новая папка / Коротко патфиз

тельному рефлекторному спазму сосудов, связанному с активацией САС и системы ренин-ангиотензин. Немаловажное значение принадлежит рефлекторному увеличению секреции АДГ и, следовательно, усилению реабсорбции воды в дистальных отделах нефрона. Показана также роль закупорки канальцев клеточным детритом и цилиндрами, тромбами. Об этом свидетельствует увеличение в канальцах количества продуктов деградации фибрин-фибриногена.

при действии большинства этиологических факторов ОПН часть нефронов остаются непораженными, поэтому более часто при ОПН встречаются олигурия, нежели анурия.

2. Гиперазотемия.- Вследствие нарушения экскреторной функции почек в крови увеличивается количество продуктов остаточного азота. Считают,

что за счет накопления токсического гуанидина, метилмочевины, фенолов возможно токсическое действие этих продуктов, хотя они и не определяют формирующуюся картину уремии (мочекровия), которая в большей степени связывается с расстройствами водно-электролитного и кислотно-основного Равновесия. Тем более что нет прямого соответствия между выраженностью гиперазотемии и степенью интоксикации.

3. Нарушение водно-электролитного баланса.- возникают в связи с нарушением выделительной функции почек и продолжаю-

щимся образованием воды в ходе метаболических процессов.

В период олиго-анурии в ходе метаболизма в организме накапливается вода с развитием гипергидратации. Причем образуется дополнительно до 8.5 л эндогенной воды.

Хотя количество электролитов в целом в организме нарастает, однако концентрации ионов натрия, хлора, кальция в крови уменьшаются. Это связано, с одной стороны, с более быстрым нарастанием количества воды и эффектом разбавления. в связи с тем, что накапливается мочевина осмотическое давление плазмы повышается. В связи с уменьшением натрия и

развитием гипотензии у больных понижается мышечный тонус, развивается

анорексия и даже рвота.При гиперкалиемии со стороны сердца отмечается нарушение проводимости, блокада, экстрасистолия.

4. Ацидоз.- Почки в норме выполняют важную физиологическую роль в регуляции кислотно-основного равновесия за счет секреции 80-90 % ионов во-

дорода в проксимальном и 10-15 % в дистальном отделе нефрона. Так как при ОПН эта функция нарушается, то следует ожидать, что как при олигурии , так и особенно анурии возможен сдвиг рН в сторону ацидоза. Некомпенсированная форма будет наблюдаться при несостоятельности буферных, дыхательных и клеточных механизмов компенсации. Со стороны дыхания будет

наблюдаться одышка, развитие которой свидетельствует о компенсаторных

процессах со стороны дыхания.

За счет гиперазотемии, расстройств водно-электролитного обмена и аци доза формируется сложный симптомокомплекс, который получил название уре-

мии, для которого характерны не только признаки тяжелого нарушения функции почек, но изменения крови и расстройства функции органов и систем.

5. Анемия. имеет сложный генез и обусловлена при ОПН следующим возможными факторами: гемолизом, кровопотерей, подавлением эритропоэза, уменьшением длительности жизни эритроцитов, а также гипергидратацией. Анемия может быть очень значительной и достигает максимальной выраженности к начальной стадии восстановления диуреза.

При благоприятном течении и при лечении через 5-10 дней начинается восстановление диуреза с развитием даже полиурии. Однако, например, при шоке полное восстановление функции почек наблюдается только через 10-12 месяцев.

86. Этиология и патогенез хронической почечной недостаточности (ХПН). Механизмы формирования основных проявлений ХПН.

ЭТИОЛОГИЯ. ХПН является исходом ряда хронических процессов - гломерулонефрита, пиелонефрита, системной красной волчанки, стеноза или эмболии почечных артерий, поликистоза почек, обструкции мочевыводящих путей, обменных расстройств типа амилоидоза, диабетического гломерулосклероза. Наиболее часто ХПН развивается как исход гломеруло- и пиелонефрита. Наиболее часто ХПН развивается как исход гломеруло- и пиелонефрита. ПАТОГЕНЕЗ. В результате воспалительных процессов в почках развивается склеротические изменения, приводящие к уменьшению количества дей-

ствующих нефронов. Учитывая, что в обоих почках имеется более 2 млн. нефронов, то как показывают клинические и экспериментальные данные 1рлько при снижении количества функционирующих нефронов ниже 25-30 % имеются кли- нико-функциональные проявления ХПН. При этом нарушается экскреторная, регуляторная, концентрационная, т.е. в первую очередь, гоме-1статическая функция почек с развитием следующих наиболее характерных признаков:

1. Полиурии; Увеличение мочеотделения и нарушение концентрационной способности почек, в результате чего развивается гипо- и изостенурия, очень характерны для начала ХПН. Этому способствуют гипертрофические

процессы оставшихся нефронов, в результате чего длина проксимальных канальцев увеличивается в 7-8 раз, диаметр в 4 раза, а функциональные возможно-

сти нефронов в 3-4 раза. Такие же, хотя и в меньшей степени процессы гипертрофии и гиперлазии происходят в дистальных отделах оставшихся нефронов. Поэтому за счет усиления фильтрации, увеличения осмотического давления (за счет количества остаточного азота в первичной моче), торможения реабсорбции и ускорения продвижения первичной мочи по канальцам, а также снижения чувствительности дистальных канальцев к АДГ развивается так называемый осмо-

тический диурез.Кроме того нужно учесть, что при ХПН как в проксимальном, так и в дис-

тальном отделах тормозится реабсорбция натрия, поэтому осмолярностъ мочи становится высокой.

2.Гиперазотемии;

3.Расстройств водно-электролитного обмена; организм становится зависимым от внешнего поступления воды и солей. для ХПН характерна неустойчивость таких физиологических констант, как К+, Na+, Са+, Мg++,

а, следовательно, и невозможность поддержания постоянства внутренней среды.

4.Ацидоза; носит смешанный характер и связан с неспособностью почечных канальцев секретировать водородные ионы.

5.Гипертензии;

6.Уремии;

7.Анемии. -это, прежде всего результат неспособности почек синтезировать эритропоэтин, а также усиления гемолиза эритроцитов. Анемия обычно сочетается с токсическим лейкоцитозом с нейтрофильным сдвигом. В связи с тем, что при ХПН на-

рушается дезинтоксикационная функция печени и уменьшается, таким образом, метаболизм гормонов и лекарственных средств, поэтому эффекты гормонов и лекарственных средств пролонгируются и это следует помнить при проведении лекарственной терапии больных ХПН.

87. Экспериментальное моделирование патологии почек.

Методы моделирования патологических процессов в почках могут осуществляться путем введения животным некоторых неорганических и органических веществ (сулемовый некроз, отравления препаратами мышьяка, урана, ртути, хрома, свинца и т.д.). Однако данные патологические состояния вызывают избирательное поражение того или иного отдела нефрона [6]. Например, при использовании урана, ртути, кантаридина имеет место преимущественно поражение дистального отдела извитых канальцев первого порядка, в то время как соли хрома вызывают в первую очередь дистрофию их проксимальных отрезков. Действие одних препаратов сопровождается преимущественным поражением канальцев коркового слоя, других - мозгового.

Из существующих моделей обменного генеза (нефрокальциноза), вызываемых паратгормоном, , этиленгликолем, витамином D2, модель дизметаболической кальцификации почек, вызванную токсическими дозами эргокальциферола, так как она в большей степени отражает определенные морфологические и биохимические изменения в почках, характерные для таких заболеваний почек

как дизметаболический нефрит и нефролитиаз. Особенностью механизма повреждающего действия витамина D2 при создании модели нефрокальциноза является кальцифицирующий мембранолиз - одна из причин вторичной гипероксалурии .Недостатком данной экспериментальной модели является высокая смертность животных вследствие быстрого развития почечной недостаточности вплоть до анурии, высокой степени гиперкальций- и гиперфосфатемии, множественное отложение кальцификатов в почечной ткани.

Следует ожидать, что повреждение почечной ткани должно быть более выражено при воздействии комбинации различных патогенных факторов. Например, недостаток витамина А в пищевом рационе вызывает развитие почечнокаменной болезни в основном за счет формирования фосфатных камней. Когда же в диете уменьшалось и содержание витамина Р, камни в основном состояли из карбонатов, так как увеличивалась кислотность мочи [6]. Известны способы оперативного развития стероидных нефропатий путем кастрации животных, одно- и двусторонней нефрэктомии. Однако данные методы воспроизведения заболеваний почек вызывают в организме животного значительные нейро-гуморальные сдвиги, среди которых изменение размера почек является лишь маленькой частью .Трудно в данном случае приписывать какое-либо “ренотропное” действие изучаемым препаратам только на основании того, что его введение кастрированному животному или в случае нефрэктомии вызывает увеличение размера почек.

88. Характеристика нейро-гуморального регуляторного механизма как функциональной системы и его нарушения при эндокринной и неэндокринной патологии.

Ведущими механизмами расстройств гипофизопосредованного пути регуляции активности периферических эндокринных желёз являютсягуморальные факторы, а нервно-проводниковые регуляторные влияния на железистые секреторные клетки выступают как соподчинённые.

Основу этих нарушений составляют расстройства деятельности нейросекреторных ядер переднего гипоталамуса, регулирующих синтез тропных гормонов гипофиза, через изменение продукции активирующих(либеринов- кортиколиберин, гонадолиберин, соматолиберин и др.) или тормозных(статинов- соматостатин, тиростатин)релизинг гормонов, а также пептидных гормонов (вазопрессин и окситоцин). При этом могут быть нарушены как регуляция, синтез и секреция релизинг гормонов, так и их транспорт из гипоталамуса в гипофиз. Возможно изменение чувствительности клеток аденогипофиза к либеринам и статинам, что также приводит к нарушению образования тропных гормонов (например, соматотропина, адренокортикотропина и др.).

Расстройства гормонального транспорта

Расстройства гормонального транспорта в организме происходят в результате нарушения процессов связывания гормонов специальными белками плазмы, а также форменными элементами крови.В физиологических условиях тироксин, инсулин, глюкокортикоиды и другие гормоны более чем на 90% могут быть связаны с белками плазмы или эритроцитов и в этой форме не проявляют биологической активности. Торможение процессов комплексирования гормонов с белками приводит к увеличению концентрации свободной, активной формы гормона в крови и появлению признаков, которые характерны для гиперфункции эндокринных желез. И наоборот, усиленное связывание гормонов транспортными системами может привести к уменьшению

концентрации свободного гормона и появлению клинической картины гормональной недостаточности. Кроме того высокомолекулярные соединения гормонов с белками крови труднее выводятся из крови в межклеточное пространство, что также затрудняет взаимодействия гормонов с клетками-мишенями и способствует эндокринной недостаточности.

Гипофункция эндокринных желез может быть обусловлена инактивацией полипептидных гормонов(инсулина, соматотропного и других гормонов) соответствующимиферментамипептидазами. Например, высокая активность инсулиназы может приводить к сахарному диабету II типа. Ограничивать эффекты эндокринной системы могут аутоантитела, которые образуются к гормонам.Терапевтическая активность препаратов инсулина, СТГ, АКТГ, используемых для лечения эндокринопатий,снижается вследствие образования аутоантители блокирования ими физиологических эффектов гормонов. Полагают, что процесс образования аутоантител возможен и по отношению к гормонам, появившимся в самом организме. Интересно, что помимо блокирующих антител к гормонаммогут появляться и антитела к антителам к гормонам(антиидиотипические), которыемогут имитировать эффект тех гормонов, против антител к которым они образовались. Так антитела против антител к инсулину обладают инсулиноподобным эффектом и могут при образовании в высоких титрах вызывать серьезную гипогликемию вплоть до гипогликемической комы как при передозировке инсулина

89. Нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции функции желез внутренней секреции. Повреждение механизма саморегуляции в нейроэндокринной системе.

Патология гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений включает врожденные и приобретенные расстройства.

Воснове врожденных расстройств лежат генетические нарушения ферментативных систем, необходимых для синтеза гормонов.

Среди приобретенных этиологических факторов следует назвать нейроинфекцию, черепно-мозговую травму, опухоли, кровоизлияния. Кроме того, важным этиологическим фактором расстройств являются рефлекторные и психогенные влияния, а также расстройства обратной связи, связанные с гиперили гипофункцией надпочечников, щитовидной и половых желез, или расстройствами рецепции клеток-мишеней.

Воснове патогенеза расстройств гипоталамо-гипофизарных взаи-

моотношений лежит изменение синтеза и секреции гормонов и их эффектов. Симптоматика нарушений гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений многообразна, но в целом можно выделить две группы: первая группа связана с гипер- и гипофункций таких периферических желез, как надпочечники, щитовидная и половые железы и обусловлена расстройствами систем: гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой, гипоталамо-гипофизарно-щитовидной и гипо- таламо-гипофизарно-половой.

Вторая группа симптомов обусловлена расстройствами различных видов

обмена, вегетативной регуляции сердечно-сосудистой и других систем, ожирением и получила название диэнцефального синдрома.

При патологии гипофиза основные проявления обусловлены избыточной или недостаточной секрецией гормонов. Изолированное нарушение встречается

редко. Чаще наблюдаются сочетанные изменения синтеза и секреции гормонов. Последствия для организма гипер- и гипосекреции кортикотропина, гонадотропинов и тиротропина

90.Транс- и парагипофизарные механизмы регуляторных расстройств.

Нарушение трансгипофизарной регуляции. Трансгипофизарная регуляция является основной для щитовидной, половых и коры надпочечных желез. Она представляет собой трехступенчатый каскад усиления первичного регуляторного сигнала. Первая ступень включает образование в нейросекреторных клетках медиобазальной части подбугорья нанограммовых количеств олигопептидов, которые опускаются по аксонам до капилляров срединного возвышения и через венозные сосуды ножки гипофиза достигают аденогипофиза. Здесь они либо стимулируют, либо тормозят образование тропных гормонов. Стимулирующие олигопептиды получили название либеринов или рилизингфакторов (от англ. release - освобождать). К их числу относятся тиреолиберин, гонадолиберины, соматолиберин и др. Тормозящие олигопептиды называют статинами, например тиростатин, соматостатин и др. Их соотношение между собой определяет образование соответствующего гормона.

Вторая ступень начинается с образования в аденогипофизе тропных гормонов (уже в микрограммовых количествах) - соматотропного (СТГ), или соматотропина, гонадотропных (ГТГ) и др. Эти тропные гормоны, действуя на соответствующие мишени, включают третью ступень. Из них тиреотропный, гонадотропные, адренокортикотропный гормоны стимулируют в соответствующих железах внутренней секреции образование гормонов, а СТГ вызывает в разных органах образование соматомединов - полипептидных гормонов, через которые и оказывает свое действие. Этих продуктов образуется уже намного больше. Они осуществляют генерализованное и относительно длительное влияние.

Избирательное нарушение образования в гипоталамусе того или иного либерина, а возможно и усиление образования статина, приводит к нарушению образования соответствующего тропного гормона в аденогипофизе. Так, например, недостаточное образование гонадолиберинов вызывает сокращение продукции гонадотропных гормонов, снижение выработки тиреолиберина, торможение продукции тиреотропного гормона и т.д.

Первичное поражение лимбических структур головного мозга с расстройством контроля секреции кортиколиберина и последующим вовлечением в патологический процесс

аденогипофиза и коры надпочечников лежит в основе развития болезни Иценко-Кушинга и характеризуется усилением секреции кортизола с развитием синдрома гиперкортизолизма (см. раздел 20.2.2). Одновременно при

этом заболевании снижается чувствительность соответствующих центров гипоталамуса и аденогипофиза к кортизолу, что нарушает работу механизма обратной связи, в результате чего повышенная концентрация кортизола в крови не угнетает секреции кортиколиберина в гипоталамусе и продукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе.

Важным фактором нарушения регуляции эндокринной системы являются сосудистые поражения. Так, например, иногда при поражении портальных сосудов срединного возвышения возникают ишемия гипофиза и его некроз. Это ведет к развитию гипопитуитаризма и выпадению второй ступени трансгипофизарной регуляции желез.

Нарушение парагипофизарной регуляции. Парагипофизарный путь является главным образом нервно-проводниковым. Через этот путь осуществляется секреторное, сосудистое и трофическое влияние центральной нервной системы на функцию желез внутренней секреции. Для мозгового слоя надпочечников, островков Лангерганса и паращитовидных желез это важнейший путь регуляции. В функции других желез играют важную роль оба пути регуляции. Так, например, функция щитовидной железы определяется не только выработкой тиреотропного гормона (ТТГ), но и

симпатической импульсацией. Прямое раздражение симпатических нервов увеличивает поглощение йода железой, образование тиреоидных гормонов и их освобождение. Денервация яичников вызывает их атрофию и ослабляет реакцию на гонадотропные гормоны.

Нарушения транс- и парагипофизарной регуляции являются важнейшим механизмом дисфункции желез внутренней секреции. Выделяют различные варианты нарушений функции железы. Гипофункцией обозначают снижение образования гормонов данной железой, гиперфункцией - усиление их образования. При нарушении функции одной железы говорят о моногландулярном процессе, расстройство функций нескольких желез обозначают как плюригландулярный процесс. Нарушения функции железы могут быть парциальными, когда страдает образование какого-либо одного из нескольких секретируемых железой гормонов (например, в надпочечниках), либо тотальными, когда нарушается образование всех секретируемых железой гормонов. Нередко нарушение функций желез сопровождается вовлечением в патологический процесс центров вегетативной нервной системы. Примером последнего является адипозогенитальная дистрофия. При этом заболевании

находят изменения в паравентрикулярных и вентромедиальных ядрах гипоталамуса, что приводит к снижению образования гонадотропинов и развитию гипогонадизма, а также повышенного аппетита с развитием ожирения. Патогенез ожирения сложен. В

нем играют роль: а) недостаточное образование в гипофизе (или освобождение) жиромобилизующих полипептидов или тех фрагментов молекул СТГ и АКТГ, которые активируют мобилизацию жира из жировых депо, повышают содержание жирных кислот в крови и стимулируют их окисление; б) поражение трофических центров гипоталамуса, что снижает активирующее действие симпатической нервной системы на мобилизацию жира из жировых депо; в) усиление образования или активности инсулина, который стимулирует переход углеводов в жиры.

91. Первичные нарушения синтеза гормонов в периферических эндокринных железах. Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов.

Первичные нарушения функции периферических эндокринных желез

1.Частой причиной повреждения желез и нарушений гормонообразования служат опухоли. Если опухоль происходит из секреторных клеток, обычно продуцируются избыточные количества гормонов, как следствие — картина гиперфункции железы. Если же опухоль не секретирует гормона, а лишь сдавливает и вызывает атрофию или разрушает ткань железы, развивается ее прогрессирующая гипофункция. Опухоли желез могут также продуцировать гормоны, несвойственные данной эндокринной железе.

2.Эндокринопатии могут быть обусловлены врожденными дефектами развития желез или их атрофией. Последняя может быть вызвана склеротическим процессом, хроническим воспалением, возрастной инволюцией, длительным лечением экзогенными гормонами, гормонально-активной опухолью парной железы. В основе повреждения и атрофии железы могут лежать аутоиммунные процессы (заболевания надпочечников, щитовидной железы и др.). Вместе с тем аутоиммунные процессы могут вызывать и гиперпродукцию гормонов (щитовидной железой).

3.Еще одна частая причина поражения периферических эндокринных желез — инфекции. Некоторые из них (туберкулез, сифилис) могут локализоваться в различных железах, вызывая их постепенное разрушение. В других случаях имеется некоторая избирательность поражения (вирусный паротит часто вызывает орхит и атрофию тестикул).

4.Образование гормонов может быть нарушено в связи с наследственными дефектами ферментов, необходимых для их синтеза, или инактивацией (блокадой) этих ферментов. Таким путем возникают некоторые формы кортикогенитального синдрома, эндемического кретинизма и др. Возможно также образование в железе аномальных форм гормонов (с измененной конформацией, изменениями в активном центре). Такие гормоны обладают неполноценной активностью или вообще ее лишены. В некоторых случаях нарушается внутрижелезистое превращение прогормона в гормон (следовательно, в кровь выделяются его неактивные формы). Причиной нарушений биосинтеза гормонов может стать дефицит специфических субстратов, входящих в их состав (например, йода). И наконец, причиной

эндокринопатии может быть истощение биосинтеза гормонов в результате длительной стимуляции желез и ее гиперфункции. Таким путем возникают некоторые формы недостаточности бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, стимулируемых длительное время гипергликемией.

Внежелезистые формы эндокринных расстройств.Даже при вполне нормальной функции периферических желез могут возникать эндокринопатии. Рассмотрим причины их возникновения.

1.При ослаблении или чрезмерном увеличении способности белков плазмы связывать гормоны могут меняться (неадекватно потребностям) фракции свободного, активного гормона, а следовательно, и эффекты в «клетках-мишенях». Такие явления установлены в отношении инсулина, кортизола, тиреоидных гормонов. Причиной недостаточного связывания гормонов может быть патология печени, где происходит синтез основных белков плазмы, в том числе и вступающих в связь с гормонами.

2.Инактивация циркулирующих гормонов. Это обусловлено, как правило, образованием антител к гормонам. Установлена такая возможность в отношении экзо- и эндогенных гормонов (инсулина, АКТГ, СТГ).

3.Нарушения рецепции гормона в клетках-мишенях (на их поверхности или внутри клетки). Такие явления могут быть следствием генетически обусловленного отсутствия или малочисленности рецепторов, дефектами их структуры, различными повреждениями клетки, конкурентной блокады рецепторов «антигормонами» и др. Большое значение придается в настоящее время антирецепторным антителам. Антитела могут быть направлены к различным частям рецептора и могут вызывать разного рода нарушения: блокировать механизм «узнавания» гормона и создавать картину гормональной недостаточности; связываться с активным центром рецептора и имитировать гиперфункцию железы, тормозя при этом образование естественного гормона; приводить к образованию комплексов «рецептор-антитело», активирующих факторы системы комплемента и приводящих к повреждению рецептора. Причиной образования антител может быть вирусная инфекция; считается, что вирус может соединяться с гормональным рецептором на поверхности клетки и провоцировать образование антирецепторных антител.

4.Одна из форм недостаточности гормональных эффектов может быть связана с нарушением пермиссивного «посреднического» действия гормонов. Так, недостаток кортизола, оказывающего мощное и разностороннее пермиссивное действие в отношении катехоламинов, резко ослабляет гликогенолитические и липолитические эффекты адреналина, прессорное действие и другие эффекты катехоламинов. Другой пример — при отсутствии необходимых количеств тиреоидных гормонов не может нормально реализоваться действие соматотропного гормона.

Причиной эндокринопатий могут быть нарушения метаболизма гормонов. Значительная часть гормонов разрушается в печени, и при ее поражениях (гепатат, цирроз) нередко наблюдаются признаки эндокринных нарушений. Так, замедление метаболизма кортизола, наряду с некоторыми проявлениями гиперкортизолизма, может тормозить выработку АКТГ и приводить к атрофии надпочечников. Недостаточная инактивация эстрадиола угнетает секрецию гонадотропинов и вызывает половые расстройства у мужчин. Считается, что возможна и чрезмерная активация ферментов, участвующих в метаболизме гормонов.