2 курс / Биохимия / Биохимия «просто и подробно»

гидроксильную группу на 3-м углероде). Помимо этого, любые пентозы могут складываться в декозу (10 углеродов), а та может распасться на тетрозу (4 углерода) с гексозой (6 углеродов), либо на триозу (3 углерода) с гептозой (7 углеродов). О регуляции данного процесса известно лишь то, что он активируется инсулином. А каковы же функции ПФП? Во-первых, он помогает клетке справиться с избытками глюкозо-6-фосфата. Во-вторых, он вырабатывает углекислый газ для реакций карбоксилирования (одна из таких есть в глюконеогенезе – карбоксилирование пирувата). В-третьих, ПФП

– единственное место, где вырабатывается НАДФН2 (необходим для синтеза жирных кислот и холестерола, необходим для антиоксидантных систем (восстанавливает глутатион для глутатионпероксидазы), необходим для синтеза дезоксирибонуклеотидов (необходим для восстановления тиоредоксина тиоредоксинредуктазой для рибонуклеотидредуктазы), выступает опосредованным донором электронов для цитохрома P450 – важнейший элемент в детоксикации ксенобиотиков в печени). В-четвёртых, в ПФП вырабатываются разные углеводы, в том числе, рибозо-5-фосфат, из которого синтезируется ФРПФ, необходимый для синтеза всех нуклеотидов и реутилизации пуриновых азотистых оснований. В общем ПФП – очень важный процесс. ПФП на 50% активен в эритроцитах и адепоцитах, на 35% в печени и поджелудочной, 15% в лёгких, 10% в мышцах, 5% в сердце.

Глюконеогенез

Теперь можем перейти к очень важному процессу – глюконеогенезу. Глюконеогенез – синтез глюкозы из неуглеводных компонентов. Протекает в основном в печени. Глюконеогенез по сути означает гликолиз наоборот, но в гликолизе (аэробном) только 7 из 10 реакций обратимы (7 ферментов у гликолиза и глюконеогенеза общие), но другие 3 реакции необратимы, поэтому глюконеогенез имеет свои обходные реакции (3 собственных фермента глюконеогенеза). Итак, глюконеогенез. Первая реакция, пируваткарбоксилаза с затратой АТФ цепляет к пирувату углекислый газ в виде карбоксильной группы, получается оксалоацетат. Это происходит в митохондриях. Дальше надо выйти в цитоплазму, но оксалоацетат так не умеет, поэтому его превращают с помощью аминотрасферазы в аспартат, тот выходит из митохондрии и обратно тем же типом фермента превращается в оксалоацетат; другой путь выведения оксалоацетата из митохондрии – превращение его в малат с помощью малатдегидрогеназы, он выйдет из клетки, потом тем же типом фермента превратится в оксалоацетат.

151

бисфосфоглицерат, а на него действует 3- фосфоглицеральдегиддегидрогеназа (рвёт связь между ортофосфатом и углеродом глицерата, вставляя на места разрыва связи по водороду от НАДН2) – получается 3-фосфоглицеральдегид. Следующим шагом должен стать создание из двух фосфотриоз фруктозо-1,6-бисфосфата, но для этого нам нужен не только 3-фосфоглицеральдегид, но и диоксиацетонфосфат,

который можно получить из 3-фосфоглицеральдегида фосфотриозоизомеразой. Итак, у нас есть две фосфотриозы – альдолаза делает из них фруктозо-1,6-бисфосфат. А дальше нам надо обойти фосфофруктокиназную реакцию гликолиза, для обхода используем фруктозо-1,6-бисфосфатазу, которая гидролитически отщепляет ортофосфат от фруктозо-1,6-бисфосфата в 1-м положении – образуется фруктозо-6- фосфат, который можно отдать фосфоглюкоизомеразе (общий фермент для гликолиза и глюконеогенеза), образуется глюкозо-6-фосфат, на него действует глюкозо-6фосфатаза (в каком-то смысле обходной фермент, но он относится не только к глюконеогенезу, но и к мобилизации гликогена, является отличительным ферментом печени), всё – глюкоза готова, мы потратили 2 ПВК, 6 АТФ (ГТФ=АТФ, плюс не забывайте умножать на два, ибо два пирувата вступают в реакцию) и 2 НАДН2. Каков смысл глюконеогенеза? Он обеспечивает организм глюкозой в постабсорбтивный период, когда кончаются запасы гликогена, происходит при голодании, длительных физических нагрузках и гликогенозах (печень не даёт глюкозу из гликогена в организм, поэтому этим занимается глюконеогенез, но при гликогенозе 1-го типа последняя реакция глюконеогенеза не работает из-за сломанного фермента). Я говорил, что глюконеогенез предполагает синтез глюкозы из неуглеводных компонентов, надо бы знать примеры этих компонентов. В первую очередь это пируват, который кстати можно получить из аланина и лактата, ещё подойдёт оксалоацетат, который печень часто крадёт из ЦТК, но ещё можно его получить из аспартата, также после пары превращений можно использовать глицерол. Теперь обсудим регуляцию, она

осуществляется через три фермента: пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа и фруктозо-1,6-бисфосфатаза (ключевой). Все эти ферменты аллостерически активируются НАДН2 и АТФ, ингибируются НАД, АМФ, АДФ, помимо этого, фруктозо-1,6-бисфосфатаза очень серьёзно ингибируется фруктозо-2,6-бисфосфатом, о котором мы подробно говорили на теме регуляции гликолиза. Какова гормональная регуляция глюконеогенеза? Инсулин ингибирует через БИФ, глюкагон активирует через БИФ, а вот глюкокортикостероиды, в частности кортизол, воздействуют на геном, увеличивая число собственных ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа).

153

Цикл Кори

Касательно глюконеогенеза нам надо обсудить такую необычную систему, как цикл Кори.

В мышцах протекает гликогенолиз, а при долгой работе и анаэробный гликолиз, в обоих случаях образуется лактат, с которым мышцы ничего не могут сделать, поэтому они просто выбрасывают его в кровь, там его подхватывает печень, с помощью ЛДГ-1,2 превращает в ПВК, из которого в глюконеогенезе с затратой АТФ и НАДН2 синтезирует глюкозу, отправляет её

в кровь, а оттуда в мышцы, получается, печень помогает мышцам избавиться от отходов, да ещё и снабжает их энергией в виде глюкозы. Если бы печень не справлялась с этой работой, а такое бывает при патологиях печени (печень плохо работает) и слишком интенсивной физической нагрузке (печень работает нормально, но за мышцами не поспевает), то лактат в крови повышает свою концентрацию, что может привести к ацидозу, ибо лактат – это кислота. Кстати в этом цикле участвуют не только мышцы, но и эритроциты, которые получают энергию только через анаэробный гликолиз.

А теперь настало время обсудить общие и частные вопросы, касательно обмена глюкозы, часть информации в этой теме уже обсуждалась ранее (повторить не помешает), а часть будет новой, итак, приступим.

Глюкоза – это единственный моносахарид в нашем организме, который находится не в связанной форме, находится она в крови. Она постоянно должна присутствовать в крови, так как является основным источником энергии в организме, но концентрация её является жёсткой константой крови, что обусловлено некоторыми её физико-химическими свойствами (это мы обсуждали ранее). Необходимо знать источники глюкозы

в крови (механизмы поднятия концентрации глюкозы в крови) и пути утилизации (механизмы понижения концентрации глюкозы в крови), а также надо знать их гормональную регуляцию.

Источники глюкозы в крови. В абсорбтивный период это энтероциты, которые высасывают глюкозу из полости кишечника и отправляют её в кровь. В постабсорбтивный период источником глюкозы в крови является печень, в

154

которой в первое время активируется мобилизация гликогена (распад его до глюкозы), а в случае опустошения запасов гликогена печень включает глюконеогенез (синтез глюкозы из неуглеводных компонентов). Норма глюкозы в крови 3,3-5,5 ммоль/л.

Пути утилизации глюкозы

В первую очередь это гликолиз, на котором работают практически все ткани и, так как энергия тканям нужна постоянно, а глюкоза основной источник энергии, гликолиз в тканях работает постоянно, т.е. и в абсорбтивный, и в постабсорбтивный периоды, однако в абсорбтивный период гликолиз усиливается, причём преимущественно в адепоцитах (жировая ткань) и гепатоцитах (печень), так как в тех гликолиз нужен не только для того, чтобы обеспечить ткань энергией, но и чтобы перерабатывать избыток глюкозы.

Второй путь утилизации – пентозофосфатный путь. Как и гликолиз, ПФП есть практически во всех тканях и работает он в них и в абсорбтивный, и в постабсорбтивный период, так как он имеет не энергетическую функцию, например, в ПФП вырабатывается НАДФН2, который необходим для работы одной из антиоксидантных систем, а она работает 24/7, также в ПФП вырабатывается рибозо-5-фосфат, из которого потом образуется ФРПФ, необходимый для синтеза нуклеотидов, а в органах иммунной системы и гемопоэза (в центральных) происходит постоянное деление клеток (пролиферация) тоже 24/7 – эти процессы протекают независимо от работы кишечника (абсорбтивного и постабсорбтивного периодов), поэтому ПФП работает постоянно, однако, как и в случае с гликолизом, ПФП дополнительно активируется в абсорбтивный период в адепоцитах и в гепатоцитах, так как тем надо утилизировать излишки глюкозы, ПФП сам устраняет глюкозу, а вдобавок создаёт НАДФН2 для синтеза жирных кислот, чтобы глюкозу можно было превращать в липиды, а именно в нейтральные жиры (триацилглицериды ТАГ), что тоже является способом утилизации глюкозы.

Третий способ утилизации глюкозы, основной, синтез гликогена в печени, активируется только в абсорбтивный период. Четвёртый способ – синтез жирных кислот и триацилглицеридов ТАГ (нейтральных жиров) в печени. Не всю глюкозу можно превратить в гликоген, потому что, вопервых, количество гликогена в печени просто ограничено размерами печени, во-вторых, количество ферментов синтеза гликогена тоже ограничено, т.е. у них есть максимальная скорость, а скорость поступления глюкозы может её превышать. Именно поэтому печень и синтезирует ТАГ, которые затем экспортирует в ткани с помощью липопротеинов очень низкой плотности ЛПОНП, т.е. если количество гликогена, которое

155

синтезирует печень ограничено размерами печени, то количество жира, которое синтезирует печень, менее ограничено, так как он не задерживается

в печени и распределяется по всему организму, хотя и тут есть своё ограничение (чрезмерный синтез ТАГ в печени может привести к жировому перерождению печени, см. подробности в теме липидного обмена). Так как же синтезируется ТАГ в печени? Часть глюкозы поступает в гликолиз – образуется ПВК, ПВК идёт в ПДК – образуется ацетил-КоА. Часть глюкозы поступает в ПФП, где образуется НАДФН2. Из НАДФН2 и ацетил-КоА синтезируются жирные кислоты. Из гликолиза может изыматься ДАФ (диоксиацетонфосфат) и превращаться в 3-фосфоглицерол. Из 3- фосфоглицерола и жирных кислот синтезируется ТАГ. Происходит это всё только в абсорбтивный период. И пятый способ утилизации глюкозы – активация инсулином скелетной мышечной и жировой тканей, только в абсорбтивный период. В адипоцитах основной транспортёр глюкозы в клетку

– ГЛЮТ-4, который является инсулин зависимым, т.е. жировая ткань активно поглощает глюкозу из крови только в абсорбтивный период по команде инсулина. Что делает с поглощённой глюкозой жировая ткань? Синтезирует из неё ТАГ по той же схеме, что и печень. Помимо этого, инсулин активирует ЛП-липазу, которая помогает адепоцитам усваивать ТАГ, принесённые печенью (подробнее в теме липидного обмена). Скелетная мускулатура также имеет ГЛЮТ-4 и тоже активно поглощает глюкозу из крови в абсорбтивный период по команде инсулина (мышечная ткань имеет и другие переносчики глюкозы, чтобы можно было получать глюкозу из крови в постабсорбтивный период при истощении своих запасов гликогена во время физической нагрузки; если бы у вас в мышцах был бы только ГЛЮТ-4, то вы бы работали до тех пор, пока в мышцах не закончился бы гликоген, а дальше мышцам нужно получить откуда-то глюкозу (из крови), а вы голодный – постабсорбтивный период, инсулина нет, глюкоза не может поступать из крови в мышцы – облом, поэтому в мышцах сделаны другие переносчики, инсулин независимые, чтобы мышцы всегда могли получать глюкозу и работать; мышцы имеют два типа переносчиков, ибо мышцы относительно глюкозы выполняют две роли: как обычные ткани они должны питаться глюкозой, когда захотят, как орган утилизации глюкозы они должны уметь быстро и в большом количестве утилизировать глюкозу). Что делают мышцы с поглощённой глюкозой? Синтезируют гликоген для своих нужд.

Центральным органом в углеводном обмене и реализации гомеостаза глюкозы является печень. Почему? Во-первых, печень единственный орган, являющийся как утилизатором, так и источником глюкозы, во-вторых, вся кровь от кишечника направляется по воротной вене в печень, поэтому печень делает основную работу по утилизации – первая линия обороны, если что-то остаётся, то потом подключаются мышцы и жировая ткань, в-третьих, львиная доля глюконеогенеза приходится на печень. А насколько

156

важны важную роль в утилизации глюкозу играет мышечная и жировая ткань? Представьте себе здорового человека с массой тела 70 кг, его печень имеет массу 1,5 кг и активно поглощает глюкозу, но, допустим, человек – сладкоежка, поэтому половина глюкозы прошла мимо печени – её должны утилизировать мышцы и жировая ткань, масса жировой ткани у этого человека может составлять от 8 до 17 кг, а мышечной – от 24 до 32 кг, представьте, сколько глюкозы могут утилизировать ткани такой массы – их роль значительна.

Для простоты восприятия к поясняющему тексту я добавил таблицы и схему – пользуйтесь тем, что удобнее для вас.

157

цитоплазме, но по команде инсулина встраиваются в мембрану клетки и начинают работать). Гормон вырабатывается бета-клетками островков Лангерганца поджелудочной железы, эти клетки крайне чувствительны к уровню глюкозы в крови, в ответ на повышение уровня они выделяют инсулин.

Глюкагон направлен на поднятие концентрации глюкозы в крови во время постабсорбтивного периода, чтобы обеспечить организм энергией, причём не только с помощью углеводов, но и липидов, недаром этот гормон называется гормоном голода. Так что же именно он делает? Глюкагон активирует мобилизацию гликогена (через гликогенфосфорилазу), активирует глюконеогенез (фосфорилирует БИФ, чтобы тот разрушал фруктозо-2,6-бисфосфат, который тормозит фруктозо-1,6-бисфосфатазу – ключевой фермент глюконеогенеза) – вот это по углеводам, но, как и инсулин, глюкагон действует и на обмен липидов – он активирует гармончувствительную ТАГ-липазу, которая гидролизует ТАГ на ДАГ, тот гидролизуется обычными липазами, а, в итоге, получается глицерол и жирные кислоты, которые выбрасываются в кровь и используются в качестве дополнительного источника энергии. Глюкагон вырабатывается альфаклетками островков Лангерганца поджелудочной железы в ответ на понижение уровня глюкозы в крови.

Адреналин – гормон «бей или беги», гормон «страха», гормон «физических нагрузок». И в правду он выделяется чаще в ситуациях, угрожающих вашему соматическому состоянию, его задача максимально подготовить организм к быстрым действиям, с точки зрения биохимии (физиологию нам трогать в данной теме ни к чему) адреналин должен быстро обеспечить организм энергией, т.е. выбросить в кровь глюкозу и жирные кислоты, поэтому он активирует мобилизацию гликогена (через гликогенфосфорилазу) и мобилизацию ТАГ (через гормончувствительную ТАГ-липазу), глюконеогенез он не активирует, ибо данный процесс, конечно, поднимает концентрацию глюкозы в крови, но не сразу и не быстро, и это первое отличие действия адреналина от глюкагона, а второе заключается в том, когда вырабатывается гормон – глюкагон только в постабсорбтивный период, а адреналин независимо от абсорбтивного и постабсорбтивного периодов. Адреналин вырабатывается в мозговом слое надпочечников. Однако адреналин выделяется не только в напряжённых ситуациях, но и при интенсивной физической нагрузке в неугрожающих вам ситуациях.

Кортизол – гормон «стресса», представитель глюкокортикоидов, по сути его задача на долгосрочный период обеспечить наш организм глюкозой, чтобы мы могли пережить стрессы любой тяжести. Что он делает? Во-первых, он активирует гидролиз белков мышц и плазмы крови, во-вторых, он активирует глюконеогенез (увеличивает число пируваткарбоксилазы,

159

фосфоенолпируваткарбоксикиназы и фруктозо-1,6-бисфосфатазы), который будет использовать аминокислоты от гидролиза белков. Кортизол – гормон коры надпочечников, характеризуется крайне долгосрочным действием.

Соматотропин – гормон «роста», вырабатывается в аденогипофизе, так как он отвечает за рост, он отвечает и за обеспечение организма энергией для роста, т.е. он поднимает концентрацию глюкозы в организме.

Мы уже говорили о том, почему концентрация глюкозы в крови является жёсткой константой и чем опасны выходы за её пределы (гипо- и гипергликемия), а теперь поговорим, что может вызвать гипо- и гипергликемию.

Причиной гипогликемии в первую очередь часто становится голодание (истощаются запасы гликогена, а глюконеогенез не покрывает всей потребности организма в глюкозе, поэтому её концентрация в крови падает). Вторая причина – длительные физические нагрузки (то же, что и с голоданием, только наступает быстрее, ибо ткани гораздо активнее расходуют глюкозу). Это в норме, дальше патологии. Третья возможная причина – гиперинсулинизм, возникает в результате гормон продуцирующих опухолей, которые приводят к неадекватному выделению инсулина в кровь, он, в свою очередь, понижает концентрацию глюкозы больше, чем нужно, ибо регуляция его выделения нарушена. Четвёртая причина – гликогенозы, характеризуются тем, что печень неспособна разбирать гликоген до глюкозы

и отдавать её в кровь в постабсорбтивный период, поэтому печень отдаёт глюкозу только с помощью глюконеогенеза (но при первом типе гликогеноза печень вообще не отдаёт глюкозу, ибо глюкозо-6-фосфатаза сломана), но это недостаточная мера, поэтому наблюдается гипогликемия, при агликогенозе гликогена просто нет, чтобы из него можно было брать глюкозу, поэтому по тому же принципу развивается гипогликемия. Пятая причина – гипертиреоз, повышенное выделение тиреоидных гормонов приводит к усилению катаболизма, а катаболизм нужен для получения энергии, а энергия для клеток – это глюкоза, а это значит, что её потребление возрастает, следовательно, запасы гликогена кончаются быстрее – развивается гипогликемия, как при голоде, только быстрее, но медленнее, чем при продолжительных физических нагрузках.

Основной причиной гипергликемии в норме является приём пищи, при котором наблюдается так называемая алиментарная гипергликемия, которая обусловлена несколько запоздалым выделением инсулина и включением путей утилизации, обычно не превышает 8 ммоль/л и начинает спадать спустя час после начала абсорбтивного периода. Другой причиной может быть выделение адреналина в напряжённых ситуациях, при испуге, это вызовет «эмоциональную» гипергликемию. Теперь поговорим о патологиях.

160