6 курс / Гастроэнтерология / Клинические_перспективы_гастроэнтерологии,_гепатологии_2009_№05

Ц

ирроз

печени (ЦП) –

Инфекционные осложнения ЦП

хроническое диффузное

возникают на фоне вторичного им

поражение печени, для

мунодефицита,

обусловленного

которого

характерны

нарушениями функции отдельных

выраженный

фиброз и узловая пе

звеньев клеточного и гуморально

рестройка паренхимы.

го иммунитета, вызванных длитель

Формированию ЦП наиболее

ным приемом алкоголя, вирусной

часто предшествуют некроз и вос

персистенцией,

аутоиммунными

паление гепатоцитов, приводящие

механизмами и комплексным по

к фиброзу, деформации кровенос

вреждением, развивающимся под

ных сосудов и пролиферация ос

влиянием внешней среды, образа

тавшихся гепатоцитов. ЦП является

жизни, генетических факторов.

конечной стадией развития небла

При вторичном иммунодефици

гоприятно протекающих форм ее

те у больных ЦП выявляют резкое

хронических диффузных болезней.

уменьшение количества отдельных

В экономически развитых стра

популяций

иммунокомпетентных

нах ЦП входит в число 8 основных

клеток, снижение активности Т хел

причин смерти пациентов в возра

перов и изменения их взаимодейст

сте 35–60 лет и составляет от 14

вия с В лимфоцитами, макрофага

до 30 на 100 000 населения. В ми

ми

и

антигенпрезентирующими

ре ежегодно умирают 40 млн чело

клетками, обнаруживают наруше

век от ЦП вирусной этиологии и

ния продукции иммуноглобулинов,

гепатоцеллюлярной

карциномы

обусловленные снижением белко

(ГЦК). В странах СНГ ЦП встреча

во синтетической функции печени.

ется у 1% населения [8].

При ЦП развиваются также не

В этиологии ЦП ведущее место

Вести

специфические иммунные реакц ,

принадлежит вирусам гепатитов и

связанные с изменениями фагоц

хронической алкогольной интокси

тарной активности. Э о может

кации [3, 4].

проявляться ум ньш нием продук

К основным осложнениям ЦП

-

ции или ускор ни м распада гра

относятся:

нулоцитов, изменением подвижно

1) портальная гипертензия;

сти, хемотаксиса, адгезивных или

2) печеночно клеточная недо

опсонирующих свойств фагоцитов,

статочность;

Mсыворотки

крови

и асцитической

3) печеночная энцефалопатия;

жидкости, нарушением эндоцитоза

4) гепатопульмональный синдром;

и внутриклеточного лизиса антиге

5) гепаторенальный синдром;

нов.

6) нарушения

системы сверты

Активность фагоцитоза тесно

вания крови;

связана с функцией системы ком

7) кровотечения из варикозно

племента (преимущественно С3

расширенных вен пищевода или

компонента) и содержанием имму

желудка;

ноглобулинов, особенно IgG. Ука

8) инфекции.

занные данные

свидетельствуют

По данным различных авторов,

прежде всего о подавлении проти

инфекционные осложнения наблю

вомикробной устойчивости орга

даются у 38–47% больных ЦП.

низма [7].

Из них являются непосредственной

В связи с изменением синтеза

причиной смерти у 25%. Наиболее

иммуноглобулинов, компонентов

часто при ЦП

диагностируются:

комплемента и фагоцитарной ак

спонтанный бактериальный пери

тивности резко возрастает вос

тонит (СБП) – 8–32%, пневмония –

приимчивость к повторным инфек

4–21%, инфекции мочевыводящих

циям,

вызываемыми, в частности,

путей – 5–20%, спонтанная бакте

гноеродными бактериями, облада

риальная эмпиема плевры – 13%,

ющими капсулой. В то же время ин

бактериемия – 7–20%, бактери

фекционные осложнения при ЦП

альный эндокардит – 0,34–1,33%

способствуют дальнейшему сниже

[11–15].

нию

функциональной активности

Активацизируется система пе

45–59 лет

(49%). Из них мужчин

рекисного окисления липидов с об

было 29 (62%), женщин – 18 (38%).

разованием активных форм кисло

На основании жалоб, данных

рода, свободных радикалов, повы

осмотра и результатов обследова

шением

содержания малонового

ния выделены основные клиничес

диальдегида, супероксида, переки

кие синдромы: болевой, астеничес

си водорода, что приводит к даль

кий, диспепсический, холестатичес

нейшему снижению метаболизма,

кий, геморрагический. Алкогольная

резистентности клеток и к утяжеле

зависимость оценивалась с помо

нию течения инфекционного про

щью анкеты

«постинтоксикацион

цесса.

ного алкогольного синдрома» (по

Показано, что

инфекционные

П.П. Огурцову,

В.П. Нужному,

осложнения на фоне ЦП негативно

2001) [5].

влияют на течение болезни, каче

Периферическую кровь анали

ство жизни и прогноз пациента [1].

зировали с помощью автоматизи

Особое

место

в клинической

рованной системы «Coulter 1200»

картине ЦП занимают поражения,

(Франция). Основные лаборатор

вызванные

приемом суррогатов

ные показатели – активность ала

алкоголя. Нередко развивается ос

ниновой и аспарагиновой амино

трый алкогольный гепатит (ОАГ) с

трансфераз, гамма глутамилтранс

преобладанием холестатических

пептидазы, щелочной фосфатазы,

форм, сопровождающийся значи

содержание глюкозы, билирубина

тельным лейкоцитозом со сдвигом

и

его

фракций,

С реактивно

лейкоцитарной формулы влево,

го белка, церулоплазмина, обще

поражением поджелудочной желе

го

Вести

холестерина,

триглицер дов,

зы с формированием деструктив

β липопротеидов, сыворо очного

ного панкреатита, присоединени

железа, общая железо вязываю

ем пневмонии, а в тяжелых случаях

щая способность

ыворо ки, про

– развитием сепсиса.

тромбиновый инд кс и другие па

Несмотря на то что число боль

-

раметры коагулограммы, креати

ных ЦП с инфекционным процес

нин, мочевина, общий белок, бел

сом неуклонно растет, пока не

ковые фракции, электролиты кро

разработаны единые диагностиче

ви – определяли на многофункци

ские методы и подходы терапииMональном биохимическом анали

этих осложнений.

заторе «Labsystem M2340» (Фин

Целью представленной рабо

ляндия).

ты является оценка частоты разви

УЗИ органов брюшной полости

тия и выявления особенностей те

проводили на ультразвуковом ап

чения

ЦП

при

инфекционных

парате «Philips 2000 Medicine

осложнениях.

System» (Германия).

Сыворотку крови исследовали

Клиническая

на

маркеры вирусных гепатитов

(HBsAg,

anti HCV). У 22 больных

характеристика

больных и методы

ЦП определяли содержание ос

новных классов иммуноглобулинов

исследований

(IgM, IgG, IgA).

Kритерий Child–Pugh

Мужчины

Женщины

Итого,

абс. число (%)

А, 1 я группа (n=5)

5

0

5 (10,6)

B, 2 я группа (n=12)

7

5

12 (25,6)

С, 3 я группа (n=30)

24

6

30 (63,8)

В с е г о …

36

11

47 (100,0)

рая

определялась

по системе

инфекцией. У 1 больного ЦП сфор

Child–Pugh (C–P). Кроме того, учи

мировался в исходе неалкогольного

тывалась

степень выраженности

стеатогепатита Клинические прояв

варикозно расширенных вен пи

ления соответствовали астеничес

щевода и желудка, анализирова

кому (n=5), болевому (n=2) и диспеп

лись данные анамнеза об эпизо

сическому (n= 4) синдромам.

дах пищеводно желудочного кро

У 2 больных 1 й группы отмече

вотечения – 5 (10,6%) пациентов.

но повышение СОЭ до 40 мм/ч, не

1 ю группу составили 5 (10,6%)

сопровождавшееся лейкоцитозом,

больных ЦП класса А по C–P, 2 ю

у 1 – нормохромная, нормоцитар

– 12 (25,6%) пациентов с ЦП клас

ная анемия легкой степени с нор

са В по C–P, 3 ю – 30 (63,8%) боль

мальными значениями ретикулоци

ных ЦП класса С по C–P.

тов и уровня железа.

Преобладали пациенты мужчи

Таким образом, у пациентов с

ны с декомпенсированным ЦП ал

ЦП 1 й группы не обнаружено до

когольной этиологии. У всех 47

стоверных признаков

инфекцион

(100%) обследованных выявлен ас

ного процесса или

превышения

тенический синдром, у 43 (91%) –

нормального уровня показателей

диспепсический синдром. Гипер

воспалительного процесса.

термия (повышение

температуры

Во 2 й группе (n=12) алкоголь

тела от 37,5 °С до 39 °С) выявлена

ная этиология ЦП установлена у

у 6 (13%) пациентов, холестатичес

8 пациентов, у 2 имелось сочета

кий синдром – у 26 (55,3%), гемор

ние двух этиологических факторов

рагический – у 25 (53,1%), болевой

болезни (алкоголь и HBV инфек

– у 20 (42,5%).

Вести

ция). Метаболические нарушен я,

У 31 (64%) больного ЦП обна

приведшие к развитию ЦП, о ме

ружена анемия. Из них нормо

чены также у 2 больных.

хромный нормоцитарный характер

Жалобы на слабо

ь, нижение

анемии выявлен у 27 (57,4%), желе

работоспособности, утомляемость

зодифецитная анемия – у 4 (8,5%).

-

отмечали все паци нты 2 й группы,

У 15 (31%) пациентов имелся лей

болевой синдром – 10, диспепси

коцитоз, у 5 (10,6%) он сопровож

ческий – 11. Биохимические при

дался сдвигом лейкоцитарной фор

знаки холестаза обнаружены у 5

мулы влево, преимущественно заMбольных ЦП, геморрагический син

счет

сегментоядерных нейтрофи

дром, проявлявшийся

петехиаль

лов – от 78 до 82%. В 12 (25,5%)

ной сыпью, носовыми кровотече

случаях выявлена лимфоцитопения

ниями, – у 8 пациентов.

(от 11 до 17%), в 20 (42,5%) – уме

При исследовании клиническо

ренная

тромбоцитопения (от

го анализа крови у 6 пациентов

65 тыс. до 121 тыс.).

этой группы выявлена нормохром

В результате комплексного кли

ная нормоцитарная анемия легкой

нико лабораторного и инструмен

степени с нормальным уровнем ре

тального обследований у 23 (49%)

тикулоцитов. Лишь у 1 из них нор

из 47 пациентов с ЦП диагности

мохромная анемия средней степе

рованы инфекции: хронический пи

ни (Hb – 75 г/л) без изменений

елонефрит в стадии обострения –

структуры костного мозга (по дан

у 7 (15%), хронический холецистит

ным стернальной пункции). У 3

– у 2 (4,2%), пневмония – у 3 (6,4%),

больных ЦП обнаружен лейкоци

инфекции мочевыводящих путей – у

тоз, который только у 1 сопровож

7 (15%), СБП – у 4 (8,4%).

дался сдвигом лейкоцитарной фор

С целью выявления особеннос

мулы влево за счет палочкоядер

тей течения ЦП, осложненного ин

ных лейкоцитов (до 8%). У 1 боль

фекцией, проведен внутригруппо

ного отмечена относительная лим

вой анализ. Среди пациентов 1 й

фопения без лейкопении, у 9 – по

группы (n=5) преобладали больные

вышение СОЭ (до 40–50 мм/ч).

с алкогольным ЦП (n=4). У одного

В моче у 2 больных обнаружены

из них имелось сочетание с НBV

лейкоцитурия (до 40–60 клеток в

ли в правом подреберье, лейкоци

ких [6]. Не

уточнена возможная

тоз со сдвигом формулы влево, УЗ

роль Helicobacter pylori в развитии

признаки хронического холецисти

респираторных осложнений.

та (утолщение стенок желчного пу

У 5 пациентов диагностирован

зыря,

увеличение его размеров,

хронический пиелонефрит в стадии

конкременты).

обострения,

подтвержденный ре

У 3 пациентов 3 й группы выяв

зультатами клинико лабораторных

лена пневмония. У 2 из них инфек

и инструментальных исследований.

ционный процесс развился после

У 7 пациентов выявлены инфек

кровотечения из варикозно рас

ции мочевыводящих путей. Всем

ширенных вен пищевода на фоне

больным ЦП с признаками инфек

длительной ИВЛ в условиях реани

ции мочевыводящих путей прово

мационного

отделения. Течение

дились повторные посевы мочи.

пневмонии сопровождалось выра

Лишь в 2

случаях удалось выявить

женными изменениями клинико ла

Bacillus subtilis и Candida albicans.

бораторных данных (симптомы ин

Bacillus subtilis – относительно

токсикации,

лейкоцитоз,

повыше

патогенный

микроорганизм. Воз

ние

СОЭ,

рентгенологические

никновение

инфекции, обуслов

признаки пневмонии). Лишь у 1 па

ленное этим возбудителем, харак

циента при санационных бронхо

терно для пациентов со сниженным

скопиях и посеве на питательные

иммунитетом. Выявление

грибов

среды бронхиального секрета вы

рода Candida albicans в высоком

явлен Acinetobacter spp.

титре также указывает на вторич

Развитие

инфекции

Acineto

ный иммунодефицит при ЦП.

bacter spp. более характерно для

Вести

У 4 больных имелись пр знаки

иммуноскомпрометированных

СБП. Они отмечали боли в ж воте

больных. Известно, что этот возбу

разлитого характера без че кой

дитель более тропен к тканям и ор

локализации, выраж нную сла

ганам с большим содержанием

бость, повыш ние т мпературы те

жидкости (респираторный и моче

-

ла до 38°С–39 °С. Р гистрирова

выделительный

тракты,

ликвор,

лись лейкоцитоз со сдвигом форму

кровь, перитонеальная жидкость).

лы влево и повышение СОЭ до

Обусловленные им болезни чаще

40–60 мм/ч. При динамическом

проявляются в виде нозокомиальMнаблюдении

нарастали

явления

ных пневмоний [6].

ПЭП. В АЖ выявлено преобла

Наиболее частыми возбудите

дание

нейтрофилов

(более

лями пневмоний у больных ЦП и с

500 кл/мм3). Однако при

посеве

длительным алкогольным анамне

АЖ ни у одного из них роста мик

зом, по данным литературы, явля

рофлоры не выявлено.

ются Haemophilus influenzae (42%),

Известно, что СБП – одно из

Legionella

pneumophila

(44%),

наиболее

тяжелых инфекционных

Streptococcus pneumoniae

(36%),

осложнений ЦП. По данным лите

Chlamydophila

pneumoniae

(29%)

ратуры, в стационаре его выявляют

[9].

у 7–31% больных ЦП с асцитом.

Среди причин развития пневмо

Вместе с тем у 10–33% пациентов

нии у больных ЦП класса С по C–P

начальная симптоматика не выра

выделяют: нарушение вентиляции

жена. В таких случаях СБП диагно

легких вследствие гидроторакса и

стируют случайно при исследова

(или) асцита, аспирацию рвотных

нии АЖ [10]. Показанием к назна

масс, снижение иммунитета. У лиц

чению диагностического парацен

с ЦП алкогольной этиологии нару

теза с целью исключения инфекци

шается функция альвеолярных мак

онного осложнения является нара

рофагов и реснитчатого эпителия,

стание проявлений ПЭП без види

снижено содержание общего ко

мых причин.

личества IgG и его подклассов, из

Инфекционные осложнения вы

менены процессы миграции лейко

являлись чаще у пациентов с ЦП:

цитов

в очаг

воспаления

в лег

С класс по C–P. Для этих больных

Не вызывает сомнения наи

ней мере в трех типах биохимичес

большая эффективность этиотроп

ких реакций – трансметилирова

ного лечения внутрипеченочного

нии, транссульфурировании и син

холестаза, что возможно, однако,

тезе полиаминов [17, 19, 20]. Реак

далеко не во всех случаях (как, на

ции трансметилирования служат

пример, при отмене гепатотоксич

важным этапом синтеза фосфоли

ного препарата или противовирус

пидов, в первую очередь фосфати

ной терапии). Следовательно, в

дилхолина, обеспечивая восста

большинстве клинических ситуаций

новление структуры и свойства

на первый план выходит лечение

клеточных мембран. Следует заме

патогенетическое. В целях оценки

тить, что 85% всех реакций метили

эффективности терапии хроничес

рования протекают в печени. Вы

кого холестаза изучалось множе

раженное снижение активности

ство лекарственных средств, в ча

фосфолипидметилтрансферазы

стности преднизолон, D пеницил

констатировано как при экспери

ламин, колхицин, азатиоприн, цик

ментальном холестазе, так и при

лоспорин А, хлорамбуцил, мето

разнообразных хронических бо

трексат и др. Положительное влия

лезнях печени у человека (в сред

ние многих из них на клинико био

нем на 50% при циррозах различ

химические характеристики холес

ной этиологии). Это закономерно

таза нивелировалось выраженным

сопровождается повышением мик

побочным действием при длитель

ровязкости плазматической мемб

ном назначении. Еще больше пре

раны гепатоцитов, коррелирую

паратов применялось и применяет

щей с увеличением соотношения

ся для купирования зуда как наибо

холестерин/фосфолипиды.

лее клинически значимого прояв

Нарушение транссульфур ро

ления холестаза. На сегодняшний

вания приводит прежде в его к де

день имеются основания утверж

фициту глутатиона – важнейшего

дать, что наиболее эффективны в

клеточного антиок иданта, что со

патогенетическом лечении холес

пряжено с н контролируемой про

таза урсодезоксихолевая кислота

дукцией активных форм кислорода

и адеметионин [1, 2, 4, 6, 14].

Вести

и, как следствие, с перекисным

-

окислением липидов, ведущим к ги

Mбели гепатоцитов и холангиоцитов

Эффекты адеметионина

путем некроза и апоптоза и усиле

Адеметионин (S аденозил L

нию холестаза. Синтез полиами

®

нов имеет непосредственное отно

метионин, Гептрал ) – природное

вещество, эндогенно синтезируе

шение к процессам регенерации

мое из аденозина и метионина.

печени, занимая существенное ме

Адеметионин участвует по край

сто в формировании рибосом. По

Транссульфурирование:

синтез глутатиона, таурина,

сульфатов

Трансметилирование:

Трансаминирование:

синтез фосфолипидов,

синтез полиаминов,

нейротрансмиттеров,

формирование

белков, порфинов.

рибосом

(Адеметионин)

Биотрансформация

Подавление продукции

Стимуляция

продукции

индуцибельной

IL 10

NO синтазы

Подавление

продукции TNF α

стабильны, в то время как в группе

но в течение двух недель. Клиниче

плацебо все вышеозначенные па

ски оценивалась динамика зуда и

раметры ухудшались.

слабости. Для оценки биохимичес

Открытое исследование внутри

кой динамики были выбраны пер

венного

введения

адеметионина

вичные переменные (общий били

в дозе 800 мг у 55 женщин с холес

рубин, конъюгированный билиру

тазом беременных также проде

бин, щелочная фосфатаза) и вто

монстрировало положительную ди

ричные переменные (γ глутамил

намику во всех случаях: редукция зу

транспептидаза,

трансаминазы,

да достигнута у 15 пациенток, пол

протромбиновое

время), опреде

ное исчезновение – у 40. Клиничес

ляемые еженедельно. Отмечено

кое улучшение

сопровождалось

прогрессирующее улучшение как

снижением

или

нормализацией

клинических, так и биохимических

ключевых биохимических показате

первичных переменных, достигшее

лей [8].

статистически значимых различий

G. Manzillo и соавт. опублико

(P<0,01) в сравнении с исходным

вали результаты крупного двойно

уровнем уже после

недельного

го слепого

плацебоконтролиро

применения адеметионина. В связи

ванного

исследования, включав

с тем что больные не были исходно

шего 420 пациентов с внутрипече

рандомизированы,

сравнение

ночным холестазом. Из них 52%

между группами с разными путями

составили больные циррозом пе

введения препарата не проводи

чени, 24% хроническим гепатитом

лось, однако различий, заметных с

различной этиологии, 11% острым

клинической точки зрения, выявле

вирусным гепатитом, 8% лекар

но не было.

ственным

поражением

печени,

Лечение персистирующего зуда

5% алкогольной болезнью печени.

Вести

ежедневным внутривенным введе

Пациенты были рандомизированы

нием адеметионина в дозе 800 мг в

на получавших адеметионин в дозе

сутки на протяж нии от одного

800 мг внутривенно в течение двух

-

месяца до пяти л т у 18 пациентов с

недель и получавших плацебо. По

хроническим гепатитом и циррозом

исходным

клинико биохимическим

в исследовании L. Cacciatore и со

характеристикам группы не разли

авт. привело к значимой редукции

чались. Все виды терапии были отMзуда и количества расчесов, одна

менены за неделю до начала ис

ко только во время введения лекар

следования.

В основной

группе

ственного средства [7]. Вместе с

констатированы

статистически

тем наши собственные результаты

значимые различия (P<0,01) между

указывают на длительный – до не

исходными показателями общего и

скольких месяцев – период сохра

конъюгированного

билирубина,

нения положительного влияния аде

щелочной фосфатазы желчных со

метионина на зуд и биохимические

лей и аналогичными показателями

параметры цитолиза и холестаза

на момент окончания курса лече

после прекращения введения и/или

ния. В группе плацебо достоверная

приема препарата [3].

динамика отсутствовала. Интен

Выраженный

холестатический

сивность зуда уменьшилась у 86%

зуд, особенно при острых заболе

больных в группе, где использовал

ваниях печени, нередко служит ос

ся адеметионин, и у 31% в группе

нованием для назначения глюко

плацебо [16].

кортикостероидов. В

исследова

Задачей открытого мультицент

нии Y. Adachi и соавт. 26 больных

рового исследования, включавше

холестатической формой острого

го 641 пациента с внутрипеченоч

вирусного гепатита были разделе

ным холестазом на фоне хроничес

ны на три группы: девяти внутри

кой патологии печени [10], явилось

венно вводился адеметионин в до

сравнение двух режимов введения

зе 600 мг в сутки, девять принимали

адеметионина: 800 мг внутривенно

преднизолон per os в уменьшаю

и 500 мг внутримышечно ежеднев

щихся дозах от 30 мг до 10 мг в сут