4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2010 №01
.pdfЙазЦдйгйЙаь
Ê Û Ì ‡ Î |
‰ Î fl Ô ‡ Í Ú Ë Í Û ˛ ˘ Ë ı |
‚ ‡ ˜ Â È |
Главная тема номера: амбулаторно-поликлиническая практика
N0 1 ÚÓÏ 12 / 2010
ГИНЕКОЛОГИЯ Том 12, № 1, 2010
Главный редактор Проф. В.Н. Прилепская Научные обозреватели
Академик РАМН, проф. В.Н. Серов Академик РАМН, проф. Г.М.Савельева Академик РАМН, проф. Г.Т. Сухих Член-корр. РАМН, проф. Е.М. Вихляева Член-корр. РАМН, проф.
Г.А. Мельниченко Проф. В.П. Козаченко Ответственный секретарь К.м.н. А.А. Куземин
Издательский холдинг «Медиа Медика» Почтовый адрес:
Москва, 127055, а/я 37 Телефон редакции:
(495) 926-29-83 E-mail: media@consilium-medicum.com
Директор издательства С.А. Дроздовская Главный редактор издательства П.В. Морозов
Зам. главного редактора издательства Б.А. Филимонов Директор по маркетингу и продажам Т.Л. Скоробогат Выпускающий редактор А.В. Шухова
Менеджер по работе с подписчиками Самойлина Наталья Евгеньевна
тел.: (495) 926-29-83, доб. 125 e-mail: samoilina@con-med.ru
Генеральный директор А.Ю. Борисов
Бесплатная тематическая рассылка по специалистам
Зарегистрирован в Государственном комитете Российской Федерации по печати Рег. номер: 019067 Тираж: 15 000
Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов
Встатьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции журнала.
Полное или частичное воспроизведение материалов, опубликованных в журналах или на сайте издательства, допускается только с письменного разрешения редакции.
Все права защищены ♥2009 «Медиа Медика»
Все материалы данного выпуска можно посмотреть на сайте: www.consilium-medicum.com
|
С О Д Е Р Ж А Н И Е |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гиперандрогенные состояния: под прицелом хлормадинона ацетата |
|
|
|
|
Д.Е.Шилин |
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Возможности заместительной гормонотерапии в гинекологической практике |
|
|
|
|
И.Г.Шестакова |
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Каберголин: 25 лет в терапии патологической гиперпролактинемии |
|
|
|
|
(клиническая лекция) |
|
|
|
|
Д.Е.Шилин, Л.В.Адамян |
13 |
||
|
|
|
|
|
|
Современная роль антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона |
|
|
|
|
в репродукции человека (обзор) |
|
|
|
|
Т.В.Янчук |
19 |
|
|
|
|
|
|
|
ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ
Комбинированная терапия инфекционных заболеваний женских половых органов
Е.Ф.Кира |
26 |
|
|
|
|
Кипферон® в комплексной терапии хронического сальпингоофорита, |
|
|
ассоциированного с хламидийной инфекцией |
|
|
Т.Н.Савченко, А.З.Хашукоева, С.В.Камоева, К.А.Шайков, А.В.Мельников, Т.С.Батиян |
29 |
|
|
|
|
О роли модуляции кислотности влагалищной жидкости |
|
|
в терапии бактериального вагиноза |
|
|
О.Л.Молчанов, Ю.Л.Тимошкова, В.Г.Абашин |
33 |
ПАТОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Патогенетическое обоснование тактики ведения отслойки хориона и плаценты на ранних сроках беременности
П.А.Кирющенков, Д.М.Белоусов, |
О.С.Александрина |
|
36 |
|
|
|
|
|
|
Профилактика репродуктивных потерь и осложнений гестации у пациенток |
|
|
||
с невынашиванием беременности |
|
|
||
М.Ю.Скворцова, Н.М.Подзолкова |
40 |
|||
|
|
|
|
|
Аномалии структуры почек и гидронефроз у беременных |
|
|
||
О.В.Козинова, М.М.Шехтман |
43 |
|||
|
|
|
|
|
Запоры у беременных: тактика ведения и лечения |
|
|
||
М.Ю.Соколова |
46 |
|||
|
|
|
|
|
Поражения поджелудочной железы во время беременности |
|
|
||
(в помощь практикующему врачу) |
|
|
||
И.В.Маев, Ю.А.Кучерявый, Е.И.Овлашенко, С.В.Петухова |
49 |
Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я
Гиперандрогенные состояния: под прицелом хлормадинона ацетата
Д.Е.Шилин Кафедра репродуктивной медицины и хирургии (зав. – акад. РАМН Л.В.Адамян)
Московского государственного медико-стоматологического университета
Ворганизме девушек и женщин детородного возраста мужские по-
ловые гормоны вырабатываются в бóльших количествах, чем в детстве и постменопаузе, но их продукция существенно уступает таковой у мужчин. Вместе с тем даже в таких минимальных концентрациях уровень андрогенов у женщин намного выше содержания эстрогенов [микро-/наномоль
(10–6–10–9) в литре крови против пикомоль (10–12)], и при этом они игра-
ют весьма значимую роль в поддержании женского здоровья.
К важнейшим физиологическим эффектам андрогенов у женщин относят:
–их функцию сырьевого субстра- та–прогормона для последующей ароматизации в эстрогены;
–стимуляцию в любом возрасте кожных единиц волосяной фол- ликул–сальная железа, а в пубертате – инициацию пубархе/аксиллархе, регуляцию линейного роста, зон роста, формирование фигуры и т.п.;
–остеоанаболические свойства и регуляцию костного ремоделирования;
–миоанаболические влияния (в том числе на уровне кардиоваскулярной системы);
–участие в формировании и поддержании женской сексуальности, либидо, поведенческих реакций, настроения, некоторых когнитивных и других функций головного мозга;
–регуляцию белкового, углеводного, липидного и пуринового обмена;
–стимулирующее воздействие на эритропоэз, гемокоагуляционные
свойства крови и пр.
Признается, что полный спектр иных позитивных влияний андрогенов на женский метаболизм в норме нам еще предстоит распознать в будущем. В то же время сегодня в практике гинекологов, эндокринологов, дерматологов, косметологов и др. врачей накопились намного более обширные сведения о клинических состояниях, связанных с негативными эффектами их избытка.
Эти состояния известны под собирательным названием «синдром гиперандрогении» и подразумевают наличие специфического симптомокомплекса, возникающего по разным причинам:
–при избытке синтеза и секреции андрогенов (гиперпродукции яичниками, надпочечниками, но чаще комбинированного характера) и/или
–при их нормальной выработке – периферическими нарушениями транспорта к тканям-мишеням и/или на уровне последних
–особенностями локальной кон-
версии или рецепции андрогенов. С клинической точки зрения, любому консультирующему таких пациенток специалисту следует, с одной стороны, иметь в виду, что не в каждом случае и не всякий симптом андрогенизации указывает на наличие серьез-
ной патологии, требующей неотложного врачебного вмешательства (физиологическая гиперандрогения без репродуктивных нарушений), а с другой – всегда помнить, что в ситуации явной андрогензависимой патологии необходимо определить ее реальную причину (установить нозологический диагноз!) – только после этого возможен верный выбор индивидуальной тактики лечения конкретной больной.
Симптомы гиперандрогении давно известны и хорошо описаны. В зависимости от тяжести андрогенизации, а также возраста дебюта и стажа процесса выделяют 3 группы признаков:
Рис. 1. Распространенность угревой сыпи в европейской популяции девушек и |
||||||||
взрослых женщин в зависимости от возраста. |
|
|
|
|
|
|||
% |
24,8 |
|
|
|
|
|
|
|
25 |
|
|
|
|
– акне |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
20 |
|
|
|
|
– атопическая экзема |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
15 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10,9 |
|
|
|
|
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5,8 |
|
|
|
|
|
5 |
2,5 |
2,4 |
|
2,3 |
|
|
|
|
|
1,5 |
|
|
|
|
|||
|
|
|
1,3 |
0,9 |
0,9 |
0,2 |
0,8 |
|
|
|
|
|
|||||
0 |
16–20 |
21–30 |
31–40 |
41–50 |
51–60 |
61–70 |
||
|
||||||||
|
|
|
Возраст, лет |
|
|
|
|
Schaefer I, Rustenbach SJ, Zimmer L, Augustin M. Prevalence of skin diseases in a cohort of 48,665 employees in Germany. Dermatology 2008; 217 (2): 169–72.
Рис. 2. Классификация современных прогестагенов по критерию взаимодействия с рецепторами 5 классов стероидных гормонов.
|
|
Чистые |
|
|
||
|
|
гестагенные |
|
Частичные |
||
|
|
агонисты |
|
|||
|
|
|
|
антиандрогенные |
||
Частично |
Progesteron TMG |
|
эффекты |
|||
|
|
|
|
|||
антиэстрогенные |
|
|
CPA |
|
||
эффекты |
|
|
CMA |
Частично |
||
|
|
|
|
DNG |
||
LNG |
|
|
DRSP |
андрогенные |
||
Частично |
|
|
|
эффекты |
||
эстрогенные |
|
|
|
LNG |
||
|
|
|
DSG |
|||
эффекты |
|
|
|
|||
|
|
|
GST |
|||
NETA |
|
|
|
|
||
Частично |
|
|
|
Частично |
||
|
|
антиминералокорти- |
||||
глюкокортикоидные |
||||||
коидные эффекты |
||||||
эффекты |
|
|
||||
|
|
|
|
|||
|
|
|
DRSP |
|
||
|
|
VPA |
|
|
||
|
|
VGA |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
«Прогестагенное дерево»
CMA – Хлормадинона ацетат СРА – Ципротерона ацетат DNG – Диеногест
DRSP – Дроспиренон
DSG – Дезогестрел
GST – Гестоден
MGA – Мегестрола ацетат
LNG – Левоноргестрел
MPA – Медроксипрогестерона ацетат NETA – Норэтиндрона ацетат
TMG – Тримегестон
4 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1
|
Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я |
|
|
|
||||||||||
Таблица 1. Классификация современных прогестагенов: место и удельный вес соединений, обладающих антиандрогенными |
||||||||||||||
свойствами (в алфавитном порядке; Druckmann, 2009 – в модификации) |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
Проявляющие антиандрогенную активность |
|
|
|
Лишенные антиандрогенной активности |
||||||||||
|
|
Прогестерон |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
– |
|
|
|
|
|
|
дидрогестерон, прогестерон |
|
|||||
|
Производные 17-гидроксипрогестерона (прегнаны) |
|
|
|
|
|
||||||||
Хлормадинона ацетат, Ципротерона ацетат |
|
|
|
|
|
17-гидроксипрогестрона гептаноат, |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
17-гидроксипрогестрона капронат, |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
гестонорона капронат, медрогестон, |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
медроксипрогестерона ацетат |
|
|||||
|
Производные 19-норпрогестерона (непрегнаны) |
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
– |
|
|
|
|
|
демегестон, несторон, номегестрола |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
ацетат, промегестон, тримегестон |
|
|||||
|
|
Производные 19-нортестостерона |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
диеногест |
|
|
|
|
|
эстраны: линэстренол, норгестриенон, |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
норэтистерон, норэтистерона ацетат, |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
этинодиола диацетат |
|
|
|||
|
– |
|
|
|
|
|
|
гонаны: гестоден, дезогестрел, |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
левоноргестрел, норгестимат, |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
норгестрел |
|
|
|||
|
|
Спиролактоны |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
дроспиренон, спиронолактон |
|
|
|
|
|
|
|
|
– |
|
|
|
||
– со стороны кожи и ее придат- |
Рис. 3. Хронологическая динамика количества публикаций, посвященных различ- |
|||||||||||||
ков (гиперандрогенная дермопа- |
||||||||||||||
ным аспектам ХМА за 50 лет: 12/1961–02/2010 (база данных PUBMED/MEDLINE). |
||||||||||||||
тия) – жирная себорея, андроген- |
||||||||||||||
500 |
|
|
475 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
ные угри – «acne vulgaris», гирсу- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
тизм; |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
– со стороны вторичных поло- |
400 |
|
|
|
|
|
|
Всего за 50 лет =1556 |
|
|||||
вых признаков (вирилизация |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
наружных гениталий, гортани, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
скальпа) – клиторомегалия, бари- |
|
|
292 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
фония, ларингомегалия, андро- |
300 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
генная алопеция; |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
– со стороны третичных поло- |
|
|
|
|
205 |
|
|
|
|
|
|
|
||
вых признаков |
(андроидный |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
200 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
морфотип) – маскулинизация ске- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
лета, абдоминальное ожирение. |
|
|
|
|
|
101 |
101 |
100 |
|
|
|
|||
При этом в реальной практике наи- |
|
|
|
|
|
86 |
90 |
|
||||||
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
69 |
|||||
более высока обращаемость женщин с |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
жалобами из первой группы, которые |
36 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
в случае отсутствия иных признаков |
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
более тяжелой андрогенизации (из |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
1961–64 |
1965–69 |
1970–74 |
1975–79 |
1980–84 |
1985–89 |
1990–94 |
1995–99 |
2000–04 |
2005–09 |
|||||
второй группы) чаще всего формиру- |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
ются на фоне легкой гиперандрогене- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
мии (незначительной абсолютной ги- |
го комплекса, депрессивным состоя- |
чебного препарата, который должен |
||||||||||||
перпродукции яичниками и/или над- |
ниям, что фактически снижает качест- |
максимально отвечать следующим со- |
||||||||||||
почечниками). Либо так же часто – на |
во жизни. |
|
|
|
|
|
временным требованиям: |
|
||||||
фоне лабораторной нормоандрогене- |
Таким образом, двумя основными и |
|
– обладать доказанной терапевти- |
|||||||||||
мии, по причине относительного дис- |
самыми частыми категориями па- |
|
ческой эффективностью, |
|||||||||||
баланса половых стероидов на пери- |
циенток, нуждающимися в подборе |
|
– отличаться |
метаболической |
||||||||||
ферии: избытка андрогенных эффек- |
антиандрогенной терапии, являются, |
|
инертностью у здоровых и допол- |
|||||||||||
тов в сравнении с нормально невысо- |
с одной стороны, практически здоро- |
|
нительными лечебными свойства- |
|||||||||||
кой степенью эстрогенизации. В этих |
вые женщины с эстетическими проб- |
|
ми при исходных обменных нару- |
|||||||||||
случаях, как правило, никаких наруше- |
лемами кожи и придатков – их доля в |
|
шениях у больных, |
|
||||||||||
ний со стороны репродуктивной сфе- |
наиболее молодом возрасте достигает |
|
– быть безопасным, |
|
||||||||||
ры выявить не удается; более того, |
10–25% (рис. 1), а с другой – больные с |
|
– иметь невысокую стоимость, |
|||||||||||
женщина заинтересована в надежной |
разнообразными |
репродуктивными |
|
– не снижать качество жизни, обес- |
||||||||||
контрацепции, но наличие, казалось |
нарушениями на фоне патологиче- |
|
печивать комфортность лечения |
|||||||||||
бы, сугубо косметических проблем |
ской андрогенизации неопухолевого |
|
за счет простоты и удобства режи- |
|||||||||||
(жирная пористая кожа, угревая сыпь, |
генеза, обычно в рамках синдрома по- |
|
ма приема. |
|
|
|
||||||||
сальные волосы на голове, избыточ- |
ликистозных яичников, популяцион- |
|
И затруднения при решении этой |
|||||||||||
ное оволосение лица, конечностей, ту- |
ная частота которого также очень вы- |
задачи в последнее время возникают |
||||||||||||
ловища) нередко приводит к эмоцио- |
сока (5–10%). |
|
|
|
|
|
не из-за отсутствия подобных средств, |
|||||||
нально-личностным |
нарушениям, |
В обеих ситуациях основной зада- |
а, наоборот, из-за широты их выбора в |
|||||||||||
формированию психопатологическо- |
чей для врача становится выбор ле- |
условиях недостаточной информиро- |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1 5 |
Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я
Рис. 4. Страны мира, в которых в течение 10 лет (2/1999–2/2008) зарегистрирован препарат Белара®, выделены красной заливкой (всего в 35 государствах, в том числе в Европе в 14 странах).
Россия была 8-й по счету в мире и 3-й в Европе (с 8/2003).
В Германии, производящей оригинальный препарат Белара – КОК «номер 2» среди контрацептивов и «номер 1» в подростковом секторе.
приема, в состав каждой из 21 таблеток которого входят малые дозы этого прогестагена (2 мг) и этинилэстрадиола (ЭЭ, 30 мкг) для ежедневного приема с 7- дневными перерывами (Белара®).
К настоящему времени он используется почти в 40 странах мира (рис. 4).
Крупными клиническими испытаниями установлена его высокая контрацептивная эффективность, отчетливые лечебно-профилактические свойства в отношении альгодисменореи и предменструальных дисфорических расстройств, надежный профиль безопасности (в том числе, по влиянию на систему гемостаза). Но особый толчок получил интерес к антиандрогенным свойствам препарата, на которые следует обратить особое внимание.
дОЛМЛ˜ВТНЛ БМ‡˜ЛП˚В УТУ·ВММУТЪЛ ТЪ ЫНЪЫ ˚,ВˆВФˆЛЛ Л Щ‡ П‡НУНЛМВЪЛНЛ пеД
|
|
|
|
а). Химическое строение |
|
|
|
|
|
||
|
Рис. 5. Химическое строение молекул прогестерона (слева) и ХМА (справа). |
|
и взаимодействие с рецепторами |
||
|
|
|
|
Уникальность структуры молекулы |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
ХМА связана прежде всего с химиче- |
|
|
|
|
|
ским подобием молекуле природного |
|
|
|
|
|
прогестерона: все тот же прегнановый |
|
|
|
|
|
каркас из 21 атома углерода, но более |
|
|
|
|
|
стабильный за счет двух отличий – |
|
|
|
|
|
ацетатной группы в положении С17 и |
|
|
|
|
|
атома хлора у С6 (рис. 5). За счет этого |
|
|
|
|
|
аффинность прогестероновых рецеп- |
|
|
|
|
|
торов к ХМА на треть выше, чем для са- |
|
|
|
|
|
мого прогестерона. Поэтому даже в |
|
|
|
Ближайшие перспективы повсемест- |
|||
ванности клиницистов в области пре- |
малых дозах ХМА обладает антигона- |
||||
имуществ и недостатков конкретных |
ного внедрения в отечественную пра- |
дотропной |
активностью (тормозит |
||
препаратов. Настоящая публикация |
ктику ряда антиандрогенных соедине- |
выработку гипофизом ЛГ и ФСГ, не |
|||
имеет целью восполнить эту брешь с |
ний (флутамид, финастерид, эфлор- |
влияя на ПРЛ) – причем настолько вы- |
|||
особым фокусом на расширение воз- |
нитин) пока сомнительны в связи с те- |
сокой, чтобы обеспечить подавление |
|||
можностей терапии гиперандроген- |
ми же или особыми причинами. Поэ- |
всех ЛГ-зависимых процессов в яич- |
|||
ных состояний применением комби- |
тому максимально привлекательной |
никах, в итоге: блокирует не только |
|||
нированного гормонального контра- |
остается давно зарекомендовавшая се- |
овуляцию |
(контрацептивный эф- |
||
цептива, содержащего хлормадинона |
бя технология применения эстроген- |
фект), но и продукцию андрогенов |
|||
ацетат (ХМА). |
содержащих контрацептивов с осо- |
(лечебный эффект). Итак, ХМА |
|||
лУ‚ ВПВММ˚В ‚УБПУКМУТЪЛ |
бым составом, в который включены |
«сдерживает выход» тестосте- |
|||
известные и ранее не применявшиеся |
рона к тканям. |
||||
‡МЪЛ‡М‰ У„ВММУИ ЪВ ‡ФЛЛ |
прогестагены с теперь доказанной ан- |
Тщательная экспертиза взаимодей- |
|||
|
Пожалуй, к наиболее значимым осо- |
тиандрогенной активностью (рис. 2). |
ствий ХМА со всеми известными сте- |
||
бенностям современного этапа фар- |
Сегодня их стало уже 5 из почти трех |
роидными |
рецепторами позволила |
||
макотерапии гиперандрогенных со- |
десятков прогестагенов (табл. 1). |
наряду с его высокой прогестагенной |
|||
стояний в отличие от практики про- |
Один из них – ХМА – впервые син- |
активностью обнаружить умеренные |
|||
шлого столетия можно отнести, во- |
тезирован полвека назад (1961 г.) и за |
антиандрогенные эффекты (клиниче- |
|||
первых, практически полный отказ от |
эти годы был подвергнут всесторон- |
ски значимые) и легкие глюкокорти- |
|||
глюкокортикоидных препаратов (за |
нему изучению. Об этом свидетельст- |
коидные (клинически незначимые). |
|||
исключением редких случаев врож- |
вует большое число публикаций о |
Кроме того, ХМА лишен эстрогенопо- |
|||
денной дисфункции коры надпочеч- |
ХМА, которое, судя по базе данных На- |
добных и антиэстрогенных эффектов, |
|||
ников), во-вторых, значительное по- |
циональной медицинской библиоте- |
андрогеноподобных, про- и антими- |
|||
полнение группы антиандрогенных |
ки США, составляет к 2010 г. более по- |
нералокортикоидных свойств (табл. |
|||
средств. До недавнего времени наши |
лутора тысяч журнальных статей (рис. |
2). Итак, подчеркнем: блокируя чувст- |
|||
ресурсы были ограничены практиче- |
3). В клинической практике ряда стран |
вительность андрогенных рецепторов |
|||
ски двумя соединениями – ципроте- |
он использовался в комбинации с син- |
и тормозя их транспорт внутри кле- |
|||
рона ацетатом (ЦПА) и спиронолакто- |
тетическими эстрогенами как с конт- |
ток-мишеней из цитозоля к ядру, ХМА |
|||
ном. Каждый из них обладает высоким |
рацептивной целью, так и для замести- |
«защищает» ткани от тестосте- |
|||
терапевтическим потенциалом, но по |
тельной гормональной терапии, а так- |
рона. |
|
||
мере накопления мирового опыта оба |
же в качестве антиандрогенной моно- |
Названные особенности строения |
|||
столкнулись с ограничениями для |
терапии большими дозами. |
ХМА придают ему еще более высокую |
|||
дальнейшего применения – в связи с |
Популярность ХМА в последнем |
степень аналогии с молекулой ЦПА |
|||
нежелательными явлениями при ис- |
десятилетии резко возросла в свя- |
(единственное отличие ЦПА – допол- |
|||
пользовании первого (атерогенный и |
зи с регистрацией новой лекарст- |
нительный метиленовый радикал в |
|||
тромбоэмболический риск) и высо- |
венной формы в виде монофазного |
положении С1/С2). Вот почему как на |
|||
кой курсовой стоимостью второго. |
контрацептива для перорального |
уровне стероид-рецепторного взаи- |
6 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1
Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я
Таблица 2. Связывающая способность различных стероидных рецепторов в отношении ХМА (Raudrant, 2003)
Рецепторы |
Относительная аффинность, % |
|
|
|
|
|
прогестерон |
ХМА |
|
|
|
Прогестероновые (промегестон = 100%) |
60 |
87 |
Эстрогенные (эстрадиол = 100%) |
0 |
0 |
Андрогенные (метиболон = 100%) |
0 |
3–10 |
Глюкокортикоидные (дексаметазон = 100%) |
10 |
8 |
Минералокортикоидные (альдостерон = 100%) |
100 |
0 |
|
|
|
Рис. 6. Антиандрогенная активность ХМА в сравнении с ЦПА, выраженная в процентах люциферазной активности (по оси ординат, где за 100% условно принята относи-
тельная аффинность референсного синтетического андрогена R 1881 в концентрации 5×10-10 М; Térouanne, 2002).
–ХМА
–ЦПА
10-9 |
10-8 |
10-7 |
10-6 |
модействия, так и на уровне биологических эффектов ХМА проявляет столь высокое по силе антиандрогенное влияние, близкое к ЦПА. Так, экспериментальными исследованиями in vitro продемонстрировано, что оба прогестагена в равной степени проявляют практически одинаковую антиандрогенную способность в тех сравнительно небольших дозах, которые используются с контрацептивной целью для подавления овуляции (рис. 6). А различия наступают только в диапазоне высоких доз, когда ХМА начинает уступать ЦПА. В совокупности сведения о сходных молекулярных эффектах двух соединений с близким химическим строением позволяют предполагать эквивалентность клинических эффектов малых доз обоих антиандрогенов, традиционно включаемых в состав комбинированных оральных контрацептивов (КОК).
б) Всасывание, транспорт и распределение
После перорального приема ХМА в составе препарата Белара® он полностью и очень быстро всасывается: начинает через 17 мин, а в течение 1–2 ч уже достигает максимального уровня в циркуляции. Поступая из кишечника в кровь, ХМА, так же как и ЭЭ, почти полностью (на 97–99%) связывается с альбумином. Принципиально важно подчеркнуть: ХМА в отличие от всех иных
прогестагенов (не относящихся к классу антиандрогенов) не взаимодействует с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), не вытесняет из связи с ним тестостерон и, тем самым, не повышает в системном кровотоке концентрацию его свободной, биологической активной фракции. Наряду с этим ХМА не препятствует реализации стимулирующего эффекта эстрогенов на продукцию печенью самого транспортного белка, ГСПГ. В итоге синхронных эффектов ХМА и ЭЭ в общей циркуляции содержание свободного тестостерона существенно снижается, уровень связанного и потому биологического инертного андрогена увеличивается. Итак, вместе с ЭЭ ХМА «прячет» тестостерон от тканей. Кроме того, у ХМА отсутствует аффинность к глобулину, связывающему кортизол.
Поскольку ХМА обладает липофильными свойствами, он распределяется и отчасти депонируется в жировой ткани, откуда способен вновь поступать в циркуляцию, не приводя при этом к аккумуляции в плазме крови.
в) Метаболизм и выведение
В печени происходят основные этапы дезактивации и деградации ХМА с превращением его главным образом в 3α- и 3β-OH-дериваты. Важно, что они проявляют самостоятельную антиандрогенную активность (возможно, в свя-
зи с их способностью к обратной трансформации в ХМА). Кроме того, основной печеночный метаболит 3β-OH- ХМА экскретируется с желчью и по механизму энтерогепатической рециркуляции способен вернуться в кровь.
В отличие от гестагенов-производ- ных нортестостерона ХМА не имеет этинильную группу у С17. Поэтому сам ХМА не подвергается воздействию 5α-редуктазы, но он ингибирует активацию этим ферментом молекулы тестостерона (плюс к прочим антиандрогенным эффектам). Тем самым ХМА блокирует конверсию последнего в 5α-дигидротестостерон, который и оказывает итоговый андрогенный эффект на ткани. Итак, ХМА «защищает» тестостерон от 5α-редукта- зы и перехода в более агрессивную финальную форму.
Поскольку ХМА в значительных количествах распределяется в жировом депо, то и выводится из организма замедленно (с периодом полувыведения 36–39 ч, т.е. до 1,5 сут, почти в равной мере с мочой и калом). По этой причине даже через 7 дней после завершения 3-недельного приема препарата Белара®, вплоть до открытия следующей упаковки, когда от эстрогенного компонента последней таблетки уже давно ничего не осталось, около четверти от последней дозы ХМА из организма все еще не вывелось. Иными словами, в связи со спецификой элиминации ХМА его остаточная антиандрогенная активность в минимальной степени еще сохраняется даже в дни, свободные от приема гормональных таблеток.
ЕЛУОУ„Л˜ВТНЛВ ПВı‡МЛБП˚ ‡МЪЛ‡М‰ У„ВММУИ ‡НЪЛ‚МУТЪЛ пеД
Указанные особенности молекулярной структуры ХМА и инициируемых им химических и биологических реакций (см. обсуждение вопросов рецепции, транспорта и метаболизма) позволяют заключить наличие у него
комплексного антиандрогенного эффекта на женский организм.
Таким образом, многопрофильный антиандрогенный спектр действия ХМА реализуется практически на всех этапах обмена мужских половых гормонов в женском организме: от места выработки и процесса доставки к тка- ням-мишеням до уровня периферической рецепции и активации. С учетом большого шлейфа метаболических влияний на андрогенный статус женщины совершенно оправданно и неслучайно ХМА-содержащий КОК препарат Белара® стал широко применяться в последнем десятилетии не только с противозачаточной целью, но и для коррекции гиперандрогенных нарушений у девушек-подростков и взрослых женщин: у здоровых – с косметической, при патологии – с терапевтической. Накоплен достаточный опыт как в медицинской практике, так и в научной оценке эффективности такого лечения.
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1 7
Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я
гВ˜В·М˚В ˝ЩЩВНЪ˚ пеД |
тановить. Но уже теперь стало очевид- |
|
М‡ НОЛМЛ˜ВТНЛВ Ф Уfl‚ОВМЛfl |
ным – невозможно обсуждать досто- |
|
„ËÔ ‡Ì‰ Ó„ÂÌËË |
инства ни одного из «самых лучших» |
|
Наиболее многочисленные и разно- |
средств от угрей, если не представле- |
|
сторонние сведения касаются лечеб- |
ны результаты апробации с соответст- |
|
ной активности ХМА в составе |
вующим контролем и рандомизацией. |
|
препарата Белара® при угревой болез- |
С этих позиций сегодня следует |
|
ни умеренной и легкой степени. |
критически переоценить недоказан- |
|
Ä̉ Ó„ÂÌÌ˚ ۄ Ë |
ность эффектов ЦПА; подчеркнуть до- |
|
казанные преимущества (по отноше- |
||
а) Неконтролируемые |
нию к пассивному наблюдению) тера- |
|
(наблюдательные) исследования |
пии норгестиматом (1997 г.), норэ- |
|
В наблюдательном испытании III |
тиндрона ацетатом (2001 г.), дроспи- |
|
фазы Zahradnik (1998 г.) среди 326 па- |
реноном (2008 г.); учитывать доказан- |
|
циенток с угревой болезнью (комедо- |
ную неэффективность дезогестрела |
|
нальная сыпь, папулопустулезные эле- |
(2000 г.). И с этих же позиций проком- |
|
менты, конглобатные угри), получав- |
ментируем самые последние сведения |
|
ших более 13 циклов ЭЭ/ХМА, к концу |
подобной жесткой оценки эффектив- |
|
первого года терапии существенное |
ности ХМА. |
|
улучшение угрей на лице и шее отме- |
Так, Plewig (2009 г.) включил в круп- |
|
чено у 64%, а полное исчезновение – у |
ное двойное слепое рандомизирован- |
|
54%. |
ное плацебо-контролируемое иссле- |
|
В крупнейшем постмаркетинговом |
дование 377 больных с акне умерен- |
|
исследовании Schramm (2007 г.), в ко- |
ной степени: 2/3 из них получали ак- |
|
тором приняли участие около 1600 |
тивную терапию ХМА, а 1/3 – плацебо |
|
гинекологов Германии, из 11 638 их |
(251:126). По итогам полугодовой те- |
|
пациенток, не удовлетворенных прие- |
рапии четко продемонстрирована вы- |
|
мом других КОК по поводу акне/себо- |
сокая эффективность и явные преиму- |
|
реи и поэтому перешедших на ХМА- |
щества терапии препаратом Белара® |
|
содержащий препарат, через 4 цикла у |
против плацебо «со счетом 2:1» в поль- |
|
46% эти симптомы полностью исчез- |
зу ХМА: отношение шансов успеха со- |
|
ли, а еще у 37% наблюдалось значи- |
ставило 2,3 с 95% доверительным ин- |
|
тельное улучшение. Итак, женщины с |
тервалом 1,3–3,7 при относительном |
|
явлениями гиперандрогенной дермо- |
риске 1,5 (1,2–1,8; p=0,0002). При этом |
|
патии, резистентной к другим гормо- |
число больных, нуждающихся в лече- |
|
нальным контрацептивам (содержа- |
нии для достижения улучшения, дей- |
|
щим в основном дериваты нортесто- |
ствительно вызванного |
терапией |
стерона), в абсолютном большинстве |
ХМА, составляет всего 4,9, и это – |
|
(83%) случаев получили удовлетворе- |
очень оптимистичный предиктор из |
|
ние, только перейдя на прием |
области доказательной медицины. |
|
препарата Белара®. |
|
|
Zahradnik (2008 г.) в популяции жен- |
в) Сравнительные |
|
щин, пользовавшихся препаратом Бе- |
параллельные испытания |
|
лара® более 2 лет, наблюдал к концу 4- |
Сравнительное годичное испыта- |
|
го года сокращение доли случаев уг- |
ние III фазы Worret (2001 г.) в парал- |
|
рей легкой/умеренной степени более |
лельных группах пациенток, 101 из |
|
чем вдвое (с 14 до 6%). |
которых получала ЭЭ/ХМА, а 98 – |
|
В последнем проспективном наблю- |
ЭЭ/левоноргестрел, выявило значимо |
|
дательном исследовании Heskamp |
более выраженный лечебный эффект |
|
(2010 г.) на базе 303 клиник Германии |
у ХМА: по частоте случаев существен- |
|
установлено, что из 915 женщин с ак- |
ного улучшения (уменьшение числа |
|
не умеренной и тяжелой степени че- |
папул и пустул на лице на 50% и более) |
|
рез 6 циклов у 93% отмечено улучше- |
в 1,3 раза (p=0,02) и полной медика- |
|
ние. |
ментозной ремиссии в 3,8 раза. Преи- |
|
|
мущества ХМА касались как женщин, |
|
б) Плацебоконтролируемые |
впервые применявших КОК, так и пе- |
|
испытания |
решедших на новый препарат из-за |
|
В 1997 г. два американских исследо- |
неэффективности предыдущего (в 1,7 |
|
вания, посвященных лечению акне, |
раза; p=0,01). В целом доля успешно |
|
впервые сообщили о серьезном «под- |
ответивших на лечение ХМА состави- |
|
водном камне», который необходимо |
ла 59% среди имевших угри на лице, |
|
учитывать при анализе эффекта лю- |
46% – на груди и 42% – на спине. |
|
бых противоугревых средств. Оказа- |
Жирная себорея. В |
испытании |
лось, что известный по другим меди- |
Zahradnik (1998 г.) установлено ее |
|
цинским моделям «феномен плацебо» |
улучшение у 68% из 131 пациентки, а |
|
представлен при угревой болезни слу- |
исчезновение – у 58%. В работе Worret |
|
чаями «улучшения без лечения» чрез- |
(2001 г.) к концу 12-го цикла приема |
|
вычайно широко – с частотой около |
ЭЭ/ХМА излечение зафиксировано у |
|
40% (!). Предполагаемые причины |
80% из 25 женщин. |
|
(спонтанное выздоровление, инсоля- |
В 2 исследованиях на практике под- |
|
ция, лучший гигиенический уход за |
тверждено улучшение со стороны ги- |
|
кожей, улучшение настроения при |
перандрогенной симптоматики на фо- |
|
участии в клиническом испытании |
не контрацепции препаратом Белара®. |
|
или совсем другие) еще предстоит ус- |
Так, в одном из них (Schramm, 2003) |
через 6 мес приема гиперандрогенная дермопатия улучшилась у 87%, исчезла у 29% женщин. В другом доля пациенток с сальными и очень сальными волосами на голове сократилась на 70% через 6 мес (Schramm, 2003) и на 76% через 12 мес (Schramm, 2002).
Гирсутизм. Его исчезновение в испытании Worret (2001 г.) к концу 12-го цикла приема ЭЭ/ХМА установлено у 4 (36%) из 11 женщин. Даже после 6 циклов приема препарата средний показатель гирсутизма по шкале Ферриме- на–Голлвея снизился у 25 пациенток с 15 до 10 баллов (на 32%) в сравнении со стартовым значением, что показано в работе Lello (2008 г.). За такой же срок (полгода) у 14 из 20 девушек 14–19 лет легкий гирсутизм (2–6 баллов) исчез полностью (70%; Sabatini, 2007).
Андрогенная алопеция. Ее исчезновение в испытании Worret (2001 г.) к концу 12-го цикла приема ЭЭ/ХМА установлено у 6 (86%) из 7 женщин.
нВ ‡ФВ‚ЪЛ˜ВТНЛВ ˝ЩЩВНЪ˚ пеД М‡ О‡·У ‡ЪУ МУ-„У ПУМ‡О¸М˚В П‡ НВ ˚ „ЛФВ ‡М‰ У„ВМЛЛ
Наиболее полная палитра динамики практически всех основных эндокринных параметров в процессе полугодовой терапии гиперандрогении представлена недавно в работе Lello (2008 г.). В группе из 25 женщин 18–28 лет установлено, что ХМА в комбинации с ЭЭ наряду с существенными клиническими эффектами (см. выше) приводит к значимому (p<0,01) снижению концентраций всех изученных андрогенов: как преимущественно яичниковых – андростендиона и тестостерона (на 39 и 42%), так и преимущественно надпочечникового дегидроэпиандростерона сульфата (на 23%). При этом содержание в крови ГСПГ возросло на 410%, за счет чего индекс свободных андрогенов снизился на 89%.
Данная отчетливая динамика не может объясняться естественной краткосрочной эволюцией или случайными спонтанными колебаниями, поскольку в плацебо-контролируемом исследовании Plewig (2009 г.) на большой когорте пациенток доказано обратное: как через 3, так и через 6 мес наблюдения почти 5-кратное увеличение уровня ГСПГ крови произошло только в группе женщин, получавших терапию активным препаратом, содержащим ЭЭ и ХМА. В контрольной группе средние значения глобулина не отличались на любом этапе от стартовых.
В рандомизированном сравнительном параллельном исследовании Winkler (2009 г.) при оценке контрацепции двумя монофазными КОК «ЭЭ/ХМА против ЭЭ/дезогестрел» никаких различий в положительных сдвигах лабораторных маркеров андрогенизации у 45 здоровых женщин 18–40 лет в течение 6 мес не обнару-
8 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1
жено. В группе, получавших препарат Белара®, достоверно снизились уровни свободного тестостерона на 46%, андростендиона на 18%, ДЭАС на 32%, тогда как ГСПГ возрос на 270%. При этом, несмотря на существенное подавление «надпочечникового» ДЭАС (практически на треть по отношению к исходному уровню), его значения оставались в пределах нормы, а подавления глюкокортикоидной функции надпочечников, судя по реакции кортизола, не установлено даже в условиях оценки их функционального резерва при стимуляционной пробе с АКТГ.
Таким образом, наиболее современные данные лабораторного мониторинга овариальной и адреналовой продукции различных мужских половых гормонов и их транспорта у женщин на фоне терапии ХМА свидетельствуют об однонаправленных позитивных сдвигах со стороны андрогенного статуса, которые не только согласуются между собой в рамках одного испытания, но и совпадают в разных работах и наряду с этим полностью соответствуют таким же благоприятным клиническим наблюдениям.
á‡Íβ˜ÂÌËÂ
Публикациями последних лет представлены новейшие клинические и параклинические сведения в отношении вы-
сокой терапевтической эффективности препарата Белара® при синдроме неопухолевой гиперандрогении
вподростковом и репродуктивном возрасте. По своему качеству обобщенный материал этих исследований отвечает самым современным требованиям медицины, основанной на доказательствах. Крупные предрегистрационные и наблюдательные исследования дополнены углубленными рандомизированными контролируемыми испытаниями как
всравнении с плацебо, так и в параллельных группах активной терапии по отношению к другим гормональным контра-
цептивам III поколения.
Итак, препарат Белара® существенно расширяет возможности современного выбора терапии при большинстве гиперандрогенных состояний функционального характера (в первую очередь, при акне и жирной себорее). А с учетом доказанной безопасности, дополнительных позитивных эффектов на иные показатели женского здоровья, а также низкой стоимости может рекомендоваться любым здоровым женщинам, имеющим эстетические проблемы кожи, волосистой части головы, избыточное оволосение и заинтересованным
внадежной контрацепции.
Список использованной литературы
1.Прилепская В.Н., Шулятьева Н.Н. Клинические аспекты применения оральных контрацептивов с антиандрогенным действием. Гинекология. 2005; 7 (2): 49–53.
2.Серов В.Н. Белара – новый низкодозированный оральный контрацептив с антиандрогенным эффектом. Гинекология. 2003; 5 (5): 217–21.
3.Шилин Д.Е. Синдром гиперандрогении: современные подходы к диагностике и новые технологии терапии. Лечащий врач. 2003; 10: 36–9.
4.Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников: международный диагностический консенсус (2003 г.) и современная идеология терапии. Cons. Med. 2004; 6 (9): 683–9.
5.Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM et al. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database Syst Rev 2009; 3: CD004425.
6.Bitzer J. Belara – proven benefits in daily practice. Eur J Contracept Reprod. Health Care 2005; 10 (Suppl. 1): 19–25.
7.Caruso S, Rugolo S, Agnello C et al. Quality of sexual life in hyperandrogenic women treated with an oral contraceptive containing chlormadinone acetate. J Sex Med 2009; 6 (12): 3376–84.
8.Curran MP, Wagstaff AJ. Ethinylestradiol/chlormadinone acetate. Drugs 2004; 64 (7): 751–60; discussion 761–2.
9.Druckmann R. Profile of the progesterone derivative chlormadinone acetate – pharmocodynamic properties and therapeutic applications. Contraception 2009; 79 (4): 272–81.
10.Heskamp ML, Schramm GA. Efficacy of the low-dose combined oral contraceptive chlormadinone acetate/ethinylestradiol: physical and emotional benefits. Contraception 2010; 81 (1): 49–56.
11.Hodgson TK, Braunstein GD. Physiological Effects of Androgens in Women. In: Andro-
gen excess disorders in women: polycystic ovary syndrome and other disorders. Eds. R.Azziz, J.E.Nestler, D.Dewailly. Humana Press, 2nd ed., 2006; p. 49–62.
12.Jackson MC. Oral contraception in practice. J Reprod Fertil 1963; 6: 153–73.
13.Johnson KH. Are oral contraceptives (OCPs) with anti-androgenic progestins preferred over other OCPs in patients with acne? J Fam Pract 2002; 51 (1): 86.
14.Kerscher M, Reuther T, Bayrhammer J, Schramm G. Effects of an oral contraceptive containing chlormadinone and ethinylestradiol on acne-prone skin of women of different age groups: an open-label, single-centre, phase IV study. Clin Drug Investig 2008; 28 (11): 703–11.
15.Lello S, Primavera G, Colonna L et al. Effects of two estroprogestins containing ethynilestradiol 30 microg and drospirenone 3 mg and ethynilestradiol 30 microg and chlormadinone 2 mg on skin and hormonal hyperandrogenic manifestations. Gynecol Endocrinol 2008; 24 (12): 718–23.
Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я
16.Plewig G, Cunliffe WJ, Binder N, Höschen K. Efficacy of an oral contraceptive containing EE 0.03 mg and CMA 2 mg (Belara) in moderate acne resolution: a randomized, double-blind, placebo-con- trolled Phase III trial. Contraception 2009; 80 (1): 25–33.
17.Raudrant D, Rabe T. Progestogens with antiandrogenic properties. Drugs 2003; 63 (5): 463–92.
18.Sabatini R, Orsini G, Cagiano R, Loverro G. Noncontraceptive benefits of two combined oral contraceptives with antiandrogenic properties among adolescents.
Contraception 2007; 76 (5): 342–7.
19.Schneider J, Kneip C, Jahnel U. Comparative effects of chlormadinone acetate and its 3alphaand 3betahydroxy metabolites on progesterone, androgen and glucocorticoid receptors. Pharmacology 2009; 84 (2): 74–81.
20.Schramm G, Heckes B. Switching hormonal contraceptives to a chlormadinone acetate-containing oral contraceptive. The Contraceptive Switch Study. Contraception 2007; 76 (2): 84–90.
21.Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptive Belara: efficacy,
tolerability and anti-androgenic properties. Contraception 2003; 67 (4): 305–12.
22.Schramm G, Steffens D. Contraceptive efficacy and
tolerability of chlormadinone acetate 2 mg/ethinylestradiol 0.03 mg (Belara®): results of a post-marketing surveillance study. Clin Drug Invest 2002; 22 (4): 221–31.
23.Spon J, Binder N, Höschen K, Feichtinger W. Contraceptive efficacy and safety of a low-dose oral contraceptive, (0.03 mg ethinyl oestradiol and 2 mg chlormadinone acetate) Belara, over three medication cycles. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008; 13 (1): 39–48.
24.Terouanne B, Paris F, Servant N et al. Evidence that chlormadinone acetate exhibits antiandrogenic activity in androgen-dependent cell line. Mol Cell Endocrinol 2002; 198 (1–2): 143–7.
25.Uras R, Orrù M, Etzi R et al. Evidence that in healthy young women, a six-cycle treatment with oral contraceptive containing 30 mcg of ethinylestradiol plus 2 mg of chlormadinone acetate reduces fat mass. Contraception 2009; 79 (2): 117–21.
26.Winkler UH, Sudik R. The effects of two monophasic
oral contraceptives containing 30 mcg of ethinyl estradiol and either 2 mg of chlormadinone acetate or 0.15 mg of desogestrel on lipid, hormone and metabolic parameters. Contraception 2009; 79 (1): 15–23.
27.Worret I, Arp W, Zahradnik HP et al. Acne resolution rates: results of a single-blind, randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara) and EE/LNG (Microgynon). Dermatology 2001; 203 (1): 38–44.
28.Zahradnik HP. Belara – a reliable oral contraceptive with additional benefits for health and efficacy in dysmenorrhoea. Eur J Contracept Reprod Health Care 2005; 10 (Suppl. 1): 12–8.
29.Zahradnik HP, Goldberg J, Andreas JO. Efficacy and safety of the new antiandrogenic oral contraceptive Belara. Contraception 1998; 57 (2): 103–9.
30.Zahradnik HP, Hanjalic-Beck A. Efficacy, safety and sustainability of treatment continuation and results of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg chlormadinone acetate, in long-term usage (up to 45 cycles) – an open-label, prospective, noncontrolled, office-based Phase III study. Contraception 2008; 77 (5): 337–43.
Возможности заместительной гормонотерапии
в гинекологической практике
И.Г.Шестакова Кафедра женских болезней и репродуктивного здоровья ИУВ ФГУ Национальный медико-хирургический центр
им. Н.И.Пирогова Росздрава (зав. – проф. Е.Ф.Кира), Москва
ǂ‰ÂÌËÂ
Аналоги натуральных гормонов яичников в виде современных препаратов заместительной гормонотерапии (ЗГТ) широко применяются в гинекологической практике при различных заболеваниях, сопровождающихся относительным или абсолютным дефицитом половых гормонов. Помимо классического показания для назначения гормонотерапии – климактерического синдрома, в гинекологии существует много заболеваний и состояний, при которых возникает необходимость краткосрочной или долгосрочной терапии аналогами натуральных гормонов яичников. Так, например, доказано, что длительная ЗГТ необходима пациенткам с гипогонадотропной аменорей, дисгенезией гонад, преждевременным истощением функции яичников [1]. При лечении пациенток с бесплодием гормонотерапия используется при проведении стимуляции овуляции клостилбегидом, а также в протоколах экстракор-
порального оплодотворения (ЭКО), |
Все эффекты эстрогенов объясня- |
особенно при использовании в схе- |
ются их молекулярной структурой и |
мах стимуляции агонистов гонадотро- |
биологическими свойствами [2]. Эст- |
пин-рилизинг-гормона (ГнРГ), а также |
рогены – стероидные гормоны, кото- |
протоколов с донорскими ооцитами. |
рые синтезируются из предшествен- |
Циклическая гормонотерапия приме- |
ников: андростендиона и тестостеро- |
няется с целью реабилитации эндо- |
на за счет ароматизации, которая про- |
метрия после различных внутрима- |
исходит непосредственно в яичниках |
точных вмешательств и при хрониче- |
и вне их, например в жировой ткани. В |
ском эндометрите [1, 2]. Относительно |
порядке убывания биологической си- |
недавним показанием для назначения |
лы натуральными эстрогенами явля- |
ЗГТ является «медикаментозная мено- |
ются: 17β-эстрадиол, эстрон и эстриол |
пауза», возникающая на фоне лечения |
[3]. В основном эстрадиол продуциру- |
агонистами ГнРГ у пациенток с мио- |
ется тека- и гранулезными клетками |
мой матки и эндометриозом [1, 2]. |
яичников и является главным эстроге- |
Обоснованием для применения гор- |
ном женщин репродуктивного воз- |
монотерапии при различных гинеко- |
раста. Эстрон синтезируется из эстра- |
логических заболеваниях является ме- |
диола и является основным эстроге- |
ханизм действия стероидных гормо- |
ном в постменопаузе [2–4]. Эстрон |
нов и физиология их тканей-мишеней |
также является продуктом перифери- |
[2]. Фактически аналоги натуральных |
ческой конверсии из андростендиона, |
гормонов яичников могут использо- |
вырабатываемого в надпочечниках. |
ваться при всех состояниях, сопрово- |
Периферическая конверсия главным |
ждающихся относительным или абсо- |
образом происходит в жировой ткани, |
лютным дефицитом половых гормо- |
поэтому у женщин уровни эстрогенов |
нов в женском организме. |
напрямую зависят от массы тела. При |
Концентрации эстрогенов у здоровых женщин [4]
Фаза цикла |
17β-эстрадиол |
Эстрон |
Эстриол |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
концентрация |
ежедневная |
концентрация |
ежедневная |
концентрация |
ежедневная |
|
в сыворотке |
продукция, мг |
в сыворотке |
продукция, мг |
в сыворотке |
продукция, мг |
|
крови, пг/мл |
|
крови, пг/мл |
|
крови, пг/мл |
|
|
|
|
|
|
|
|
Фолликулярная |
40–200 |
60–150 |
30–100 |
50–100 |
3–11 |
6–23 |
Преовуляторная |
250–500 |
200–400 |
50–200 |
200–350 |
– |
– |
Лютеиновая |
100–150 |
150–300 |
50–115 |
120–250 |
6–16 |
12–30 |
Пременструальная |
40–50 |
50–70 |
15–40 |
30–60 |
– |
– |
Постменструальная |
<20 |
5–25 |
15–80 |
30–80 |
3–11 |
5–22 |
|
|
|
|
|
|
|
10 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1