диссертации / 113
.pdfГосударственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»
На правах рукописи
АНИКИНА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА
Роль дисбиоза кишечника в прогрессировании цирроза печени и развитии нарушений внутрисердечной гемодинамики
14.01.04 - внутренние болезни
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук профессор Э. П. Яковенко
Москва – 2015
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ стр. 4 - 5
ВВЕДЕНИЕ…………………………………………..….................…стр. 6 – 11
ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Характеристика цирроза печени |
стр. 12 – 13 |
1.2. Современные представления о дисбиозе кишечника |
стр. 13 – 18 |
1.3. Нарушение микрофлоры кишечника при циррозе печени. |
|
Бактериальная транслокация |
стр. 18 – 20 |
1.4. Провоспалительные цитокины |
стр. 20 – 24 |
1.5 Нарушение внутрисердечной гемодинамики |
|
при циррозе печени |
стр. 24 - 33 |
ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика основной и контрольной групп стр. 34
2.2. Методы диагностики цирроза печени |
стр. 35 – 42 |
2.3. Метод оценки цитокинового статуса |
стр. 43 |
2.4. Методы оценки состояния кишечной микрофлоры |
|
при циррозе печени |
стр. 43 – 45 |
2.5. Методы оценки внутрисердечной гемодинамики |
стр. 45 – 48 |
2.6. Статистическая обработка результатов исследования |
стр. 48 |
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ |
|
ОБСУЖДЕНИЕ |
|
3.1. Общая характеристика больных циррозом печени |
стр. 49 – 50 |
3.1.1. Клиническая характеристика больных циррозом печени, |
|
включенных в исследование |
стр. 51– 54 |
3.1.2. Лабораторная характеристика больных циррозом печени, включенных в
исследование |
стр. 54 - 60 |
3.1.3. Результаты ультразвукового исследования больных циррозом печени,
включенных в исследование |
стр. 60 - 62 |
|
3 |
|
3.1.4. Результаты эндоскопического исследования больных циррозом печени, |
||
включенных в исследование |
стр. 62 - 64 |
|
3.2. Состояние кишечной микрофлоры у больных |
|
|
циррозом печени |
стр. 64 - 69 |
|
3.2.1 Результаты исследований по изучению влияния состояния кишечной |
||
микрофлоры на формирование синдромов желудочной и |
|
|
кишечной диспепсии |
стр. 69 - 80 |
|
3.2.2 Результаты исследований по изучению влияния состояния кишечной |
||
микрофлоры на течение цирроза печени |
стр. 80 - 87 |
|
3.3. Цитокиновый статус у больных циррозом печени |
стр.87 - 91 |
|
3.4. Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных |
|
|
циррозом печени |
стр.91 - 105 |
|
ГЛАВА 4. |
ЗАКЛЮЧЕНИЕ |
стр. 106 – 112 |
ГЛАВА 5. |
ВЫВОДЫ |
стр. 113 |
ГЛАВА 6. |
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ |
стр. 115 |
ГЛАВА 7. |
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ |
стр. 116 – 139 |
|
4 |
|
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ |
АлАТ |
аланиновая аминотрансфераза |
АсАТ |
аспарагиновая аминотрансфераза |
БТ |
бактериальная транслокация |
ВРВ |
варикозное расширение вен |
ВРВЖ |
варикозно расширенные вены желудка |
ВРВП |
варикозно расширенные вены пищевода |
ГГТП |
гаммаглутамилтранспептидаза |
ЖКТ |
желудочно-кишечный тракт |
ЗСТ |
задняя стенка левого желудочка |
ИЛ |
интерлейкин |
ИБР |
избыточный бактериальный рост |
КДР/КДО |
конечный диастолический размер/объем левого желудочка |
КСР/КСО |
конечный систолический размер/объем левого желудочка |
ЛЖ |
левый желудочек |
ЛП |
левое предсердие |
ЛСК |
линейная скорость кровотока |
МЖП |
межжелудочковая перегородка |
ПГ |
портальная гипертензия |
ПЖ |
правый желудочек |
ПП |
правое предсердие |
ПТИ |
протромбиновый индекс |
СО |
слизистая оболочка |
СРК |
синдром раздраженного кишечника |
ЦП |
цирроз печени |
УО |
ударный объем |
УЗИ |
ультразвуковое исследование |
ФВ |
фракция выброса |
ЩФ |
щелочная фосфатаза |
|
5 |
ЭГДС |
эзофагогастродуоденоскопия |
ЭХО-КГ |
эхокардиография |
DT |
время раннего диастолического наполнения |
NF-kB |
фактор транскрипции |
NO |
оксид азота |
TNF-α |
фактор некроза опухоли альфа |
6
Введение
Актуальность проблемы
Цирроз печени (ЦП) является одной из основных причин роста заболеваемости и смертности в развитых странах. ЦП находится на 9-ом месте среди причин смерти людей старше 40 лет во всем мире и на 6-ом - в России (15, 24, 121). С усовершенствованием методов диагностики и лечения заболевания продолжительность жизни данных пациентов существенно возросла.
В течение последних лет уточняются факторы риска прогрессирования и декомпенсации ЦП и разрабатываются методы их коррекции. Одним из таких факторов, по мнению отечественных и зарубежных авторов (27, 106, 114),
является нарушение состава кишечной микрофлоры, которое играет роль в формировании симптомов диспепсии, в прогрессировании ЦП и развитии осложнений портальной гипертензии (ПГ). Еще в 1907 году И.И. Мечников сказал, что «многочисленные ассоциации микробов, населяющие кишечник человека, в значительной мере определяют его духовное и физическое здоровье».
Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника - это клинико-лабораторный синдром,
связанный с изменением количественного и (или) качественного состава микрофлоры кишечника с последующим развитием метаболических и иммунологических нарушений с возможным развитием желудочно-кишечных расстройств (14, 78). Дисбиоз кишечника является основным источником эндотоксемии. Бактериальные эндотоксины не просто участвуют во вторичном повреждении печени, но и стимулируют печеночные макрофаги к избыточной выработке провоспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), которые в свою очередь оказывают местное и системное действие на организм. Не исключено опосредованное действие дисбиоза кишечника на сердечно-сосудистую систему, что требует уточнения (21, 119, 186).
В 50-х годах 20 века было установлено, что у большинства больных ЦП алкогольной этиологии выявляется гипердинамический тип кровообращения с
7
повышенным ударным объемом и сниженным периферическим сопротивлением
(113, 142, 183). Однако механизмы этих нарушений до сих пор не уточнены.
В последующем у значительного числа больных ЦП различной этиологии были обнаружены нарушения внутрисердечной гемодинамики, такие как снижение фракции выброса менее 55% в покое, недостаточное повышение сердечного выброса при физической или фармакологической нагрузке,
уменьшение отношения E/А менее 1,0 и увеличение более 200 мс времени раннего диастолического наполнения (DT). В 2005 г. на заседании Всемирного съезда гастроэнтерологов в Монреале данные изменения были обозначены как цирротическая кардиомиопатия (113, 115, 142, 224). Однако критерии диагностики цирротической кардиомиопатии постоянно дополняются. Некоторые авторы к ним относят также увеличенный ударный объем (118, 133, 172),
гипертрофия левого желудочка (ЛЖ) и расширение камер сердца (146, 172).
Следовательно, критерии диагностики цирротической кардиомиопатии у больных ЦП требуют уточнения.
Механизмы формирования цирротической кардиомиопатии недостаточно изучены. Выдвигаются теории связанные с дисфункцией β-рецепторов, с
выделением кардиодепрессивных субстанций - цитокинов, эндотоксинов, оксида азота (NO). Особый интерес представляет гипотеза о выработке кардиодепрессивных веществ у больных ЦП с дисбиозом кишечника. Считается,
что избыточный бактериальный рост (ИБР) в тонкой кишке и наличие условно-
патогенных бактерий при дисбиозе толстой кишки являются одними из факторов,
ответственных за повышенный синтез NO и цитокинов, в частности ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α (21, 119, 186).
Цель исследования: определить роль нарушения состава кишечной микрофлоры в прогрессировании ЦП, формировании диспепсических расстройств и нарушений внутрисердечной гемодинамики.
8
Задачи исследования:
1.Изучить частоту выявления ИБР в тонкой кишке и дисбактериоза толстой кишки у больных ЦП;
2.Оценить влияние дисбиоза кишечника на течение ЦП и развитие осложнений ПГ;
3.Уточнить роль нарушений кишечной микрофлоры в формировании функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта при ЦП;
4.Определить концентрацию провоспалительных цитокинов: ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α при ЦП в зависимости от состава кишечной микрофлоры;
5.Исследовать показатели внутрисердечной гемодинамики у больных ЦП;
6.Уточнить роль кишечного дисбиоза в патогенезе нарушений внутрисердечной гемодинамики у больных ЦП.
Научная новизна
Впервые было показано, что по мере увеличения частоты выявления сочетанного дисбиоза (ИБР в тонкой кишке и толстокишечного дисбактериоза)
нарастала декомпенсация ЦП.
Впервые было обнаружено, что сочетанное нарушение микрофлоры кишечника играет ведущую роль в формировании абдоминального болевого синдрома и диспепсических расстройств у больных ЦП.
Впервые был изучен профиль провоспалительных цитокинов при ЦП в зависимости от состояния кишечной микрофлоры. У всех больных ЦП было обнаружено повышение концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α), однако при наличии дисбиоза кишечника их уровень оказался наиболее высоким.
Было показано, что у большинства больных ЦП выявлены изменения внутрисердечной гемодинамики и морфометрических показателей, в тоже время впервые было отмечено, что лишь у незначительной части наблюдаемых они соответствовали общепринятым критериям диагностики цирротической кардиомиоапатии.
9
Впервые было обнаружено, что нарушение кишечной микрофлоры при ЦП и ассоциированный с ним повышенный уровень сывороточных провоспалительных цитокинов играют роль в патогенезе формирования нарушений внутрисердечной гемодинамики.
Практическая значимость
Абдоминальный болевой синдром и синдромы желудочной и кишечной диспепсии у больных ЦП являются косвенными признаками кишечного дисбиоза.
В комплексное исследование пациентов ЦП необходимо включать тесты для оценки состава микрофлоры тонкой и толстой кишки.
Наличие у больных ЦП ИБР в тонкой кишке и толстокишечного дисбактериоза, которые сопровождаются повышенным уровнем провоспалительных цитокинов в крови (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α), является показанием для проведения исследования внутрисердечной гемодинамики.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.У большинства больных ЦП выявляется сочетанный тип нарушения кишечной микрофлоры (ИБР в тонкой кишке и дисбактериоз толстой кишки). Дисбиоз кишечника усугубляет тяжесть ЦП и увеличивает риск развития осложнений портальной гипертензии.
2.Нарушение кишечной микрофлоры играет существенную роль в формировании абдоминального болевого синдрома и диспепсических расстройств у пациентов ЦП.
3.У больных ЦП обнаруживается повышенный уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF-α), концентрация, которых существенно возрастает при наличии дисбиоза кишечника.
4.У 84,9% пациентов ЦП выявляются нарушения внутрисердечной гемодинамики, тяжесть, которых нарастает по мере декомпенсации ЦП,
повышения уровня провоспалительных цитокинов и наличия дисбиоза кишечника.
10
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в лечебную практику:
- 2 терапевтического отделения филиала № 4 ГБУЗ «ДЦ № 5 ДЗМ» (ГП № 190) г.
Москвы,
-гастроэнтерологического отделения ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента РФ,
-гастроэнтерологического отделения НХМЦ им. Пирогова г. Москвы.
Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на
кафедре гастроэнтерологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и на кафедре внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Минздрава России».
Апробация работы
Апробация состоялась 5 сентября 2014года на совместной научной конференции коллективов кафедры гастроэнтерологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, кафедры общей терапии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России и кафедры внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГБУ «Национального медико-
хирургического центра им. Н.И. Пирогова Минздрава России».
Материалы диссертации доложены на ХХ Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2013 г), на ХХIII съезде научного общества гастроэнтерологов России (2013 г.), XIX конгрессе ЦНИГ "Гепатология сегодня" (2014г.), на 16-й международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-
Петербург - Гастро-2014», школе терапевтов НХМЦ им. Пирогова 2014, на ХХIIII
съезде научного общества гастроэнтерологов России (2014 г.).
Публикации:
По результатам диссертации опубликовано 6 работы в изданиях,
рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.