4 курс / Акушерство и гинекология / Диссертация_Агрба_И_Б_Органосохраняющее_хирургическое_лечение_родильниц

111

дено хирургическое лечение, 119 из них – в экстренном порядке. Лечение включало в себя селективную перевязку артерий и наложение компрессионных швов на матку. Эффективность лечения оценивалась достижением гемостаза. В послеоперационном периоде 10 пациенткам была произведена гистероскопия, 341 выполнена МРТ. Кровотечение было остановлено у 499 женщин, но 40 из них понадобилась гистерэктомия, показанием к которой послужили профузное кровотечение и коагулопатия. Две женщины скончались от полиорганной недостаточности. Наиболее эффективным оказался компрессионный шов в нижнем маточном сегменте по Cho. После хирургического лечения беременность наступила у 116 женщин. В результате исследования ученый пришел к выводу, что двусторонняя перевязка маточных артерий более эффективна при кровотечении из верхних отделов матки, в то время как наложение компрессионных швов оказалось более эффективным при кровотечениях из ее нижних отделов.

Вместе с тем, убедительно доказано, что гемостатический эффект при перевязке маточных артерий не связан с ишемизацией матки. Остановка кровотечения при лигировании внутренних подвздошных артерий обусловлена не прекращением кровотока в маточных артериях, а изменением его характера и направления. После лигирования внутренних подвздошных артерий начинает функционировать система анастомозов, позволяющая в достаточной мере осуществлять доставку крови к органам малого таза и в частности к матке.

После перевязки внутренней подвздошной артерии кровь поступает в ее просвет через анастомозы пояснично-подвздошной и боковой крестцовой артерий, в которых кровоток приобретает обратное направление. Из этого следует, что основным фактором остановки кровотечения является не ишемизация матки, а резкое снижение пульсового давления. Кровь поступает во внутренние подвздошные артерии не из крупного артериального сосуда с резкими перепадами давления в разные фазы сердечного цикла, а из сети мелких арте-

112

рий с незначительным изменением пульсового давления. Артериальный кровоток становится похожим по своим характеристикам на венозный. Кровотечение останавливается за счет тромбообразования (Бунин А.Т. и Горбунов А.Л., 1990).

Наложение компрессионных швов на матку при послеродовом кровотечении можно рассматривать вариантом идеи перевязки сосудов, кровоснабжающих матку. Только в данном случае лигируются уже не внутренние подвздошные или маточные артерии, а следующие по ходу сосудистые ветви: аркуатные артерии (наиболее крупные внутриорганные сосуды первого порядка, отходящие от восходящей ветви маточной артерии к телу матки в горизонтальном направлении в количестве 10-15 ветвей) и артерии, дугообразно охватывающие переднюю и заднюю стенки матки.

А.Н. Стрижаков и др. (2013) изучили клиническую эффективность и исходы применения компрессионных швов на матку у женщин, перенесших массивные акушерские кровотечения. По мнению авторов, применение компрессии матки по B-Linch даже при увеличении кровопотери более 20–30% объема циркулирующей крови (ОЦК) позволяет избежать гистерэктомии у подавляющего большинства женщин. В то же время, ученые приводят наблюдение тотального некроза матки после наложения компрессионных швов по поводу гипотонического маточного кровотечения во время кесарева сечения и подчеркивают, что наиболее частыми осложнениями лигатурной компрессии матки являются снижение темпов ее инволюции, развитие эндометрита, изменение формы матки, более высокое ее расположение относительно костных ориентиров таза и длительное сохранение гипертермии.

В 2007 г. Британским институтом акушерства и гинекологии была дана оценка эффективности органосберегающих методов лечения послеродовых кровотечений: эмболизация маточных артерий – 90,7%, баллонная тампонада

– 84,0%, маточный компрессионный шов – 91,7%, перевязка внутренних под-

113

вздошных артерий – 84,6%.

Нами в качестве ведущего метода лечения пациенток с приращением плаценты использована электрохирургическая гистерорезектоскопия, возможности которой позволяют не только удалить патологический фрагмент плаценты, но иссечь видоизмененную плацентарную площадку – т.е. выполнить эксцизию субстрата патологического процесса, что обоснованно, прежде всего, с патогенетических позиций placenta accreta.

В наших исследованиях средний диаметр фрагментов плаценты при ее патологическом прикреплении варьировал от 1,5–2 до 7–8 см. Длительность электрохирургической гистерорезектоскопии колебалась от 15 до 40 мин (в среднем – 21,8 ± 3,5 мин) и определялась рядом факторов:

1)величиной патологического фрагмента плаценты;

2)площадью аномального прикрепления;

3)глубиной инвазии плаценты;

4)местом врастания плаценты (фрагменты плаценты, расположенные

вдне и области трубных углов сложнее резецировать из-за их труднодоступности);

5)объемом полости матки.

Вотношении последнего фактора необходимо уточнить, что при большом объеме полости матки, истончении и дряблости стенок матки технически сложнее производить вмешательство из-за риска перфорации матки и сложности расширения полости матки.

Взависимости от глубины инвазии трофобласта в миометрий менялась

иметодика гистерорезектоскопии. Так, при плотном прикреплении плаценты оказалось достаточным для успешного завершения операции резецировать возвышающиеся над плацентарной площадкой фрагменты плаценты с последующей электродеструкцией плацентарного ложа для полного удаления патологических тканей и обеспечения надежного гемостаза (28,8%). При врастании

114

плаценты требовалась расширенная глубокая резекция фрагментов плаценты

сподлежащей базальной мембраной и миометрием (71,2%)

У89,8% (53) пациенток основной группы весь объем оставшейся плацентарной ткани удалось удалить в один этап, при большой глубине инвазии плаценты и сравнительно больших размерах ее фрагментов гистерорезектоскопию производили в 2–3 этапа в связи с высоким риском перфорации матки (10,2%). Интервал между первыми двумя этапами составлял 3–4 суток, между вторым и третьим – 3 недели.

Ткани, удаленные во время гистерорезектоскопии, гистероскопии, подвергали гистологическому анализу, в ходе которого не отмечено расхождения диагнозов (100%).

Эффективность гистерорезектоскопии оценивалась по следующим параметрам:

1) эндоскопический – в ходе контрольной гистероскопии отсутствие патологических образований (фрагментов плаценты), кровотечения из расширенных сосудов плацентарного ложа;

2) клинический – в послеоперационном периоде резкое снижение интенсивности маточного кровотечения, уменьшение размеров матки по данным бимануального исследования;

3) ультразвуковой – пропорциональное уменьшение всех размеров тела матки, отсутствие расширения полости матки, отсутствие новообразований в полости матки и деформации маточного эха;

4) биохимический: повышение или нормализация показателей содержания железа в крови.

Все гистерорезектоскопии, выполненные у родильниц основной группы, оказались успешными, был удален весь объем патологической плацентарной ткани, во всех наблюдениях удалось избежать лапаротомии и, соответственно, удаления матки. Нами не отмечено ни одного интра- и постоперационного ос-

115

ложнения. Кровопотеря во время операции не превысила 400,0 мл. Длительность послеоперационного койко-дня варьировала в пределах 4–14 дней, составив в среднем 7,3 ± 1,28 дней. Необходимо уточнить, что пролонгирование стационарного лечения в послеоперационном периоде было обусловлено назначением парентеральных препаратов железа у больных анемией 2–3-й степени.

При врастании плаценты наиболее часто обнаруживается дефект децидуальной ткани. Такие свойства трофобласта, как инвазия, пролиферация, миграция, могут значительно меняться при неполноценном децидуальном слое, который, в свою очередь может быть причиной сниженной продукции тканевого ингибитора металлопротеиназы, трансформирующего фактора роста-β (ТФР-

β), нарушенного баланса между ингибитором и активатором активатора плазминогена (Cheung C.S. et Chan B.C., 2012).

Однако в экспериментах in vitro не выявлено значительного возрастания инвазии цитотрофобласта даже при условии наличия одного слоя клеток децидуальной оболочки (Gallery E.D. et al., 2001).

Инвазия трофобласта в ходе плацентации является сложным процессом, включающим в себя клеточную пролиферацию, миграцию и дифференцировку. Цитокератины, факторы пролиферации, молекулы адгезии, урокиназный активатор плазминогена/ингибитор активатора плазминогена, антиапоптозный белок bcl-2 синтезируются в больших количествах в плаценте, участвуют в процессах инвазии трофобласта (Zygmunt M. et al., 2002).

Изменения каждого из описанных выше факторов отдельно и совместно друг с другом (в том числе и их дисрегуляция) играют роль в развитии патологии прикрепления плаценты и могут являться причиной врастания плаценты. Тем не менее, несмотря на множество изученных факторов, в литературе нет достаточных данных, посвященных изучению причин врастания плаценты, патогенез развития этого состояния до конца неясен, что диктует необходимость

116

дальнейших исследований в этой области. Поэтому одной из задач настоящего исследования было изучение роли иммуногистохимических маркеров в патогенезе врастания плаценты.

Анализ результатов морфологического и иммуногистохимического исследований позволил объяснить некоторые клинико-патогенетические особенности аномального прикрепления плаценты. Несмотря на то, что при гистологическом исследовании резецированного материала были обнаружены фрагменты плацентарной ткани, децидуальной ткани и миометрия, тем не менее, объективно оценить глубину врастания не представлялось возможным. Это вызвано тем, что материал, подготовленный для гистологического исследования, был представлен отдельными фрагментами. Во всех наблюдениях в резецированном материале обнаружены крупные маточно-плацентарные артерии с широким слоем фибриноида в стенке, относительно широким просветом, содержащим рыхлые тромботические массы, часто не полностью закрывающие просвет.

Известно, что во время беременности происходит значительное увеличение размеров и числа сосудов, обеспечивающих потребности растущего плода. В послеродовом периоде происходит процесс их инволюции и возвращение к прежним размерам. Процесс инволюции сосудов начинается сразу после рождения плаценты с резкого спазма маточно-плацентарных артерий и их тромбоза, препятствующих кровотечению из обнаженных открытых устьев артерий. Вслед за этим происходит уменьшение объема и числа гладкомышечных клеток, фибриноида, регенерация эластической мембраны. Характерным признаком является также исчезновение из тканей матки клеток вневорсинчатого трофобласта (Weydert J.A. et Benda J.A., 2006).

Субинволюция сосудов характеризуется сохранением крупных, не полностью спазмированных сосудов, содержащих рыхлые нити фибрина и эритроциты. В стенке таких сосудов и в прилежащей децидуальной и мышечной

117

ткани сохраняются клетки вневорсинчатого трофобласта (Khong T.Y., 2008; Weydert J.A. et Benda J.A., 2006). Выявленные нами изменения в сосудах полностью соответствуют морфологии субинволюции сосудов, описанной в литературе. Нами также выявлена персистенция вневорсинчатого трофобласта в тканях матки в зоне плацентарного ложа. С помощью маркера пролиферации Ki67 показано, что часть этой популяции клеток продолжает делиться. Следовательно, клетки вневорсинчатого трофобласта не элиминируются в ближайшие дни после родов, а остаются жизнеспособными и даже размножаются в течение достаточно длительного времени.

Установлено, что основными механизмами элиминации избыточного объема и количества клеток при послеродовой инволюции являются клазматоз и апоптоз (Shkurupiy V.A. et al., 2008). В этой связи представляют интерес полученные нами данные о персистенции вневорсинчатого трофобласта в тканях матки при placenta accreta. Известно, что в норме разные популяции трофобласта, в первую очередь, синцитиотрофобласт ворсин синтезируют bcl2 – один из основных белков, предотвращающих апоптоз в клетке. Нами было проведено иммуногистохимическое определение экспрессии антиапоптозного белка bcl2 в тканях матки и установлена высокая интенсивность реакции во вневорсинчатом трофобласте и более слабая – в децидуальной ткани, в виде очагов – в миоцитах.

Кроме того, в ворсинах, располагающихся в децидуальной ткани или в миометрии, сохранилась характерная высокая экспрессия bcl2 в синцитиотрофобласте. Таким образом, bcl2, продуцируемый клетками трофобласта, в условиях placenta accreta может оказывать паракринное действие на ткани матки, тем самым препятствуя нормальному процессу инволюции маточно-пла- центарных артерий и миометрия в целом. Предположение о связи секреции bcl2 и субинволюции матки было высказано V.A. Shkurupiy et al. (2008).

В нашем исследовании показано, что при placenta accretа за счет неотде-

118

лившихся ворсин интенсивность воздействия bcl2 на ткани матки значительно выше, чем при нормально отделившейся плаценте.

Следует отметить, что сосуды, выявленные в резецированном материале, были очень крупными, имели толстую стенку и широкий просвет. При окраске антителами к CD34, являющимся маркером эндотелиальных клеток, обнаружено также множество мелких сосудов в ткани, окружающей маточноплацентарные артерии. Такая иммуногистохимическая реакция позволила также выявить многочисленные спавшиеся сосуды в строме ворсин. Эти находки являются косвенным свидетельством того, что причиной клинических и морфологических изменений, явившихся показанием к оперативному вмешательству, является не только субинволюция, но и избыточное развитие сосудистой сети беременной матки.

При исследовании экспрессии урокиназного активатора плазминогена и его ингибитора наиболее высокая экспрессия данных субстратов выявлена нами во вневорсинчатом трофобласте, что свидетельствует о сохранении его участия в деградации экстрацеллюлярного матрикса.

Активаторы плазминогена конвертируют плазминоген в плазмин – активный фермент, который непосредственно или косвенно участвует в деградации всех компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Урокиназный активатор плазминогена синтезируется и секретируется многими клетками. Он играет центральную роль в регуляции внеклеточного протеолиза при многих нормальных и патологических процессах, вовлекающих деструкцию тканей и миграцию клеток: инволюция, воспаление, инвазивный рост трофобласта и опухолевых клеток (Cali U. et al., 2013; Jiang B et al., 2014).

Активаторы плазминогена работают в тесной связи с ингибиторами, которые нередко синтезируются теми же клетками (Blasi F., 2011).

Плацента является серьезным источником активаторов плазминогена и их ингибиторов, ее ткани обладают способностью синтезировать как тканевой,

119

так и урокиназный активатор плазминогена и ингибиторы активаторы плазминогена двух типов. Нами установлено, что наиболее активным действием в матке при беременности и плаценте обладает uPA и РАI2. Показано, что uPA и РАI экспрессируются децидуальными клетками и миоцитами, причем экспрессия зависит от наличия вневорсинчатого трофобласта (Hu Z.Y. et al., 1999).

K. Naruse et al. (2009) высказали предположение о значении уровня экспрессии uPA и РАI клетками вневорсинчатого трофобласта для формирования placenta accreta. Кроме того, установлена роль системы активатора плазминогена и его ингибитора в послеродовой инволюции матки, в первую очередь, это касается возвращения маточно-плацентарных артерий к размерам и строению, характерным для спиральных артерий матки вне беременности. И, наконец, хорошо известна роль uPA/РАI в гемостазе.

Комплекс «урокиназный активатор плазминогена с рецептором к урокиназному активатору плазминогена (uPA/uPAR)» играют решающую роль в генерации плазмин-зависимого протеолиза (под воздействием активатора плазминогена происходит превращение плазминогена в плазмин, а того, в свою очередь в фибрин), который происходит на поверхности трофобласта. Ингибитор активаторов плазминогена-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) является основным антагонистом тканевого активатора плазминогена (Tissue Plasminogen Activator, tPA) и урокиназы (uPA), которые являются активаторами плазминогена, способствующими фибринолизу (растворению тромба). Он относится к группе ингибиторов сериновых протеаз (серпинам) и называется также Серпин-1.

Еще одним ингибитором активаторов плазминогена является PAI-2 (plasminogen activator inhibitor-2), секретируемый плацентой и в значительных количествах обнаруживаемый только в крови беременных женщин. Кроме того, к ингибиторам активатора плазминогена относится протеаза нексин. Однако именно PAI-1 является главным ингибитором активаторов плазминогена в орга-

120

низме (Uszyсski W. et Uszyсski M., 2004).

Если концентрация PAI-1 в крови повышается, уменьшается активность противосвертывающей системы, что приводит к повышению риска тромбозов. Врастание ворсин хориона в окружающую ткань контролируется ингибиторами активатора плазминогена PAI-1 и PAI-2, большей частью PAI-2. Ингибитор активатора плазминогена PAI-2 инактивирует комплекс uPA/uPAR. Если концентрация PAI-2 в плаценте и миометрии низкая, то инвазия ворсин хориона возрастает. Таким образом, нарушение баланса между активатором плазминогена и его ингибиторами (PAI-1,-2) в плаценте и миометрии может привести к формированию врастания плаценты.

В то же время в наших исследованиях отмечено относительное повышение именно PAI (ингибитора активатора плазминогена), который приводит к формированию истинного врастания плаценты, но в то же время тормозит процесс фибринолиза, что, возможно, в свою очередь предотвращает профузные маточные кровотечения, характерные для placenta accreta. Это позволяет проводить органосохраняющее лечение (основные жалобы у женщин появлялись отсрочено с 4-го по 21-й день после родов, а у части пациенток отсутствовало выраженное кровотечение, отмечалась субинволюция матки, эхографические изменения, характерные для врастания плаценты).

Скрупулезный анализ исследований, выполненных нами, убеждает, что при врастании плаценты всегда имеет место субинволюция сосудов матки, заключающаяся в сохранении в матке крупных маточно-плацентарных артерий с широким слоем фибриноида в стенке, относительно широким просветом, содержащим рыхлые тромботические массы, часто не полностью закрывающие просвет. Во всех наблюдениях была отмечена персистенция вневорсинчатого трофобласта, более того, с помощью маркера пролиферации Ki67 показано, что часть клеток трофобласта продолжает делиться, то есть не происходит характерной для послеродового периода элиминации клеток вневорсинчатого