofibroblastic differentiation in an endothelial cell-

J. – 2005. – Vol. 19. – P. 729–738.

fibroblast co-culture model // J. Mol. Histol. – 2008.

24.

Gu L., Zhu Y.J., Guo Z.J. Effect of IFN-gamma and

– Vol. 39. – P. 37–47.

dexamethasone on TGF-beta1-induced human fetal lung

33.

Ott J. Soluble tissue factor emerges from inflammation

fibroblast-myofibroblast differentiation // Acta Phar­

// Circ. Res. – 2005. – Vol. 96. – P. 1217–1218.

macol. Sin. – 2004. – Vol. 25. – P. 1479–1488.

34.

Playford R.J., Ghosh S. Cytokines and growth factor

25.

Harvey K.A., Paranavitana C.N., Zaloga G.P. Diverse

modulators in intestinal inflammation and repair // J.

signaling pathways regulate fibroblast differentiation and

Pathol. – 2005. – Vol. 250. – P. 417–425.

transformation through Rho kinase activation // J. Cell.

35.

Powell D.W., Mifflin R.C. Epithelial cells and their

RU

Physiol. – 2007. – Vol. 211. – P. 353–363.

neighbors. I. Role of intestinal myofibroblasts in

26.

Hinz

B.,

Pittet P., Smith-Clerc

J. Myofibroblast

development, repair, and cancer // Am. J. Physiol.

.

development is characterized by specific cell-cell adherens

Gastrointest. Liver Physiol. – 2005. – Vol. 289. – P. 2–

junctions

// Mol. Biol. Cell. –

-VESTI

2004. – Vol. 15.

7.

– P. 4310–4320.

36.

Sobral L.M., Montan P.F., Martelli-Junior H., Graner

27.

Hirano K. The roles of proteinase-activated receptors in

. Opposite effects of TGF-beta1 and IFN-gamma on

the vascular physiology and pathophysiology arterioscler

transdifferentiation of myofibroblast in human gingival

// Thromb. Vasc. Biol. – 2007. – Vol. 27. – P. 27–36.

cell cultures // J. Clin. Periodontol. – 2007. – Vol. 34.

– P. 397–406.

.M

WWW

18

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

3, 2010

Лекции и обзоры

Цель обзора. Дать определение цирротической

RU

The aim of review. To define cirrhotic cardiomy-

кардиомиопатии (ЦКМ), раскрыть ее патогенети-

.

opathy (CCM), to reveal its pathogenic mechanisms,

ческие основы, особенности клинических проявле-

features of clinical manifestations, to reflect main thera-

ний, отразить основные терапевтические подходы,

VESTI

peutic approaches, effect of orthotopic transplantation

влияние ортотопической трансплантации печени

of liver (OTL) and transjugular portosystemic shunting

(ОТП) и трансъюгулярного портосистемного шунти-

(TIP ) on the course and prognosis of cardio-vascular

рования (TIPS) на течение и прогноз сердечно-сосу-

disorders at liver cirrhosis (LC).

дистых нарушений при циррозе печени (ЦП).

Original positions. Disorder of signal conduction

Основные положения. Нарушение проведения

from β-adrenoreceptors, calcium channels receptors,

.M

decrease of cardiomyocyte membrane fluidity, increase

сигнала с β-адренорецепторов, рецепторов кальци-

евых каналов, снижение текучести мембраны кар-

of nitric oxide and carbon monoxide synthesis, eleva-

WWW

tion of endocannabinoid system activity and many

диомиоцитов, повышение синтеза оксида азота и

монооксида углерода, активности эдоканнабиоид-

other changes observed at LC, cause development of

ной системы и многие другие изменения, наблю-

complex of structural and functional disorders in myo-

дающиеся при ЦП, обусловливают развитие ком-

cardium, underlying development of CCM.

плекса структурных и функциональных нарушений

Results of numerous studies showed suppression of

в миокарде, лежащих в основе формирования ЦКМ.

contractile response to action of various physiological

Результаты многочисленных исследований

and pharmacological stimuli, and disorder of diastolic

продемонстрировали подавление сократительно-

function of the heart, development of electrophysiologi-

го ответа на действие различного вида физиоло-

cal, structural and biochemical changes at LC irrespec-

гических и фармакологических стимулов, а также

tive of its origin.

нарушение диастолической функции сердца, появ-

Experimental and clinical data demonstrated sig-

ление электрофизиологических, структурных и био-

nificant improvement of cardiac activity after OTL, while

химических изменений при ЦП независимо от его

TIPS acts as a kind of stress for the body, that is capable

генеза­

.

to manifest concealed disorders of cardiac activity at

Экспериментальные и клинические данные пока-

CCM. Low heart output at CCM in spontaneous bacte-

зали значительное улучшение сердечной деятель-

rial peritonitis also increases risk of hepatorenal syn-

ности после проведения ОТП, в то время как TIPS

drome (HRS).

является своего рода стрессом для организма, спо-

Development of heart failure (HF) decompensation

собным привести к манифестации скрытых нару-

due to provoking factors action requires application

шений сердечной деятельности при ЦКМ. Низкий

of the standard therapeutic approaches to treatment

сердечный выброс при ЦКМ в условиях спонтанного

of such patients. However there is specificity of CCM

бактериального перитонита также повышает риск

management: limited application of peripheral vasodi-

развития гепаторенального синдрома (ГРС).

lators, careful use of diuretics, absence of substantial

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

19

Лекции и обзоры

3, 2010

Ключевые слова: цирротическая кардиомио-

RU

патия, систолическая, диастолическая дисфункция

.

миокарда, удлинение интервала QT, трансъюгуляр-

ное внутрипеченочное портосистемное шунтирова-

-VESTI

ние, ортотопическая трансплантация печени.

ардиомиопатии (КМП) (от греч. kardia

аорту за 1 минуту, конечно-систолический объем

– сердце, myos – мышца и pathos – стра-

(КСО), конечно-диастолический объем (КДО),

Кдание, болезнь) – группа болезней сердца.M,

степень укорочения переднезаднего размера в

общим признаком которых является избиратель-

систолу, размер левого предсердия (ЛП).

ное поражение миокарда. Согласно классифика-

Систолическая

дисфункция

характеризуется

ции ВОЗ 1995 г., выделяют следующие КМП:

снижением ФВ, СИ, УО и МО, степенью

1) дилатационные;

WWW

укорочения переднезаднего размера и увеличением

2) гипертрофические;

КСО и КДО.

3) рестриктивные;

Диастолическая функция (ДФ) – это

4) аритмогенная дисплазия

правого желу­

способностьЛЖнаполнятьсякровью,притекающей

дочка;

к нему под низким давлением в период диастолы.

5) специфические(метаболические,воспалитель­

Для оценки ДФ миокарда ЛЖ оцениваются

ные, ишемические, цирротическая и др.);

следующие показатели: максимальная скорость

6) неклассифицируемые

(фиброэластоз,

трансмитрального потока в ранней фазе (в начале

«губчатый миокард», митохондриопатия и др.).

диастолы) – волна Е; максимальная скорость

Основными проявлениями

КМП являются

трансмитрального потока в конце диастолы (в

систолическая и диастолическая дисфункция.

фазу систолы предсердий) – волна А; отношение

Систолическая функция (СФ) левого желудочка

Е/A; время замедленного раннего диастолического

(ЛЖ) представляет собой способность сердца к

наполнения (DT-E); время изоволюмического

сокращению, приводящему к изгнанию крови в

расслабления ЛЖ (IRT).

крупные сосуды под повышенным давлением.

Для диастолической дисфункции характерны

Для оценки СФ миокарда ЛЖ используются

два основных типа нарушений трансмитрального

следующие эхокардиографические показатели:

диастолического потока крови: тип замедленной

фракция выброса (ФВ), сердечный индекс (СИ)

релаксации и рестриктивный тип диастолической

– отношение величины сердечного индекса к

дисфункции.

Первый

тип

характерен

площади поверхности тела, ударный объем (УО) –

для начальной стадии нарушений ДФ ЛЖ.

количество крови, выбрасываемой в аорту во время

Дальнейшее прогрессирование

нарушений

систолы, минутный объем (МО) или сердечный

приводит к развитию рестриктивного типа

выброс (СВ) – количество крови, выбрасываемой в

диастолической

дисфункции.

Отличительные

20

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru