Материалы / 03. Пневмокониозы

ПНЕВМОКОНИОЗЫ

Введение.

Профессиональные заболевания органов дыхания представляют собой одну из очень сложных медико-социальных проблем. Диагностика этих заболеваний затруднена неспецифичностью клинической картины. Во многих случаях пылевая патология ведет к утрате трудоспособности, что влечет за собой компенсационные выплаты. При этом производство лишается стажированных, опытных, квалифицированных работников, что при складывающемся дефиците трудовых ресурсов является весьма актуальным. Ухудшается не только качество жизни больных, но и укорачивается продолжительность их жизни.

Наряду с хроническим пылевым бронхитом пневмокониозы являются наиболее распространенной формой хронических пылевых заболеваний. В настоящее время под пневмокониозом понимают профессиональное заболевание легких от воздействия промышленной пыли, проявляющееся хроническим диффузным пневмонитом с развитием фиброза легких. Для всех видов обязательным является развитие пневмофиброзного процесса. Силикоз, развивающийся от воздействия пыли двуокиси кремния, является одним из наиболее распространенных видов пневмокониозов. Группа силикатозов также имеет довольно существенный удельный вес в структуре первичной заболеваемости пневмокониозами. Многообразие форм, сходство по клиническим проявлениям с аналогичными синдромами непрофессионального генеза является причиной диагностических ошибок.

В классификациях пневмокониозов силикоз и силикатозы по праву занимают ведущие позиции.

Существует несколько классификаций пневмокониозов.

Этиологическая классификация пневмокониоза (1976 г.)

включает 6 групп пневмокониозов:

1)силикоз, вызываемый пылью двуокиси кремния (SiO2) – кварца, или кремнезема, или породной пыли;

2)силикатозы, развивающиеся от воздействия пыли силикатов – солей кремниевой кислоты - соединений остатка кремниевой кислоты с окислами металлов (асбестоз, талькоз, цементный пневмокониоз и др.);

3)карбокониозы, вызываемые углеродсодержащей пылью (антракоз, графитоз, сажевый пневмокониоз);

4)металлокониозы, вызвываемые металлической пылью (сидероз, алюминоз и др.);

5)пневмокониозы от воздействия органической пыли –

биссиноз, багассоз и др.;

6)пневмокониозы от воздействия смешанной пыли –

антракосиликоз (от воздействия угольной и породной пыли), сидеросиликоз (от ингаляции пыли железа и двуокиси кремния), силикосиликатоз (от сочетанного воздействия кварцевой и силикатной пыли), пневмокониоз шлифовальщиков, пневмокониоз от воздействия электросварочного аэрозоля.

Современная этиологическая классификация

пневмокониозов (1996) включает три группы пневмокониозов:

1.Пневмокониозы, развивающиеся от воздействия высоко- и

умереннофиброгенной пыли (с содержанием свободного диоксида кремния более 10%). К ним относятся силикоз, антракосиликоз, сидеросиликоз, силикосиликатоз и другие. Эти виды пневмокониоза могут развиться у горнорабочих (проходчиков, забойщиков, бурильщиков), рабочих металлургических предприятий (обрубщиков литья, пескоструйщиков), работников цементных заводов, у работающих в производстве огнеупоров и др. Характеризуется прогрессирующим течением и высокой частотой осложнения туберкулезом.

2.Пневмокониозы от воздействия слабофиброгенной пыли (с

содержанием диоксида кремния менее 10% или без него). К ним относятся силикатозы, карбокониозы, сидероз, пневмокониоз шлифовальщиков и наждачников и др. Чаще развивается умеренно выраженный фиброз легких с доброкачественным течением, наиболее часты осложнения хроническим бронхитом.

3.Пневмокониозы от воздействия аэрозолей токсико-

аллергенного действия (пыль, содержащая металлы-аллергены, органическая пыль и др.) Этими видами пневмокониозов могут заболеть газоэлектросварщики, газорезчики, рабочие литейных цехов, а также сельскохозяйственные рабочие.

Этиология силикоза и силикатозов.

Силикоз развивается от воздействия пыли двуокиси кремния (SiO2) – кварца, или кремнезема, или породной пыли – основного природообразующего материала. Особенностью кристаллической решетки кварца является своеобразное расположение в ней атомов кремния, которые непосредственно соединены с четырьмя атомами кислорода, выполняющими как бы роль промежуточных мостиков, связывающих атомы кремния между собой. Такое строение

кристалла кварца обеспечивает ему прочность, устойчивость, а поверхность кварца оказывается химически неактивной.

Кремниевая породная пыль, или двуокись кремния, является самой опасной. Она вызывает наиболее тяжелую форму пневмокониоза - силикоз. Чем больше в пыли процентное содержание SiO2, тем больше вероятность развития заболевания. Это отражает современная этиологическая группировка пневмокониозов.

Фиброгенность - способность пыли вызывать легочный фиброз - определяется не только химической формулой, но и размерами пылевых частиц. Так, крупные частицы размерами более 10 мкм (макроскопическая пыль) оседают в верхних дыхательных путях и бронхах, постепенно выводятся из организма. Мелкие же частицы размерами от 0,25 до 10 мкм (микроскопическая пыль) легко проникают в альвеолы и могут вызвать фиброз. Ультрамикроскопическая пыль (частицы размерами менее 0,25 мкм) остается в воздухе во взвешенном состоянии и удаляется при выдохе.

Имеет значение также то, в какой форме находится двуокись кремния – кристаллической или аморфной. Кристаллическая является более опасной.

Ингалирование пылевых частиц существенно повышается при повышении температуры окружающей среды и значительной физической нагрузке из-за увеличения ЧД.

По способу образования пыль может представлять собой:

1)аэрозоль дезинтеграции (лат. “разобщение”). Он возникает при разрушении твердых пород, при упаковке и транспортировке сыпучих продуктов.

2)аэрозоль конденсации образуется при испарении и последующей конденсации паров металлов и неметаллов. Чаще всего это встречается при плавке металлов и при газосварке.

Потенциальной опасности развития силикоза подвергаются рабочие, участвующие в следующих производственных процессах: добыче и обогащении твердых горных пород, шлифовании и полировке камня, литье, футеровании и пескоструйной обработке в литейных цехах, укладке и разборке огнеупорных материалов в печах, очистке котлов, строительных работах, связанных с обработкой твердых горных пород, производстве керамики и фарфора, шлифовании с использованием песка. В этих производственных процессах встречается в основном аэрозоль дезинтеграции. Силикоз чаще всего встречается в таких профессиях как проходчик, ГРОЗ, обрубщик литья, бурильщик, пескоструйщик и др.

Силикатозы – группа пневмокониозов от воздействия пыли силикатов (солей кремниевой кислоты).

Основу структуры силикатов составляют группы

[SiO4]4-.

В островных структурах к четырем ионам кислорода группы [SiO4]4- присоединяются металлические катионы, главным образом Fe и Cu. Характерным примером являются оливины с общей формулой

(Mg, Fe)SiO4.

В групповых структурах два или более кремнекислотных тетраэдра могут быть соединены друг с другом вершинами с образованием групповой структуры.

Кольцевой структурой, в которой связаны 6 смежных тетраэдров, обладает берилл, или изумруд, формула которого

(Ве3Al2)Si6O18

(ионы кислорода с ненасыщенными валентностями соединены с Al3+

иВе2+).

Вцепочечных структурах бесконечно большое количество кремнекислотных тетраэдров соединены друг с другом. Это характерно для двух групп минералов – пироксенов и амфиболов. Благодаря своей цепочечной структуре пироксены и амфиболы иногда образуют волокнистые асбестоподобные кристаллы.

Влистовых структурах в результате объединения множества пироксеновых или амфиболовых единиц возникает лист шестичленных колец кремнекислотных тетраэдров. Образования, довольно близкие к кремнекислотным листам, присутствуют в структурах гиббсита и брусита.

Вглинистых минералах, которые являются наиболее важными составными частями осадочных пород, кремнеземистые листы связаны преобразованными гиббситовыми слоями. Кристаллы минералов группы каолинита состоят не из одного сложного слоя, а из очень многих таких слоев, каждый из которых подобен отдельной странице в толстой книге.

Вкаркасных структурах главные структурные единицы силикатов, группы SiO4, объединены таким образом, что структура

бесконечна в трех измерениях. Примером каркасной структуры являются полевые шпаты.

Огнеупорное сырье. Глинозем, или окись алюминия Al2O3, имеет 2 формы.

Одна из двух форм глинозема – природный корунд (α-Al2O3) представляет собой водянисто-белое, очень твердое кристаллическое вещество, обладающее большой устойчивостью к водным растворам кислот и щелочей. Корунд со следами других окислов изредка кристаллизуется в виде прозрачных кристаллов драгоценных камней – сапфира и рубина.

Стеатит (тальк) – водный силикат магния, образуется в результате гидратации магнийсодержащих пород в условиях повышенных давлений. В структурном отношении он сложен слоем брусита, который находится между двумя кремнеземистыми слоями.

Магнезит (MgCO3) – один из основных огнеупорных материалов, распространенный в осадочных породах. Природный магнезит перед использованием в качестве огнеупора всегда предварительно обжигают. При этом он разлагается: MgCO3=MgО+CO2. Продукт обжига, окись магния, принято также называть "магнезитом", хотя он и не является карбонатом. Магнезитовые огнеупоры используются для набивки сталеплавильных печей.

Минерал доломит используется при строительстве и в качестве футеровки сталеплавильных печей. Сырье обжигают, при этом образуется смесь окисей кальция и магния с высвобождением CO2.

Рутил (разновидность двуокиси титана TiO2) – минерал, присутствующий в песках и песчаниках. Благодаря высокой диэлектрической проницаемости он является ценным материалом для электрических конденсаторов.

Огнеупорные глины являются полиминеральными породами, базовыми минералами в них являются каолинит и кварц. Шамот – обожженная глина – готовится путем обжига глины во вращающихся печах.

Цемент является самым распространенным в мире вяжущим строительным материалом. Сырьем для его изготовления служат различные природные материалы – известняк, опока, мергель и др., промышленные отходы – шлак, зола и др. Путем их смешивания, спекания и размола получается готовый продукт в виде порошка, называемого цементом. В составе каждого вида цемента в разных количествах входят связанный и свободный (кристаллический) диоксид кремния, соединения кальция, железа, магния и др.,

включая незначительные количества трех- и шестивалентного хрома, соединения никеля, кобальта и др. (4).

Естественные и искусственные силикаты получили большое практическое применение. Они широко применяются в строительной отрасли (цемент, бетон), производстве кирпича и строительной керамики, изготовлении фарфоро-фаянсовых изделий, керамзита – искусственного легкого пористого наполнителя бетона, асбоцемента, стекловолокна и др.

Патогенез.

Патогенез заболевания чрезвычайно сложен и недостаточно изучен. В настоящее время насчитывается более 50 теорий патогенеза пневмокониозов. Одной из первых была предложена механическая теория. По мнению ее авторов, острые грани кристаллов двуокиси кремния повреждают легочную ткань, что приводит к ее фиброзу. Пьезоэлектрическая теория объясняла развитие фиброза пьезоэлектрическими свойствами кристаллов кварца. Токсико-химическая теория связывала развитие фиброзного процесса в легких токсическим действием на клетки коллоидного раствора кремниевой кислоты.

Длительное время основную вину за развитие фиброза в легких возлагали на силанольные группы (SiOH), образующиеся на разломах кристаллической решетки кристаллов кварца. Это обусловлено тем, что при механическом повреждении кристалла кварца на его поверхности могут образовываться свободные химически активные радикалы, способные гидратироваться с образованием силанольных групп. Эта гипотеза указывает на значение структуры кристаллической решетки кварца в приобретении пылью фиброгенных свойств.

Длительное время существовала биологическая теория. Согласно этой теории, пыль кварца активизирует латентную туберкулезную инфекцию, что приводит к развитию фиброза. Как образно писал один из отечественных сторонников этой теории Д.А.Карпиловский (1928), силикоз - это туберкулез, “написанный иероглифами силикоза”. В дальнейшем было доказано, что пневмокониоз - самостоятельное заболевание, а туберкулез - его осложнение.

Таким образом, ни одна из перечисленных теорий не подтвердилась полностью.

В настоящее время ведущей теорией патогенеза пневмокониозов является липопероксидационная, или теория перекисного окисления липидов. Предложенная Gabor в 1973 году,

она существенно дополнена исследователями разных стран. В частности, огромный вклад в разработку патогенеза пневмокониоза внес видный отечественный ученый Б.Т.Величковский.

Согласно современным воззрениям, в основе патогенеза заболевания лежит оксидативный стресс, запускаемый свободными радикалами.

Свободными радикалами называются молекулы или их части, имеющие на внешней орбитали неспаренный электрон.

Присоединение одного электрона к молекуле кислорода

приводит к образованию супероксидного анион-радикала

О2.-.

Роль этого радикала регуляторная. При определенных условиях может стать пусковым звеном в развитии патологических изменений.

Присоединение второго электрона к молекуле кислорода ведет к образованию пероксида водорода

H2O2.

Синтез пероксида осуществляется при помощи фермента супероксиддисмутазы (СОД). Пероксид водорода не является радикалом и выполняет транспортную функцию, мигрируя в клетки и ткани. В нейтрофилах под влиянием фермента миелопероксидазы пероксид водорода превращается в гипохлорную кислоту, обладающую выраженными бактерицидными свойствами.

Нейтрофил является "камикадзе" острого воспаления. Макрофаг, в котором практически отсутствует миелопероксидаза, и гипохлорит не образуется, служит ключевой клеткой хронического воспаления.

В организме сразу три фермента – каталаза, пероксидаза и глутатионпероксидаза – восстанавливают пероксид водорода до воды без образования свободных радикалов. Это происходит для предотвращения образования высокотоксичного гидроксильного радикала – продукта следующей (третьей) стадии.

При последующем восстановлении кислорода (3-я стадия) из

перекиси водорода образуется гидроксильный радикал – НО-.

Он обладает наиболее высоким окислительным потенциалом. Именно с гидроксильным радикалом в первую очередь связана опасность токсического воздействия кислорода на организм.

Все продукты, образующиеся в ходе одноэлектронного восстановления кислорода, получил название активные формы кислорода (АФК), а состояние длительного, избыточного образования АФК – окислительного, или оксидативного, стресса.

АФК при физиологических условиях и адекватном функционировании систем антиоксидантной защиты не представляют опасности для организма. Они являются универсальным звеном становления срочной и долговременной адаптации организма.

Если под влиянием факторов среды (прооксидантных токсических веществ, пыли, охлаждения и др.) происходит чрезмерное образование АФК, то возникает состояние оксидативного стресса, особенно при недостаточности систем антиоксидантной защиты.

Если гидроксильный радикал взаимодействует с липидами клеточной мембраны, то запускается реакция перекисного окисления липидов (ПОЛ). Это своего рода защитный механизм от воздействия гидроксильного радикала.

Активные формы кислорода стимулируют также фосфолипазу. Это приводит к тому, что при развитии пневмокониоза в составе фосфолипидов легочной ткани уменьшается содержание фосфатидилсерина, фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина. Одновременно нарастает содержание метаболически инертного сфингомиелина.

Таким образом, чрезмерная интенсификация процессов ПОЛ грозит ускорением развития патологических изменений в организме.

Центральным звеном развития пневмокониоза является хронический окислительный стресс. В кониофаге (альвеолярном макрофаге, поглотившем пылевые частицы) развивается т.н. респираторный взрыв с образованием большого числа АФК. Фагоцит все более активно продуцирует средства своей бактерицидной защиты – свободные радикалы. Но если для бактерий, вирусов и грибов они губительны, то пылевая частица к ним не чувствительна. В этом случае эволюционно сложившийся стандартный ответ альвеолярных макрофагов и нейтрофилов не приносит успеха. Напротив, ситуация становится опасной как для самой клетки, так и для окружающих тканей. Происходит гибель кониофага. Механизм разрушения клеток называется цитотоксичностью. Он наиболее характерен для высокофиброгенной пыли двуокиси кремния.

При фагоцитозе низкотоксичной пыли механизм гибели кониофага иной. Клетка, поглотившая большое количество пылевых частиц, длительное время остается жизнеспособной, в ней возрастает число и размеры органелл (митохондрий, лизосом и пластинчатого комплекса), т.е. происходит типичная “рабочая” гипертрофия кониофага на внутриклеточном уровне. Гипертрофированные кониофаги нуждаются в потреблении

повышенного количества кислорода. Хотя общее потребление кислорода гипертрофированной клеткой увеличивается, на единицу массы оно уменьшается. В результате со временем поступление кислорода к митохондриям становится недостаточным. Внутриклеточная гипоксия нарушает режим работы митохондрий, и в них начинается усиленное образование супероксидного анионрадикала. В фагоците, поглотившем пылевые частицы – кониофаге – развивается энергодефицитное состояние (дефицит макроэргов – АТФ) и / или внутриклеточная гипоксия.

В развитии пневмокониозов от воздействия силикатной пыли наиболее значимым патогенетическим фактором является влияние супероксид-аниона. Цитотоксический эффект, наиболее типичный для силикоза, выражен при большинстве силикатозов незначительно. Исключением является асбестоз. При активации макрофагов асбестом-крокидолитом количество гидроксильных радикалов даже выше в 3,5 раза, чем при активации кварцем. При этом количество супероксидов-анионов такое же, как при воздействии кварца (повышено в 2,5-3 раза), а содержание пероксида водорода почти не повышается.

Кроме того, развивается дефицит макроэргов (АТФ) в кониофаге. Возрастающая потребность в энергии восполняется за счет окисления свободных жирных кислот. В связи с этим макрофаги усиленно поглощают липиды из крови, протекающей через легочные капилляры. Активизируются внутриклеточные липазы, и растет концентрация свободных жирных кислот в макрофаге. При возникновении недостатка энергии происходят серьезные повреждения митохондрий. Они сами становятся источником генерации большого количества супероксидного анионрадикала. Так образуется еще один источник образования АФК.

Помимо того, происходит активация синтеза в кониофагах антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы - СОД, каталазы, глутатионпероксидазы и др.) и низкомолекулярных соединений (глутатиона, убихинона, мочевой кислоты и др.). Известно, что активность СОД находится под генетическим контролем, однако биохимический полиморфизм этого фермента остается неизученным.

С системой ПОЛ-АОЗ тесно сопряжена и система протеолизантипротеолиз. Известно, что вдыхание промышленной пыли способствует активации альвеолярных макрофагов и нейтрофилов и выработке ими ферментов с мощным деструктивным действием, таких как эластаза и матриксные металлопротеиназы (ММП). ММП представляют собой группу из более чем 20-ти близкородственных эндопептидаз, которые так же, как и эластаза, вызывают деградацию

всех компонентов внеклеточного матрикса паренхимы лёгкого, включая эластин, коллаген, протеогликаны, ламинил и фибронектин. При этом происходит разрушение эластического каркаса ткани и нарушение нормальной архитектоники лёгких, причём тонкие эластические волокна межальвеолярных перегородок разрушаются быстрее, чем их пучки в стенках – формируется эмфизема лёгких. Возникает обструктивный синдром, в основе которого лежит нарушение равновесия эластического натяжения между лёгочной паренхимой и бронхами. Одним из наиболее важных и хорошо изученных ингибиторов протеиназ является альфа-1-антитрипсин.

В легких формируется т.н. “пылевое депо”, и когда оно начинает вызывать генерацию АФК в количествах, превышающих возможности антиоксидантной защиты, развивается срыв адаптационных механизмов. Хроническая стимуляция свободнорадикальных процессов проводит к активации фибробластов и развитию фиброзных изменений в легочной ткани.

На основании экспериментальных био- и цитохимических, патоморфологических и электронно-микроскопических данных была разработана схема последовательности изменений в легких, развивающихся при введении диоксида кремния:

1.Реакция легких на введение диоксида кремния как на инородное тело. Появляются макрофаги, обладающие способностью фагоцитировать пылевые частицы.

2.Фагоцитоз частиц кварца осуществляется путем инвагинации цитолеммы макрофага, в результате чего частицы пыли оказываются внутри клетки – в фаголизосоме.

3.Вследствие взаимодействия диоксида кремния с белками и липопротеидами фагоцитоз сопровождается повреждением фаголизосомной оболочки и диффузией лизосомных ферментов и кварца в гиалоплазму.

4.Ферменты лизосом и диоксид кремния вызывают разрушение других клеточных органелл, особенно митохондрий. Повреждение митохондрий характеризуется повреждением проицаемости их мембран, потерей части кофакторов и снижением активности процессов окисления.

5.В цитоплазме под влиянием проникших туда кофакторов (в частности, никотинамиддинуклеотида) активизируются гликолитические дегидрогеназы.

6.В результате торможения процессов окисления и активации гликолиза в макрофаге, а также при его гибели в межклеточном пространстве легочной ткани накапливаются молочная кислота и другие недоокисленные соединения.