4 курс / Акушерство и гинекология / Гогсадзе_Л_Г_Предгравидарная_подготовка_и_особенности_течения_беременности

71

Функциональная состоятельность эндометрия зависит не столько от содержания стероидных гормонов и морфологической структуры эндометрия, сколько от его рецептивности, т.е. количества функционально полноценных рецепторов к соответствующим стероидным гормонам [85].

Изменения экспрессии рецепторов эстрогенов у больных хроническим эндометритом характеризовались снижением уровня экспрессии рецепторов эстрогенов желез и стромы при сравнении с группой контроля и при сравнении уровня экспрессии в I и II фазы менструального цикла. Уровень экспрессии рецепторов эстрогенов желез и стромы соответствовал умеренным значениям – H-score 126,0±11,5 и H-score

138,8±9,0 на 5-7 день менструального цикла и снижался к 19-22 дню до H- score 100,0±6,5 и H-score 103,7±7,4 соответственно (таб. 15).(рис.8).

Таблица 15

Определение в эндометрии рецепторов эстрогенов и пргестерона в группах обследованных в зависимости от фазы менструального цикла

*– достоверность значимых различий по сравнению с контролем, p<0,05.

**– достоверность значимых различий при сравнении I-ой и II-ой фазы менструального цикла, p<0,05. Данные результаты опубликовани [24].

72

Рис. 8. Умеренная экспрессия рецепторов эстрогенов в клетках эпителия,

стромы и экстрацеллюлярном матриксе эндометрия. Непрямой иммунопероксидазный метод с антителами к ER, х 200.

Определение рецепторов прогестерона обнаружило преимущественное снижение уровня экспрессии в железах как по сравнению с показателями здоровых женщин, так и в фазу секреции по сравнению с фазой пролиферации. Экспрессия рецепторов прогестерона характеризовалась умеренным уровнем их определения в строме и железах – H-score

133,0±16,1 и H-score 145,5±7,7, что отличалось от показателей контрольной группы – H-score 147,9±10,4 и H-score 194,4±17,6 соответственно.

Динамика изменений содержания рецепторов прогестерона на протяжении менструального цикла отмечалась лишь в железах и оставалась на одном уровне в строме и в фазу пролиферации и в фазу секреции. Так, при

73

исследовании рецепторов прогестерона в строме на 5-7 день содержание рецепторов соответствовало значениям H-score 133,0±16,1 и на 19-22 день –

H-score 122,0±16,1. Значительное снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона выявлялось в железистом компоненте эндометрия в зависимости от фазы менструального цикла – H-score 145,5±7,7 в фазу пролиферации против H-score 55,5±10,4 в фазу секреции. Данные результаты опубликовани [43].

Рис. 9. Умеренная экспрессия рецепторов прогестерона в клетках стромы и желез эндометрия. Непрямой иммунопероксидазный метод с антителами к

PgR, х 120.

Очевидно, что выраженное снижение количества рецепторов прогестерона в секреторную фазу предопределяет нарушения процессов

74

децидуализации эндометриальных клеток. Однако, умеренно выраженный уровень экспрессии стероидных рецепторов, когда H-score ≥100,0,

предполагает возможность эффективного использования в предгравидарной подготовке гормоносодержащих препаратов.(рис.9).

Таким образом, проведенное иммуноморфологическое исследование эндометрия показывает, что воспалительные изменения в тканях имеют четкие морфологические критерии, которые наиболее выражены на 5-7 день менструального цикла – наличие плазматических клеток, лимфоидных инфильтратов, фиброз стромы, склероз стенок сосудов, экспрессия TNF-α, TGF-β, высокий уровень VEGF, Ki-67 и Bax, снижение соотношения bcl-2/ Bax, снижение уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона. Эти морфологические изменения сохраняются в секреторной фазе менструального цикла, с наиболее значимыми проявлениями – наличие высокого уровня экспрессия TGF-β, минимальное соотношения bcl-2/ Bax,

снижение уровня рецепторов прогестерона. Данные результаты опубликовани [24].

3.4. Комплекс лечебно-диагностических мероприятий в

предгравидарной подготовке пациенток с хроническим эндометритом

Аддитивный анализ литературных данных и результатов проведенного исследования микробиологического состава половых путей,

морфофункционального состояния эндометрия с оценкой экспрессии цитокинов, факторов роста, регуляторов апоптоза, пролиферативной активности клеток и рецепторов половых гормонов у больных хроническим эндометритом, позволил научно обосновать и разработать комплекс лечебно-диагностических мероприятий у данной категории пациенток.

75

В проблеме диагностики и лечения хронического эндометрита можно выделить два основных направления. Во-первых, это комплексное микробиологическое исследование с использованием бактериологического обследования, ПЦР-диагностики, иммуноферментного анализа, которые позволяют выявить инфекционную составляющую воспалительного процесса и определить патогенетическую направленность фармакотерапии. Во-вторых, морфологическая верификация диагноза,

определение степени поражения ткани эндометрия и мониторинг за эффективностью проводимых лечебных мероприятий.

Предложенный клинический подход основывался на этапности проведения обследования, лечения и реабилитации пациенток с хроническим эндометритом (рис. 10).

Рис. 10. Комплекс лечебно-диагностических мероприятий в

предгравидарной подготовке пациенток с хроническим эндометритом.

76

Диагностический этап характеризовался уточнением особенностей клинической картины заболевания, лабораторного и морфологического обследования. Анализ полученных результатов исследования позволило выявить факторы риска хронического эндометрита – воспалительные заболевания половых органов, перенесенные сексуально-трансмиссвные инфекции, гинекологические операции (артифициальный аборт,

гистероскопия, диагностическое выскабливание полости матки), патологии эндометрия и цервикального канала (гиперплазия, полип), нарушения репродуктивной функции (невынашивание беременности, бесплодие).

Клинический симпотомокомплекс заболевания составили нарушения менструального цикла, хронические тазовые боли и нарушения репродуктивной функции.

Микробиологичекое обследование пациенток с хроническим эндометритом обнаружило более чем у половины пациенток наличие дисбиотических изменений влагалищной микрофлоры, обусловленных с высоким уровнем обсемененности условно-патогенной флорой,

представленной, в основном, анаэробными бактериями.

При исследовании цервикального канала и эндометрия в большинстве наблюдений выявлялись ассоциации облигатных и факультативных анаэробов, микроаэрофилов, у каждой третьей пациентки

всочетании с абсолютными патогенами (вирусы, хламидии).

Диагностическая значимость исследования посевов из эндоцервикса в 2

раза превышала результативность исследования полости матки.

Необходимо отметить, что адекватная оценка микробного состояния эндометрия возможна только при сочетанном обследовании влагалищной флоры (мазки, бактериологические посевы), цервикального канала и полости матки (ПЦР-диагностика, бактериологические посевы),

иммуноферментный анализ антигенов вирусной и хламидийной инфекции в периферической крови.

77

Иммуноморфологическое исследование эндометрия продемонстрировало наличие эталонных морфологических критериев воспаления – наличие плазматических клеток, лимфоидных фолликулов,

фиброз стромы, склероз стенок артерий, экспрессия маркеров воспаления

TNF-α, TGF-β, VEGF, дисбаланс пролиферативной активности клеток и процессов клеточной гибели, снижение уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона. Выявленные патоморфологические характеристики инфекционно-воспалительного процесса в эндометрии наиболее интенсивно проявлялись на 5-7 день менструального цикла, сохранялись и на

19-21 дни цикла, но в фазу секреции высокоинформативными параметрами являлись высокая экспрессия TGF-β, минимальное соотношения bcl-2/Bax,

снижение уровня рецепторов прогестерона.

Выявленные особенности клиники, лабораторной и иммуноморфологической диагностики предопределили последовательность лечебных мероприятий и мониторинга за эффективностью терапии. Клинико-морфологический контроль проводился через 6 месяцев лечения, и включал в себя оценку клинической симптоматики, микробиологическое исследование посевов цервикального канала, ИФА вирусных антител, пайпель-биопсию эндометрия на 19-21

дни менструального цикла с оценкой уровня экспрессии TGF-β,

соотношения вcl-2/Bax, рецепторов прогестерона. В случае нивелирования клинико-морфологических признаков эндометрита, лечение заканчивали,

при отсутствии регрессии – продолжали комплексное лечение в течение 3

месяцев с последующим контролем и решением вопроса о дальнейшей терапии.

Уточнение этиологичекой составляющей воспалительного процесса эндометрия определило назначение рациональной антибактериальной терапия с учётом выявленного инфекционного агента. В большинстве случав применялись антибиотики широкого спектра действия группы

78

макролидов (ровамицин по 3 млн ЕД 2 или 3 раза в сутки 7 или 5 дней,

азитромицин 500 мг/сут 3 или 5 дней), фторхинолонов (ципрофлоксацин и офлоксацин 250 мг 2 или 750 мг 4 раза в сутки 7 или 3 дня) в сочетании с нитроимидазолами (метронидазол 250 мг 3 раза в сутки 10 дней).

Для санации влагалища использовали свечи гексикон 16 мг инравагинально 2 раза в сутки 10 дней, флуомизин 10 мг 1 раз в сутки 6

дней.

При сочетанной бактериально-вирусной инфекции лечение дополняли противовирусными препаратами (валтрекс 500 мг 2 раза в сутки 5 дней, затем 500 мг 1 раз в сутки 10 дней).

Применение антибиотиков и противовирусных препаратов сочетали с иммуномодуляторами (полиоксидоний 12 мг в сутки ректально 3 дня подряд, затем через в течение 20 дней, генферон 250 тыс МЕ интравагинально 2 раза в сутки 10 дней).

Вкомплексе лечения использовали физиотерапевтические мероприятия (электрофорез, ультрафонофорез салициллатов на нижние отделы живота, поясничную область через день 10 процедур). Данные результаты опубликовани [67].

Втечение всей предгарвидарной подготовки использовали комбинированные оральные контрацептивы (КОК Плюс), содержащие этинилэстрадиол, дроспиренон и левомефолат кальция (Джес Плюс, Ярина Плюс). Применение фолат-содержащих КОК преследовало несколько целей. Это, во-первых, надежный контрацептивный эффект, во-вторых,

повышение уровня фолатов перед предстоящей беременностью для

устранения возможного риска аномалий развития плода, связанных с дефектом нервной трубки. В-третьих, профилактика сосудистых

расстройств, обусловленных повышением уровня гомоцистеина в условиях фолатного дефицита и высокой активности ренин-ангиотензин-

альдостероновой системы, что определяет несостоятельность

79

фетоплацентарного комплекса и патологию эндотелия во время гестации.

И, наконец, нормализация взаимосвязей в системе гипоталамус-гипофиз-

яичники с восстановлением оптимальной рецептивности эндометрия. КОК Плюс назначали с 1-го дня менструации по 28 дней без перерыва приема препарата в течение 6 месяцев.

Следующий этап лечения характеризовался комплексным воздействием на восстановление трофики и рецепторного аппарата тканей эндометрия, ликвидации локальных сосудисто-тромбоцитарных расстройств, улучшения метаболических и окислительно-

восстановительных реакций. Комплексная терапия включала использование метаболитов – актовегин (депротеинизированный гемодериват крови телят) 200 мг 2 раза в сутки, хофитол (экстракт листьев полевого артишока) 250 мг 3 раза в сутки, рибоксин 250 мг 3 раза в сутки до 30 дней; антиоксидантов – берокка (комплекс витаминов группы B) 1

таблетка в сутки, аскорбиновая кислота 500 мг в сутки, метионин 250 мг 3

раза в сутки, токоферол ацетат 200 мг 2 раза в сутки до 30 дней;

системной энзимотерапии – вобэнзим по 5 таблеток 3 раза в сутки 7 дней,

затем по 3 таблетки 3 раза в сутки 30 дней; нестероидных противовоспалительных препаратов – индометацин 50 мг ректально 2 раза в сутки, нимесулид 100 мг 2 раза в сутки 10 дней; физиолечения – электрофорез цинка, магнитотерапия на низ живота через день 10

процедур.

Необходимо отметить, что в группе беременних, которые получали предгравидарную подготовку на ранных сроках гестации применяли дидрогестерон (дюфастон) 20 мг/сут до 16-20 недель беременности.

Результатом проведенной комплексной предгравидарной подготовки,

которая оптимизировала объем лечебно-диагностических мероприятий и повысила эффективность тактики ведения пациенток с хроническим

80

эндометритом, явилось спонтанное наступление беременности у 37

больных из 40, что составило 95%. Данные результаты опубликовани [43].

3.5. Течение беременности и исходы родов после предгравидарной

подготовки у пациенток с хроническим эндометритом

После проведения комплексной предгравидарной подготовки у всех пациенток отмечалась спонтанная овуляция и наступление желанной беременности.

Этиопатогенетически обоснованное лечение воспалительного процесса эндометрия предопределило уменьшение количества осложнений беременности, родов и послеродового периода, улучшило исходы родов,

что проявилось в снижении показателей перинатальной заболеваемости и смертности. В ходе проведенного исследования выявлено, что у беременных, получавших предгравидарную подготовку, значительно реже по сравнению с группой сравнения диагностировались такие осложнения беременности, как угрожающие преждевременные роды, плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода, внутриутробное инфицирование, патология амниона, патологическая плацентация.

Перечисленные осложнения значимо чаще встречались в группе женщин без проведенной предгравидарной подготовки (таб. 16). Так, угроза прерывания гестации в этой группе наблюдалась у каждой второй беременной, у каждой третьей – плацентарная недостаточность недостаточность, у 10,0±5,5% – в сочетании с задержкой роста плода, у

каждой шестой беременной выявлялось многоводие, 13,3±6,2%

наблюдений составили беременные с различными варрантами предлежания плаценты и 53,3±9,1% – с анемией разной степени выраженности.