книги из ГПНТБ / Вопросы экспериментальной и клинической терапии и профилактики промышленных интоксикаций сборник научных трудов
..pdf
Министерство здравоохранения РСФСР
МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ГИГИЕНЫ
им. Ф. Ф. ЭРИСМАНА
В О П Р О С Ы
экспериментальной и клинической терапии и профилактики промышленных интоксикаций
Сборник научных трудов
Свердловск 1974
экземпляр
LЧИТАЛЬНОГО' ЗАЛА 1
Л 1 |
|
|
smi |
|
|
А н н о т а ц и я |
|
|
Сборник «Вопросы экспериментальной и клинической терапии |
и про |
|
филактики промышленных интоксикаций» содержит 24 статьи. |
|
|
В статьях освещены основные результаты |
выполненных в институте |
|
экспериментальных и клинических исследований |
по изысканию |
средств |
патогенетической терапии и профилактики промышленными ядами. |
новых |
|
В сборнике приведены материалы по вопросам эффективности |
||
комплексообразующпх веществ при интоксикации ртутью, свинцом, фтором, хромом, а также некоторых противосиликотнческих веществ. Намечаются пути прогнозирования биологической активности новых средств патогене тической терапии и профилактики.
Вместе с тем в разделе Varia представлены результаты исследований механизма токсического действия некоторых химических вредных агентов с целью обоснования поисков средств рациональной профилактики и терапии промтоксикозов.
Сборник может представить интерес для научных работников — гиги енистов труда и профпатологов, врачей медико-санитарных частей, а так же санитарно-эпидемиологических станции и других медицинских учрежде ний, преподавателей и студентов медицинских институтов.
Материалы сборника подготовлены в Свердловском научно-исследова тельском институте гигиены труда и профзаболеваний.
Р е д а к ц и о н н а я к о л л е г и я : профессор Б. Т. Величковский (от
ветственный редактор), к.м.н. К. Я. Клячина, профессор В. А. Михайлов.
ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРОМЫШЛЕННЫХ ИНТОКСИКАЦИЙ
ВСВЕРДЛОВСКОМ ИНСТИТУТЕ ГИГИЕНЫ ТРУДА
ИПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
В. А. Михайлов
Содержание настоящего сборника является логическим развитием исследований, начатых еще проф. А. Л. Юделесом, который, на протяжении 27 лет руководил коллективом токси кологов Института.
В своей работе А. Л. Юделес исходил из принципиально методологических установок, сохранивших свое значение и в современных условиях. Так, по его мнению, поиски средств де токсикации необходимо проводить одновременно с углублен ным изучением механизмов токсического действия. Только на основе полученных в этом отношении сведений следует пред принимать попытки предупреждения или лечения интоксика ций, что может быть достигнуто с помощью веществ, нейтра лизующих яды путем перевода их в неактивные комплексы, ускоряющих выведение их из организма и стимулирующих ре паративно-регенеративные процессы. Эффективность детокси цирующих агентов должна оцениваться преимущественно по степени их способности препятствовать кумуляции материала или действия.
Исходя из указанных теоретических предпосылок, А. Л. Юделесу и его сотрудникам удалось обнаружить, что пируват и лактат умеряют явления острой интоксикации фтором (Т- И. Казанцева, 1943, Р. В. Бессарабова, 1944, А. Л. Юде лес и соавт-, 1948), а гидролизат казеина задерживает разви тие силикотического фиброза (Т. И. Казанцева, 1954, Г. В. Белобрагина,' 1956, А. Л. Юделес, 1958). В. А. Михайлов (1950,
з
1968) установил, что тиамин и лактат натрия, а также глута мат и версен оказывают благоприятное, предупреждающее развитие явлений острой интоксикации, действие при отравле
нии марганцем. Это было подтверждено Ф. С- Троп (1964) |
и |
||||
В. М. Верещагиной (1968) в опытах на животных. Лечебное |
и |
||||
профилактическое влияние этих |
веществ при |
хроническом |
|||
мангантокснкозе сталеваров и |
электросварщиков |
доказа |
|||
но Н. В. Городновой (1967) и X. А. Эйсо (1968). |
коллектив |
||||
В дальнейшем по инициативе |
А. |
,1. Юделеса |
|||
лаборатории приступил к изучению |
терапевтического |
дейст |
|||
вия различных комплексонов, в том числе — синтезированных в лаборатории акадII. Я- Постовекого.
Еще в 1954 году А. Л. Юделес обратился к И. Я. Постовскому с просьбой осуществить синтез димеркаптоянтарной ки слоты, что было поручено В. Л. Ниренбург.
Первые исследования профилактического влияния кали евой соли димеркаптоянтарной кислоты, а также N-фенилизо- цианмочевины и п-метоксифенола проведены Л- И. Толсто уховой и Л. Д. Доброчасовой (1958). При этом было показа но, что названные выше комплексоны з малых и средних до зах существенно ускоряют выведение радиокобальта. В боль ших дозах эти вещества, повреждая функцию почек, тормозят, напротив, элиминацию радиоизотопа.
Затем, совместно с И. Е. Оконишниксвой, Л. И. Толстоухо
ва (1959) |
установила, что димеркаптоянтарная кислота уско |
|||
ряет выведение мышьяка и умеряет явления |
острой интокси |
|||
кации его |
соединениями. |
Эти исследования |
продолжала |
|
IT. Е. Оконишникова (1964), опыты которой, в свою очередь, |
||||
доказали |
значение мезодимеркаптоянтарной |
кислоты как |
||
антидота |
при отравлениях мышьяком. Позднее, |
Е. Е. Розен |
||
берг (1968) обнаружила, |
что этот препарат |
резко ускоряет |
||
выведение ртути. Препарат мезодимеркаптоянтарной кислоты, названный по предложению Фармакологического комитета «сукцимер», успешно прошел в настоящее время клинические испытанияПри этом выявлено, что сукцимер не только эф фективнее, чем широко известные тиолы—БАЛ и унитиол, но существенным по сравнению с ними преимуществом является возможность вводить его через рот, ибо он не разрушается и хорошо всасывается в кишечнике. Что же касается соедине ний различных других металлов, сукцимер оказался либо пол ностью неэффективным (марганец, хром), либо ускорял эли минацию их только при некоторых дополнительных условиях. Так, например, К. Н. Клячина в совместной с И. Е. Окони-
4
шниковой работе (1960) обнаружила, что сукцимер ускоряет элиминацию цинка и молибдена при одновременном введении с ним глутаминовой кислоты, тогда как при изолированном воздействии он задерживает лишь поглощение молибдена ко стями. Но даже и в таком случае антидотные свойства сукцимера были намного выше, чем у фенилизотиомочевины, кото рая не только не увеличивала выведение радиоцинка, но в отдельных опытах даже угнетала этот процесс. На этом осно вании был сделан принципиально важный вывод о необходи мости дифференцированного подхода к выбору антидотовдля каждого металла, что было положено в основу дальней ших синтеза и испытаний эффективности новых комплексонов.
В этом направлении накоплен большой и интересный фак тический материал. Так, К. Н. Клячина доказала, что поликомплексон, а равно и 1.3 диаминопропанолуксусная кислота
в десятки и даже сотни раз ускоряют |
выведение |
кадмия, а |
|||
также цинка, кобальта, меди и марганца. |
|
|
|
||
В течение многих лет исследовались противолучевые сред |
|||||
ства, синтезированные в |
лаборатории |
И. |
Я. Постовского |
||
(К. Н. Клячина, В. А. Михайлов). |
|
|
|
|
|
Исходя из представления о значении угнетающего влияния |
|||||
хрома на тканевое дыхание как одного из |
ведущих звеньев |
||||
механизма общетоксического |
действия |
названного |
металла, |
||
Л. Н. Беляева и Л. В. Клюшина (1961—1965) |
детально изу |
||||
чили действие аскорбиновой кислоты и унитиола. |
Оказалось, |
||||
что одновременное введение метаболита и комплексона суще
ственно умеряет явления хромовой интоксикации у людей |
н |
у животных. |
ос |
Таким образом, из беглого по необходимости перечня |
новных итогов работы по экспериментальной терапии видно, что главные ее линии были намечены проф. Юделесом А. Л. Однако работа в указанном направлении не прекратилась и после его кончины в январе 1963 г., о чем свидетельствуют материалы сборника.
Значительная часть его посвящена фармакодинамике гг механизмам антидотного действия сукцимера при отравлени
ях |
мышьяком и ртутью как в эксперименте, так и на клини |
||
ческом материале. |
(И. Е. Оконишникова, |
Е. Е- Розенберг, |
|
И. |
А. Резина, Г. Н. |
Самохвалова и др.). |
Необходимо под |
черкнуть, что в этих исследованиях, наряду с теоретическими проблемами, ставится задача выяснить наиболее оптималь ные условия применения сукцимера для предупреждения от равлений мышьяком и ртутью на производстве.
Продолжаются и развиваются исследования комплексонотерапии, причем изучаются некоторые вновь синтезированные и ранее неизвестные агентыТак, К- Н. Клячина и др. сооб щают о результатах исследований 9 формазанов. Доказано, что три из них резко увеличивают выведение через кишечник ванадия.
Впервые проведены исследования защитного влияния не которых циркон'ий-0|рганичеоких комплексов при остром от-' равлении фтором. Получены весьма обнадеживающие дан ные, на основании чего следует считать целесообразным про должение поисков новых, еще более эффективных, комплек сов циркония с органическими лигандами.
Вместе с тем углубленно изучаются патогенез хромовых интоксикаций и меры лечебно-профилактического воздействия на явления общетоксического характера, возникающие при этом токсикозе. Так, Н. В. Сигова показала, что, независимо
•от валентности, хром блокирует передачу электронов как в звене цитохром-цитохромоксидаза, так и в звене сукциндегидрогеназы. На этой основе осуществлена попытка образовать
•окольный путь передачи электронов с помощью гидрохинона как носителя электронакцепторных свойств. Опыты на гомо генатах тканей, а также на целом животном подтвердили ис ходную гипотезу: гидрохинон восстанавливал нарушенное хромом тканевое дыхание. Надо полагать, что опыты Н. В- Си говой убедительно доказывают правомерность представления, развиваемого в лаборатории, о существенных звеньях меха низма общетоксического действия соединений хрома и дают основание для продолжения исследований еще более эффек тивных средств защиты, в том числе веществ из группы хинонов, которые можно было бы использовать для лечения хро мовых поражений у человека.
Особо следует отметить специфичность действия гидрохино на при хромовой интоксикации. В опытах В. А. Михайлова другой хинон—викасол, являющийся, как известно, синтетиче
ским аналогом витамина К, |
не предупреждал |
летального ис |
хода у белых мышей, которым была введена |
абсолютно ле |
|
тальная доза бихромата, а |
также оказался |
неэффективным |
в опытах на гомогенатах печени. Но, с другой стороны, имен но викасол, в сочетании с глутаматом натрия предупреждал гибель 57,8% мышей, отравленных абсолютно смертельной дозой фтористого натрия (75 мг/кг при подкожном введении). Отравленные мыши жили в течение 30 дней, тогда как в конт
6
роле мыши, получившие только фтористый натрий в указан ной выше дозе, погибли уже через три дня.
Хотя полученные данные убедительно свидетельствуют о положительном влиянии комплексонов при отравлениях раз личными ядами, однако хорошо известно также и их побочное действие. Это делает понятным внимание к такого рода про явлениям, о чем свидетельствует публикуемая в сборнике ра бота В. С. Безель и С- А. Шерстобитова. Несомненный инте рес представляют также исследования механизма действия некоторых промышленных ядов при различных патологиче ских состояниях. В этом отношении большая работа прово дится В. М. Фрашем и В. Л. Скуратовым, в статье которых приведены данные о влиянии бензола на неопластические про цессы в кроветворных органах.
В статьях К- Н. Клячиной и Н. В. Серебряковой, а также Б. А. Кацнельсона и др., ставится новая проблема, — про блема прогнозирования детоксицирующих свойств комплексо нов и других агентов. В сущности, эти работы открывают новый этап исследований по экспериментальной терапии. Несомнен но, что целенаправленный синтез новых соединений с заранее предсказанными свойствами позволит значительно сократить сроки внедрения в практику высокоэффективных средств де токсикации.
Представляют особый интерес статьи А. М. Шахназарова,, а также С. А. Шахназаровой и Н. В. Тюшняковой, ибо полу ченные авторами данные проливают новый свет на некоторые стороны механизма токсического действия хрома и способы ранней диагностики интоксикации хромом на производстве. Возможно, что разработанная методика найдет свое прак тическое применение в условиях МСЧ хромовых предприятий.
Материалы сборника показывают, что в Институте сло жился определенный коллектив, накопивший известный опыт работы по экспериментальной терапии. Итоги проведенных ис
следований, частично нашедшие свое |
отражение |
на стра |
|
ницах сборника, |
показывают, что вся эта работа |
всецело |
|
подчинена, более |
того: о р г а н и ч е с к и |
с в я з а н а |
с «про |
фильной» для Института проблемой гигиены труда и профес сиональных заболеваний на предприятиях цветной металлур гии, химической промышленности и пылевых производствахЭтим объясняется интерес к исследованиям механизмов ток сического действия химических вредных агентов с целью изы скания способов медикаментозной профилактики и лечения отравлений ртутью, мышьяком, хромом, фтором и другими
7
встречающимися в названных отраслях производства, ядами, а также и разнообразие использующихся в этих целях ве ществ.
Начиная с первых шагов вся работа проводится в тесном комплексе с акад. И. Я. Постовским и коллективом возглав ляемой им кафедры Уральского политехнического института. Трудно переоценить значение такого содружества химиковоргаников и токсикологов. Наглядным примером его плодо
творности является внедрение в практику |
сукцнмера, что, |
разумеется, было бы невозможным без |
непосредственного |
участия акад. И. Я- Постовского на всех этапах пройденного, не всегда легкого, пути. Несомненно, что такая полностью оп равдавшая себя совместная работа будет продолжаться и уг лубляться.
В перспективном плане лаборатории токсикологии и экс периментальной терапии по-прежнему большое внимание уделяется фундаментальным исследованиям. Однако вместе с тем продолжается изучение и некоторых частных проблем, как то — фармакодинамика сукцимера, механизмы защитно го действия хинонов, глутаминовой и аскорбиновой кислот и др. Большое место отводится профилактике и терапии отрав лений хромом и фтором, поскольку в этом направлении сде ланы лишь первые шаги. Целесообразно продолжать изучение веществ с хинондной структурой, поскольку эта структура облегчает проникновение таких соединений в клетку и ее ор-. ганеллы и восстановление нарушенных ядом окислительных процессов в митохондриях.
Коллектив авторов надеется, что дружеская критика и за мечания будут способствовать дальнейшему расширению ис следований в трудной и мало изученной области, повышению их эффективности и ускорению внедрения новых препаратов в практику.
ЛИТЕРАТУРА
Идкина Э. Я. н др. В кн. Библиография научных работ, выполненных
.в Сверял, ин-те гиг. тр. и профзабол. Свердловск. 1970, 65—70.
Узбеков Г. А. В кн. Биохимия, патохимия и фармакология обменных и биоэнергетических процессов в организме. Рязань, 1968.
Альберт Э. Избирательная токсичность. «Мир», 1971. Виноградов В. И. и др. Фармакология и токсикология, 1968, 2. Сигова Н. В. Дисс. канд.. Свердловск, 1972.
I. СУКЦИМЕР, ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОТРАВЛЕНИЙ РАЗЛИЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ