6 курс / Гастроэнтерология / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2
.pdfГлава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
азвивается хронический гепатит. При обнаружении у матери HBeAg вероятность перинатального инфицирования ребенка возрастает до 70—90%. При этом почти 90% из числа этих пери натально инфицированных детей впоследствии становятся боль ными хроническим ГВ. Необходимо отметить, что около 95% случаев перинатальной передачи происходит во время родов, и, примерно, 5% новорожденных заражаются ВГВ еще в утробе ма тери [Grosheide P., Van Damme P., 1996].
О бш епризнана роль сексуальных контактов в распростране нии ГВ. Передача вируса происходит в результате контакта сли зистых оболочек с семенной жидкостью, вагинальным секретом или менструальной кровью инфицированных ВГВ. У 18% боль ных острым ГВ происходит передача инфекции постоянным половым партнерам. Гораздо чаще инфицируются партнеры боль ных хроническим ГВ.
Горизонтальная передача чаще всего наблюдается среди де тей, в семьях больных хроническим ГВ, в организованных кол лективах при пользовании общими бритвенными приборами, зубными щетками, расческами, мочалками и пр. В перемещении вируса вследствие его высокой устойчивости во внешней среде могут участвовать также обезличенные полотенца, носовые плат ки, постельное белье и др. ГВ является одной из самых опасных профессиональных инфекций для работников медицинских учреждений, а также для тех служащих, которые по роду своей профессиональной деятельности имеют контакт с кровью или Другими контаминированными биологическими жидкостями. За болеваемость ГВ медицинских работников в 3—5 раз превышает показатели заболеваемости взрослого населения. О ведущей роли естественных путей передачи ВГВ свидетельствует увеличение в структуре больных острым ГВ до 70—80% доли лиц в возрасте 15 30 лет [Шляхтенко Л. И. и др., 1990].
еализация искусственных путей передачи чаще всего происци; хт ПРИ Разнообразных лечебно-диагностических манипуля-
Кровкв |
слУчаях использования недостаточно очищенного от |
т ° Р н о г И |
Плохо простерилизованного медицинского или лабора- |
емка ° ИНстРУментаРия>приборов, аппаратов. Наиболее трудоСТеРилизация эндоскопических инструментов. Растет чис
31
В И РУ С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, Л ЕЧЕН И Е
ло лиц, инфицирующихся при внутривенном введении нарко тиков.
ГВ наблюдается преимущественно в виде спорадических слу чаев независимо от сезонов года. Ежегодно регистрируются групповые заболевания в лечебных учреждениях. Удельный вес ГВ в структуре внутрибольничных инфекций составляет около 10%. Основной причиной заражения в лечебных учреждениях является неудовлетворительное материально-техническое обес печение и грубые нарушения санитарно-противоэпидемическо го режима.
Улиц, перенесших инфекционный процесс, вырабатывается специфическая невосприимчивость к повторным заражениям
Патогенез. Патогенез ГВ имеет ряд принципиальных отли чий. Парентеральный путь передачи возбудителя обеспечивает его гематогенный занос в печень. Вирусу не свойственно прямое повреждающее действие на гепатоциты. Их цитолиз осуществля ется иммуноопосредовано, главным образом, за счет реакции со стороны клеточного звена иммунитета через цитотоксические Т-лимфоциты.
Установлено, что при ГВ усиливается продукция гамма-ин терферона, который активизирует систему HLA. В результате происходит экспрессия молекул гистосовместимости 1-го класса в совокупности с пептидными антигенами на мембране гепато цитов, которые распознаются «наивными» цитотоксическими Т-лимфоцитами. Последние пролиферируют и образуют клоны антиген-специфических киллеров, поражающих вирусинфицированные гепатоциты. В меньшей степени происходит экспрес сия молекул гистосовместимости 2-го класса с п осл едую щ ей пролиферацией Т-хелперов 1 -го типа, которые активируют бактерицидность и цитотоксичность макрофагов. Последние в свою очередь поглощают остатки некротизированных интралобулярны х и перипортальных гепатоцитов [Ferrari С. et al., 1990; Jung М С et a l , 1991, Tsai S. L. et al., 1992; Hagihara M. et al., 1997].
Реакция гуморального звена менее значима в и м м ун оп атогб' незе и заключается в продукции специфических антител к анти генам ВГВ, их связывании с образованием иммунных компле* сов и прекращении циркуляции в крови в свободном
32
г**ая 2 ЭТИОЛОГИЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
I J l d w t * ....... | |_м||д|И8ИМГГ1ГГ1ТГГГ1—‘14——I•иш'шптгг-—- штттг \шrTTr~iTTimtTrrffrr^TTrrTTrnTrrrirrrmm-rtirrrfflrrimn4riTrfiTrfirfr“~‘‘~‘‘‘‘‘‘~~‘“ ^ ^
яко значимость гуморального ответа повышается при разви- и аутоиммунных процессов, которые принимают участие в ге-
незе хронического гепатита.
Иммунопатогенез ГВ схематично может быть представлен следующим образом. У взрослых заболевание протекает как с клиническими симптомами (30—40%), так и латентно (60-70%), но заканчивается, как правило, выздоровлением, что свидетель ствует об адекватном иммунном ответе Хронический гепатит развивается только у 6-10% взрослых, перенесших острую ин фекцию, причем либо латентно, либо в легкой форме, что связа но с неполноценным иммунным ответом. Педиатры реже видят острый ГВ, так как имеется прямая корреляция между возрастом человека и наличием клинических проявлений в острой стадии болезни. У детей иммунная система еще «недостаточно зрелая» для распознавания ВГВ как «чужого» и не проявляет достаточ ной активности для избавления организма от возбудителя. Вот почему острый ГВ у большинства детей обычно протекает бес симптомно (90—95%). но очень часто приводит к развитию хро нического «носительства» HBV (70—90%), а следовательно, и хронического гепатита (30—50%) [Grosheide P., Van Damme P., 1996].
Таким образом, адекватному иммунному ответу, обеспечива ющему купирование инфекционного процесса, соответствует острый ГВ циклического течения с полным выздоровлением. Следует заметить, что хотя иммунному ответу и принадлежит до минирующая роль в патогенезе ГВ, не всегда конечный исход инфекционного процесса определяется состоянием иммунной системы макроорганизма Необходимо учитывать и биологиче ским цикл развития самого возбудителя, в частности, активность виРУсной репликации. Например, при высокой репликативной активности и адекватном ей иммунном ответе развивается ти-
клинически манифестный острый ГВ, В свою очередь За ая я в н о с т ь вирусной репликации обусловливает слабую сим Н^Юреакцию организма, что приводит к легкому или бес-
пРоцесс*Н°МУ течению ГВ с быстрым купированием инфекционного а « выздоровлением. При этом относительно слабо выра-
105:>
33
В И Р У С Н Ы Е ГЕП АТИ ТЫ : КЛИНИКА, Д ИАГН О СТИ КА, Л ЕЧ ЕН И Е
женные проявления Т-клеточной цитотоксичности могут рас сматриваться как адекватные.
При неполноценном (неадекватном) иммунном ответе цито- лиз вируссодержащих гепатоцитов происходит недостаточно ак тивно. Эго препятствует полному очищению печени от ВГВ Инфекционный процесс протекает в легкой желтушной, безжелтушной и бессимптомной формах. При высокой реплика тивной активности он приобретает прогредиентное течение с длительным персистированием и репродукцией вируса, что в свою очередь еще больше угнетает иммунную систему, предо пределяя хронизацию, а в последующем и прогрессирование хронического гепатита. При низкой репликативной активности нередко происходит интеграция генетического аппарата ВГВ с геномом гепатоцита. Это делает вирус недосягаемым для иммун ного контроля и также является одним из механизмов хронизации. Необходимо отметить, что с интеграцией HBV в геном гепатоцитов связана проблема так называемого хронического «носительства» ВГВ.
В наших исследованиях было установлено, что при скрыто протекающей HBV-инфекции высокая репликативная актив ность по наличию HBeAg достоверно коррелирует с угнетением Т-клеточного звена иммунной системы. Кроме того, диспансер ное наблюдение за больными острым ГВ, протекающим скрыто, показало, что хронизация развивается в подавляющем большин стве тех случаев, где на протяжении всего периода наблюдения в крови определялся HBeAg и отмечались признаки иммуносуп- рессии.
Значение иммунного ответа в патогенезе ВГ (особенно ГВ) можно оценить на примере изучения особенностей клиническо го течения ГА и ГВ у 255 военнослужащих, получивших боевые механические повреждения в локальных войнах и в о о р у ж ен н ы х конфликтах последних лет. Нами было установлено, что недо статочность иммунной системы вследствие ранений обусловлю' вает специфику клинических проявлений ВГ. Так, если у л егко - раненых система иммунитета и механизмы защиты организма практически не нарушены, ГА и ГВ имеют обычное цикличе ское течение. При ранениях средней и тяжелой степени зашитнь
З А
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ |
|
можности иммунной системы резко снижены. В результате |
|
С ек ц и о н н ы й процесс при ГА в 8,9% приобретает тяжелое те- |
|
ние (в сравнении с 1,0% больных ГА, не имеющих ранений, |
|
Ч<0 05) и вероятность развития острой печеночной недостаточ |
|
ности значительно возрастает. В отличие от цитопатического |
|
оздействия ВГА на гепатоциты патологическое влияние ВГВ |
|
связано с формирующимся иммунитетом макроорганизма (им- |
|
муноопосредованное действие возбудителя). В этой связи при |
|
ранениях средней и тяжелой степени недостаточность иммун |
|
ной системы оказывает слабое цитопатогенное влияние на пора |
|
женные вирусами клетки печени. Соответственно изменения в |
|
них незначительны и инфекционный процесс в 52,7% протекает |
|
в легкой форме (в отличие от 20,0% у нераненых больных, |
|
р<0,05). Однако при низкой активности иммунной системы ор |
|
ганизм раненых не всегда освобождается от вирусов, что пред |
|
располагает к развитию хронического |
ГВ. Так, у раненых боль |
ных хронизация наступала в 9,7%, |
а у нераненых — в 6,0% |
[Ляшенко Ю. И. и др., 1996].
Таким образом, как состояние иммунной системы, так и биологические свойства самого возбудителя, их сложное взаи модействие определяют патогенез HBV-инфекции. В частности, неполноценность иммунного ответа организма в существенной степени обусловливает хронизацию процесса. В то же время ак тивность вирусной репликации в значительной мере определяет темпы и особенности прогрессирования уже имеющегося хро нического гепатита.
В последние годы помимо обычного («дикого») штамма ВГВ Убольных стали выявлять и мутантные варианты, которые могут ириводить к более частой хронизации и поддерживать деструк цию гепатоцитов. В большей степени это касается HBeAg-Hera- ного штамма возбудителя, что необходимо учитывать для
°гноза и выбора адекватной терапии, сни Р°Низации инфекционного процесса при ГВ способствует
Пр0 |
ение пР°ДУкции альфа-интерферона, ограничивающего рас- |
го |
™анение вируса из инфицированных клеток и защищающе- |
в°зМо актные гепатоциты. Установленная в последнее время жность репликации ВГВ вне печени, прежде всего в лим
35
В И РУ С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ : КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
фоцитах крови, лимфатических узлах, костном мозге, способст вует устанавлению механизмов персистенции HBV-инфекции. Наличие репликации HBV, в частности, в периферических мононуклеарах, циркуляция иммунных комплексов, прямое угне тающее влияние возбудителя на функцию некоторых систем играют важную роль в патогенезе хронического гепатита, пред располагая к поражению других органов с развитием широкого спектра внепеченочных проявлений [Peters М. et al., 1991; Liri С. J. et al., 1997].
Кроме того, активно изучается роль интерлейкина-12 в им мунопатогенезе HBV-инфекции. Этот цитокин, являясь мощ ным активатором цитотоксических Т-лимфоцитов и С08+-кле- точного ответа, способен подавлять репликативную активность вируса. В экспериментах показано, что противовирусные эф фекты ИЛ-12 опосредуются через ИФН-у и ФНО -а [Mchrotra Р. Т. et al., 1997].
Так как в антигенной структуре HBV есть общие компо ненты с антигенами клеток хозяина, в патогенезе уже сформи рованного хронического ГВ следует отметить аутоиммунные механизмы. Они обусловлены взаимодействием белков возбу дителя и отдельных структур гепатоцитов с образованием вирусиндуцированных компонентов печеночных клеток, кото рые распознаются лимфоцитами как «чужие». Аутоиммунный механизм реализуется на уровне клеточного и, особенно, гу морального звеньев иммунитета, причем такая реакция рас пространяется и на неинфицированные гепатоциты, которые тоже становятся «клетками-мишенями». Важно отметить, что выраженность аутоиммунного компонента возрастает с повы шением репликативной активности ВГВ [Czaja A. J., 1995].
Возникновение фульминантного гепатита большинство кли ницистов связывает с развитием чрезмерного гипериммунного ответа, следствием чего является массивный некроз печени. При этом регенерация печеночной ткани не наступает или развивает ся медленно [Minuk С. G., 1993; Mori К., Yasunaga М., 1993]. Чрезмерный иммунный ответ может быть детерминирован иммуногенетически (более частое выявление тяжелого ГВ у представителей HLA-фенотипа В-8). Некоторые исследователи допу-
З В
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
скают, что определенную роль в генезе фульминантного течения гепатита могут иметь мутантные штаммы ВГВ (в частности flBVe-штамм), а также ускоренный апоптоз гепатоцитов, инду
цированный HBV [Kyouka R. et al., 1997].
На течение и исходы HBV-инфекции также оказывают вли яние иммуногенетические факторы. В частности, при HLAфенотипировании больных ГВ ослабленный и замедленный иммунный ответ с преимущественной частотой одни авторы регистрировали у представителей фенотипов В -18, В-35, В-7, а другие — DR-2 и DR-7 [Соринсон С. Н.„ 1998; Almarri A., Batc helor J. R., 1994]. Кроме того, было установлено, что мужчины инфицируются ВГВ чаще, чем женщины, поскольку у мужчин чаще, чем у женщин, генетически детерминирован ослаблен ный иммунный ответ [Manns М. P., Kruger М., 1994].
Патоморфогенез. Морфологические изменения при остром ГВ характеризуются некробиотическими процессами, выражен ность которых варьирует в широких пределах от фокального и моноцеллюлярного до массивного и субмассивного некроза пе чени, что обусловливает тяжесть течения ГВ. При латентных формах острого ГВ некрозы могут не обнаруживаться, а гистоло гические изменения бывают представлены скудной портальной и внутридольковой инфильтрацией или только дистрофически ми процессами. Так, по нашим данным [морфологические ис следования гепатобиоптатов выполнялись на кафедре патологи ческой анатомии ВМедА (нач. — проф. С. А. Повзун) канд. мед. наук В. С. Чирским], при бессимптомном течении острого ГВ лишь в 10% выявлялись морфологические признаки гепатита с минимальной и слабовыраженной активностью. В остальных случаях отмечались незначительные проявления вирусной ин фекции, характеризующиеся наличием отдельных интралобулярных лимфоидных инфильтратов и единичных лимфоцитов в
портальных трактах (ИГА Knodell = 0) или дистрофические про цессы.
' Характерным, хотя и непостоянным, гистологическим призна ком, встречающимся при ГВ, являются матово-стекловидные ге патоциты, косвенно свидетельствующие о наличии в клетках
sAg. Это крупные клетки с бледноэозинофильной мелкозер-
/
37
В И Р У С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ : КЛИНИКА, Д ИАГНО СТИКА, Л ЕЧ ЕН И Е
нистой цитоплазмой, с ядром, смещенным к оболочке клетки и отделенным от цитоплазмы светлым ободком. В наших исследо ваниях матово-стекловидные гепатоциты встречались более чем в половине случаев. Интересно отметить, что реакция Шиката для выявления HBsAg оказалась менее чувствительной, с ее по мощью поверхностный антиген ВГВ в цитоплазме печеночных клеток определялся только у трети больных (Чирский В. С.,
1 9 9 7 ].
Хронический ГВ имеет много общих патологических осо бенностей, присущих другим хроническим ВГ, и проявляется сочетанием дистрофических процессов в гепатоцитах и воспа- лительно-пролиферативных изменений в соединительной тка ни печени. Часто обнаруживаются:
*гидропическая («баллонная»), а также зернистая и вакуоль ная дистрофия;
‘• разнообразные изменения ядер гепатоцитов — от вакуоли-
1- зации до состояния некробиоза с кариолизом и кариопикнозом;
* . • регенераторные процессы — крупные гепатоциты с боль шими ядрами, многоядерные гепатоциты;
чо * внутридольковая лимфоидная инфильтрация.
Наиболее выражены изменения в портальных трактах и перипортальной зоне, характеризующиеся преимущественно лимфомакрофагальной инфильтрацией, которая в зависимости от активности патологического процесса находится в пределах пор тальных трактов (минимальная активность), либо разрушает внутреннюю пограничную пластинку и распространяется внутрь долек, образуя ступенчатые некрозы. Портальные тракты замет но расширены и склерозированы. От некоторых из них внутрь долек проникают фиброзные прослойки, формируя порто-пор- тальные и порто-центральные септы, а в далеко зашедших случаях начальные признаки цирроза. Для высокой степени активности хронического ГВ характерны мостовидные и мультилобулярные некрозы.
Выраженность м орф ологи чески х изменений при хрониче
ском ГВ имеет прямую взаимосвязь как с клин ик о-би охим иче скими проявлениями, так и с активной вирусной репликацией
за
Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Всвязи с тем что более часто хронический ГВ протекает скрыто
снезначительной и малоспецифичной симптоматикой, сле дует более подробно рассмотреть, как репликативная активность возбудителя влияет на степень активности и стадию патологиче ского процесса в печени. В частности, при оценке гепатобиопта-
тов у лиц с HBV-инфекцией в интегративной фазе с отсутствием клинических проявлений и после исключения острого процесса признаки гепатита с минимальной и слабовыраженной активно стью нами были установлены лишь в 48%, а наличие фиброза —
в51 % (рис. 1). Во всех остальных случаях отмечались незначите льные проявления вирусной инфекции, характеризующиеся на личием отдельных интралобулярных лимфоидных инфильтратов
иединичных лимфоцитов в портальных трактах (ИГА Knodell = 0) и/или дистрофические процессы, а также отсутствие фиброза. При этом, такие признаки, как липофусциноз гепатоцитов, ядерные полиморфизм и дегенерация, многоядерные гепатоци ты, наблюдались практически во всех гепатобиоптатах и косвен но подтверждали интегративную фазу инфекционного процесса. Необходимо отметить, что ни у одного пациента не было выяв лено нормальной гистологической картины печени. Это, а также длительное выявление HBsAg у данного контингента больных в процессе диспансерного наблюдения ставят под сомнение такой клинический диагноз как «вирусоносительство». Скорее всего, интегративную фазу HBV-инфекции, когда в гепатобиоптатах отсутствуют признаки воспаления, следует рассматривать как самостоятельную стадию хронического инфекционного процес са, вызванного ВГВ,
Всвою очередь при морфологическом исследовании биопта тов печени у больных с латентной хронической HBV-инфекцией
вфазе репликации достоверно чаще определялись признаки ге патита с минимальной и слабовыраженной активностью (79%) и Фиброз (79%). При этом не было ни одного человека, у которого
ы в гепатобиоптатах отсутствовал воспалительный компонент. аким образом, степень активности и стадия патологического процесса в печени при хроническом ГВ коррелируют с выражен
ностью репликации возбудителя.
39
В И Р У С Н Ы Е ГЕП АТИ ТЫ - КЛИНИКА, Д ИАГНО СТИКА, Л ЕЧ ЕН И Е
3,2
ИГА |
Фиброз |
■ ДНК- |
□ ДНК+ |
I?
Рис. 1. Степень активности (ИГА) и выраженность фиброза в баллах в зависимости от наличия активной вирусной репликации у больных ХГВ
(п=106)
При электронно-микроскопическом исследовании изменения в печени носят компенсаторно-приспособительный, дистрофи ческий и некротический характер. Определяются маргинация хроматина, гетерохроматин, гидропическая дистрофия, увеличе ние размеров и количества ядрышек, гиперплазия гладкого эндоплазматического ретикулума, липидные включения, липофусциноз гепатоцитов. Практически во всех случаях отмечаются различные изменения митохондрий (изменения структуры, раз меров, формы и числа), среди которых наиболее часто выявляет ся гомогенизация их матрикса, а также коллагеновые фибриллы в пространствах Диссе (между гепатоцитами они обнаруживают ся у трети больных). При увеличении активности патологиче ского процесса в печени чаще встречаются набухшие митохонд рии и внутриядерные включения [Чирский В. С., 1997].
Клиническая картина острого ГВ. Инкубационный период про должается от 42 до 180 дней, в среднем 60—120 дней.
Начальный (преджелтушный) период. Заболевание в 50—55% случаев начинается с признаков смешанного варианта преджел тушного периода, обычно без значительного повышения темпе ратуры тела. Симптомы интоксикации и диспепсические прояв
40